專利名稱：一種高純度的鹽酸頭孢替安化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸頭孢替安化合物，可以得到高純度的鹽酸頭孢替安，屬于醫(yī)
藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸頭孢替安，化學(xué)名稱為(6R-反式)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙?；鵠氨 基]-3-[[[l-[(2-(二甲氨基)乙基]-lH-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫雜-l-氮 雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸二鹽酸鹽，分子式C18H23N904S3 2HC1，分子量598.6，結(jié)
構(gòu)式為
<formula>formula see original document page 3</formula> (I) 鹽酸頭孢替安為第二代頭孢菌素類抗生素，其作用機(jī)制為與細(xì)菌細(xì)胞膜上的青霉 素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合，使轉(zhuǎn)肽酶?；种萍?xì)菌中隔和細(xì)胞壁的合成，影響細(xì)胞壁粘肽 成分的交叉連結(jié)，使細(xì)胞分裂和生長受到抑制，細(xì)菌形態(tài)變長，最后溶解和死亡。臨床上用 于治療敏感菌所致的感染，如肺炎、支氣管炎、膽道感染、腹膜炎、尿路感染以及手術(shù)和外傷 所致的感染和敗血癥等。 中國專利CN101045700A和中國專利CN101096373A中均公開了一種頭孢替安鹽酸 鹽的制備方法，但實(shí)際反應(yīng)步驟繁瑣，不易操作。 目前，國內(nèi)所需鹽酸頭孢替安原料藥主要是依靠進(jìn)口，也有部分廠家生產(chǎn)，但收率 和產(chǎn)品純度都較低，因此，一種高純度、高收率、高含量的鹽酸頭孢替安化合物成為當(dāng)今研 究的熱點(diǎn)。 現(xiàn)有技術(shù)中，CN101544662A也提供了頭孢替安或其鹽的純化，采用了活性炭吸附 的方法。而本申請(qǐng)?zhí)峁┝肆硪环N方便、高效的精制方法。

發(fā)明內(nèi)容
我們發(fā)現(xiàn)，通過酸堿轉(zhuǎn)換及選用大孔樹脂進(jìn)行吸附，可以簡(jiǎn)單、有效地進(jìn)行鹽酸頭
孢替安的精制，這為工業(yè)化精制、提高藥物的安全性提供了一條新的途徑。 正是基于上述試驗(yàn)和發(fā)現(xiàn)，發(fā)明人完成了此發(fā)明。 本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸頭孢替安化合物的精制方法，優(yōu)化產(chǎn)品質(zhì)量，保 障臨床用藥的安全。
本發(fā)明提供的鹽酸頭孢替安化合物的精制方法，包括如下步驟 (1)鹽酸頭孢替安和堿反應(yīng)，生成頭孢替安鹽，經(jīng)大孔吸附樹脂吸附后用純化水洗 脫純化，收集洗脫液，過濾； (2)將純化的頭孢替安鹽和鹽酸反應(yīng)，生成鹽酸頭孢替安。 上述1的精制方法，其中所述的堿為強(qiáng)堿或強(qiáng)堿弱酸鹽，選自氫氧化鈉、氫氧化
鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀中的一種或多種，優(yōu)選為氫氧化鈉或碳酸氫鈉。 上述的精制方法，鹽酸頭孢替安和堿反應(yīng)至溶液pH值為7-9，優(yōu)選為7. 2-8. 5。 上述的精制方法，頭孢替安鹽和鹽酸反應(yīng)至溶液pH值為3-6，優(yōu)選為4-5。 上述的精制方法，步驟(2)還包括加入有機(jī)溶劑，析出結(jié)晶不溶物鹽酸頭孢替安，
其中有機(jī)溶劑選自乙醇、丙酮、異丙醇、甲醇、正丁醇中的一種或多種，優(yōu)選為乙醇。 上述的精制方法，其中所述的大孔吸附樹脂為苯乙烯型大孔吸附樹脂，優(yōu)選為D
1300型大孔吸附樹脂或BS-55型大孔吸附樹脂。 作為本發(fā)明一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案，所述的鹽酸頭孢替安化合物的精制方法，包 括如下步驟 (1)將鹽酸頭孢替安溶于水中，加入2% -10% (g/ml)的堿溶液至pH值為 7. 2-8. 5，攪拌反應(yīng)30-60分鐘，然后加入苯乙烯型大孔吸附樹脂，室溫?cái)嚢栉?0-30分 鐘，用純化水洗脫純化，收集洗脫液，過濾； (2)向?yàn)V液中滴加2-8mol/L的鹽酸溶液至pH值4_5，再加入有機(jī)溶劑，析出不溶
物，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)60-90分鐘，過濾，40-5(TC減壓干燥，得鹽酸頭孢替安。 本發(fā)明提供的鹽酸頭孢替安化合物的精制方法，通過酸堿反應(yīng)，大孔吸附樹脂吸
附，大大提高了鹽酸頭孢替安的純度，優(yōu)化了制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，保障了臨床用藥的安全；本
方法工藝簡(jiǎn)單，成本低，收率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
以下通過具體實(shí)施方式
進(jìn)一步解釋或說明本發(fā)明內(nèi)容，但實(shí)施例不應(yīng)被理解為對(duì)
本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。 實(shí)施例l鹽酸頭孢替安的精制 (1)將100g鹽酸頭孢替安溶于1500ml水中，加入2 %的氫氧化鈉溶液至pH值為
7. 2，攪拌反應(yīng)30分鐘，然后加入D1300型大孔吸附樹脂，室溫?cái)嚢栉?0分鐘，用純化水 洗脫純化，收集洗脫液，過濾； (2)向?yàn)V液中滴加2mol/L的鹽酸溶液至pH值5，再加入乙醇1500ml，析出不溶物， 室溫?cái)嚢璺磻?yīng)60分鐘，過濾，5(TC減壓干燥，得鹽酸頭孢替安93. 0g，收率為93. 0% ，HPLC純 度為99.7%。 實(shí)施例2鹽酸頭孢替安的精制 (1)將100g鹽酸頭孢替安溶于1500ml水中，加入10%的碳酸氫鈉溶液至pH值為
8. 5，攪拌反應(yīng)60分鐘，然后加入BS-55型大孔吸附樹脂，室溫?cái)嚢栉?0分鐘，用純化水 洗脫純化，收集洗脫液，過濾； (2)向?yàn)V液中滴加8mol/L的鹽酸溶液至pH值4，再加入異丙醇1500ml，析出不 溶物，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)90分鐘，過濾，45t:減壓干燥，得鹽酸頭孢替安91. 6g，收率為91. 6%，
4HPLC純度為99. 6% 。 實(shí)施例3鹽酸頭孢替安的精制 (1)將100g鹽酸頭孢替安溶于1500ml水中，加入5X的碳酸鈉溶液至pH值為7.8， 攪拌反應(yīng)50分鐘，然后加入D1300型大孔吸附樹脂，室溫?cái)嚢栉?0分鐘，用純化水洗脫 純化，收集洗脫液，過濾； (2)向?yàn)V液中滴加4mol/L的鹽酸溶液至pH值4. 5，再加入乙醇1500ml，析出不 溶物，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)80分鐘，過濾，4(TC減壓干燥，得鹽酸頭孢替安92. 2g，收率為92. 2%， HPLC純度為99. 7% 。 本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā)明的精神，對(duì)本發(fā)明做出某種程度的改變，而這種 改變也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
一種式(I)所示的鹽酸頭孢替安化合物，包括如下步驟(1)鹽酸頭孢替安和堿反應(yīng)，生成頭孢替安鹽，經(jīng)大孔吸附樹脂吸附后用純化水洗脫純化，收集洗脫液，過濾；(2)將純化的頭孢替安鹽和鹽酸反應(yīng)，生成鹽酸頭孢替安。FSA00000006630500011.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于所述的堿選自強(qiáng)堿或強(qiáng)堿弱酸鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的精制方法，其特征在于所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳 酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀中的一種或多種，優(yōu)選為氫氧化鈉或碳酸氫鈉。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的精制方法，其特征在于和堿反應(yīng)至溶液pH值為7-9。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的精制方法，其特征在于和堿反應(yīng)至溶液pH值為7. 2-8. 5。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l-5所述的精制方法，其特征在于和鹽酸反應(yīng)至溶液pH值為3-6。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的精制方法，其特征在于和鹽酸反應(yīng)至溶液pH值為4-5。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l-7所述的精制方法，其特征在于所述的大孔吸附樹脂為苯乙烯型大 孔吸附樹脂。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的精制方法，其特征在于所述的苯乙烯型大孔吸附樹脂為 D1300型大孔吸附樹脂或BS-55型大孔吸附樹脂。
全文摘要
本發(fā)明提供一種鹽酸頭孢替安化合物，通過特別設(shè)計(jì)的酸堿轉(zhuǎn)化和大孔吸附樹脂吸附的方法，即可達(dá)到精制純化的目的，最終得到高純度的鹽酸頭孢替安化合物，優(yōu)化了制劑產(chǎn)品質(zhì)量，保障了臨床用藥的安全。
文檔編號(hào)C07D501/12GK101787037SQ20101010084
公開日2010年7月28日 申請(qǐng)日期2010年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月26日
發(fā)明者陶靈剛 申請(qǐng)人:海南數(shù)爾藥物研究有限公司