專利名稱：質(zhì)子泵抑制劑的前藥的制作方法
背景技術(shù)：
交叉相關(guān)申請本申請是申請系列號09/131,481(1998.8.10)的連續(xù)部分申請。
據(jù)發(fā)現(xiàn)，一些能夠抑制胃H,K-腺苷三磷酸酶的苯并咪唑化合物在人類醫(yī)學(xué)中可作為藥物使用，并且已知如名稱蘭索拉唑(US專利4,628,098)、奧美拉唑(US專利4,255,431和5,693,818)、泮托帕唑(US專利4,758,579)和RABEPRAZOLE(US專利.5,045,552)。通過質(zhì)子泵抑制劑治療、特別是由上述四種藥物治療的疾病其中包括消化性潰瘍、胃灼燒、消化性食管炎、腐蝕性食管炎、非潰瘍性消化不良、幽門螺桿菌感染、alrynitis和氣喘。
盡管質(zhì)子泵抑制劑藥物代表了人和獸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)步，但它們不是完全沒有缺點或缺陷。目前所用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)型藥物的缺點，可以通過關(guān)于它們作用、它們所針對的疾病或病癥以及它們所用的環(huán)境的較詳細(xì)描述，得到最好的解釋。因此，與酸有關(guān)的疾病包括(但不限于此)腐蝕性食管炎、食管回流、胃潰瘍和十二指腸潰瘍、非潰瘍性消化不良和幽門螺桿菌感染。幽門螺桿菌細(xì)菌感染除外，目前所有的治療都包括用藥物治療，被稱為抑制酸分泌，其一種類型是上述的質(zhì)子泵抑制劑。
目前所用的質(zhì)子泵抑制劑是pKa為4.0-5.0的吡啶基甲基亞磺?；讲⑦溥?或結(jié)構(gòu)緊密相關(guān)的化合物)。它們作用的機(jī)理需要在壁細(xì)胞(分泌小管，pH約1.0)的成酸空間中積聚，并且接下來氫離子催化轉(zhuǎn)化為能夠抑制一種胃腺苷三磷酸酶的活性嗜硫類物質(zhì)，造成有效抑制胃酸的分泌。由于這個機(jī)理，目前所用的PPI型藥物需要特別的胃保護(hù)，以保持十二指腸吸收的活性。為此，并且由于在胃部酸環(huán)境中容易分解，PPI藥物的口服制劑通常是腸溶包衣的。由于腸溶包衣昂貴并且對濕度靈敏，因此對腸溶包衣的依賴是一項缺點。
由于需要在壁細(xì)胞的酸空間中積聚，因此酸的分泌對PPI型藥物的效力是必須的。據(jù)發(fā)現(xiàn)，這些藥物的半衰期為60-90分鐘之間。所有的酸泵在任何一個時間都不是活性的，而在口服施用之后藥物存在于血液中的期間內(nèi)，平均僅有約75％呈活性，在對目前所用的一天一次口服施用治療的醫(yī)學(xué)實驗中還發(fā)現(xiàn)，對刺激產(chǎn)出的酸的最大抑制率為大約66％。這是由于藥物的血漿半衰期短、在藥物存在期間活性酸泵的數(shù)量有限以及酸泵的轉(zhuǎn)變。在實際中，通過晚間口服施用治療不可能控制夜間的酸分泌，這是因為午夜后到酸分泌的時間血漿中的藥物散失。治愈與酸有關(guān)疾病和治療幽門螺桿菌感染(與抗生素聯(lián)合)、以及緩減非潰瘍性消化不良癥狀的理想目的是對酸分泌的完全抑制。對目前所用的PPI型藥物來說，僅通過靜脈內(nèi)注入可以達(dá)到此；在奧美拉唑的情況中，這需要每小時靜脈內(nèi)注入8mg。顯而易見地，本領(lǐng)域需要一種藥物或幾種藥物，通過PPI型藥物的機(jī)理作用，同時可以通過口服治療來達(dá)到或接近對酸分泌的完全抑制。
由于目前所用PPI型藥物的流行劑量形式，通過口服施用不能完全抑制酸的分泌和不能24小時地抑制，治愈胃或十二指腸潰瘍的治療是4至8周。盡管事實上食道、胃和十二指腸表面細(xì)胞的產(chǎn)生時間為大約72小時。毫無疑義地，目前用這些藥物由于酸抑制性不足及與酸有關(guān)的損害而延長了治愈的時間。前面強(qiáng)調(diào)了本領(lǐng)域需要一種藥物或幾種藥物，來通過PPI型藥物的機(jī)理同時可以通過口服治療來達(dá)到或接近完全抑制酸的分泌。
作為本發(fā)明的進(jìn)一步有關(guān)的背景，申請人注意到本領(lǐng)域公知的前藥的概念。通常來說，前藥是藥物本身的衍生物，其在施用后經(jīng)歷轉(zhuǎn)化，成為生理活性的種類。轉(zhuǎn)化可以是自發(fā)的，如在生理環(huán)境中水解，也可以是酶催化的。從大量的關(guān)于前藥的科學(xué)文獻(xiàn)中，可以提及先前的實例前藥的設(shè)計(Bundgaard H等)1985 Elsevier Science.PublishersB.V.(Biomedical Division),Chapter 1；前藥的設(shè)計各種官能團(tuán)和化學(xué)實體的生物可逆衍生物(Hans Bundgaard)；Bundgaard等Int J,ofPharmaceutics 22(1984)45-56(Elsevier)；Bundgaard等Int J.ofPharmaceutics 29(1986)19-28(Elsevier)；Bundgaard等，J.Med.Chem.32(1989)2503-2507化學(xué)文摘93,137935y(Bundgaard等)；化學(xué)文摘95,138493f(Bundgaard等)；化學(xué)文摘95,138592n(Bundgaard等)；化學(xué)文摘110,57664p(Alminger等)；化學(xué)文摘115,64029s(Buur等)，化學(xué)文摘115,189582y(Hansen等)；化學(xué)文摘117,14347q(Bundgaard等)；化學(xué)文摘117,55790x(Jensen等)；以及化學(xué)文摘123,17593b(Thomsen等)。
就本申請人知道的，目前使用中沒有質(zhì)子泵抑制劑的前藥。然而，很多US專利描述了可以起某些質(zhì)子泵抑制劑前藥作用的化合物。具體說，US專利4,686,230(Rainer等)描述了吡啶基甲基亞磺?；讲⑦溥虻难苌铮湓谝粋€苯并咪唑氮上包括一個所謂的＂R5＂基團(tuán)。該＂R5＂基團(tuán)預(yù)料在生理條件下或在受酶的影響下裂解，得到具有游離N-H鍵的相應(yīng)的化合物(參見US專利4,686,230第3欄)。US專利5,021,433(Alminger等)，4,045,563(Berntsson等)，4,965,269和(Brandstrom等)中也描述了吡啶基甲基亞磺?；讲⑦溥?，其中苯并咪唑部分的一個氮帶有一取代基，該取代基在生理條件或酶條件下裂解。
本發(fā)明代表了本領(lǐng)域的進(jìn)一步的進(jìn)步，即提供了質(zhì)子泵抑制劑類型藥物的改進(jìn)結(jié)構(gòu)的前藥，并且證明了本發(fā)明的藥物適合用作質(zhì)子泵抑制劑的前藥，其由于延長了質(zhì)子泵抑制劑在體內(nèi)的存在時間而在治療與酸有關(guān)的疾病中具有改進(jìn)的效力。
本發(fā)明的化合物是亞砜類化合物，并且在硫原子中具有不對稱的中心。純的對映異構(gòu)體、兩種的外消旋混合物和不平均混合物均屬于本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的一些化合物可以具有一個或多個不對稱的碳原子(例如，支鏈烷基)并且另一些化合物可以具有第二亞砜，提供在硫原子中的另一個不對稱中心。所有的光學(xué)異構(gòu)體、消旋體、非對映異構(gòu)體及其混合物均屬于本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明的化合物可作為適用于抑制胃酸分泌的質(zhì)子泵類藥物的前藥。本發(fā)明的化合物以片劑或膠囊劑的形式具有杰出的穩(wěn)定性，對酸穩(wěn)定，具有杰出的生物利用性和延長至5-6小時的血漿半衰期，其明顯長于目前所用質(zhì)子泵抑制劑的血漿半衰期。本發(fā)明詳述在發(fā)明概述中，通過聯(lián)系式1顯示和大概描述了本發(fā)明化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。如從式中看出的，本發(fā)明的化合物是吡啶基甲基亞磺?；讲⑦溥蝾惢衔?，或結(jié)構(gòu)緊密相關(guān)的化合物，其中苯并咪唑上的一個氮被某個基團(tuán)取代(式1中所定義的R15)，以致在生理條件下逐漸裂解并由此提供在苯并咪唑部分(或相關(guān)部分)具有游離N-H官能的吡啶基甲基亞磺?；讲⑦溥?或結(jié)構(gòu)緊密相關(guān)的化合物)。之后，這種由R15裂解獲得的化合物經(jīng)歷酸催化的重排，并且提供可抑制H,K-腺苷三磷酸酶酶的嗜硫類化合物，所說的H,K-腺苷三磷酸酶酶與胃酸的產(chǎn)生有關(guān)。因此，本發(fā)明的帶有R15基團(tuán)的新化合物是質(zhì)子泵抑制劑化合物的前藥，這種質(zhì)子泵抑制劑化合物也可以用式1來描繪，但其中的R15基團(tuán)被定義成氫。
總的來說，在本發(fā)明的前藥化合物中，優(yōu)選其中在現(xiàn)有技術(shù)中也優(yōu)選的吡啶基甲基亞磺酰基苯并咪唑結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)相關(guān)部分。也就是說，本發(fā)明優(yōu)選為本身便是優(yōu)選的質(zhì)子泵抑制劑藥物提供了前藥。
現(xiàn)在參看與式1有關(guān)的符號的具體含義，在本發(fā)明優(yōu)選的化合物中，所定義的Het1部分為被烷基、O-烷基和/或O-氟代烷基取代的吡啶基。首選，吡啶部分的取代基，式1中定義的R1、R2和R3，是CH3O-,CH3-,CF3CH2O-和CH3O(CH3)3O-。
式1中定義的X優(yōu)選是亞甲基(-CH2-)或-CHR10基團(tuán)，并且亞甲基或CHR10基團(tuán)優(yōu)選連接在吡啶部分的氮位上。其中X是鄰位亞苯基或取代的鄰位亞苯基的化合物也是優(yōu)選的；首選的化合物中，X是亞甲基。
現(xiàn)在參看式1中定義的Het2，該部分優(yōu)選是取代的苯并咪唑。R6至R9基團(tuán)優(yōu)選選自氫，氯和氟代烷氧基；更優(yōu)選氫、氯、CF2HO-和CH3O-。
現(xiàn)在參看與式1有關(guān)的定義的R15基團(tuán)，本領(lǐng)域技術(shù)人員明白這個基團(tuán)代表了本發(fā)明的主要新結(jié)構(gòu)特點。在所示的與式1相關(guān)的R15基團(tuán)中，優(yōu)選芳基磺?；?定義的R21(R17)SOY，其中Y是0)。在芳基磺酰基中，芳基部分(R21)優(yōu)選是苯基，其上取代有R17基團(tuán)或是未取代的。當(dāng)苯基(R21)是取代的時，則取代基(Rn)優(yōu)選Cl,Br,F,低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，二(低級烷基)氨基，低級烷氧基羰基，脲基(RNHCONH-)，胍基，氨基甲?；?，N-取代氨基甲?；?N-取代的氨基甲?；?烷基，二(低級烷基氨基)烷氧基，(嗎啉-4-基)烷氧基，(嗎啉-4-基)聚烷氧基，二(低級烷基氨基)烷基，聚(烷氧基)烷氧基，環(huán)狀聚(烷氧基)，(氨基甲?；?烷氧基，[N-(低級烷基)氨基甲?；鵠烷氧基，[N,N-(低級二烷基)氨基甲酰基)烷氧基，(N,N-二烷基氨基甲酰基)烷基，[N-(雜芳基)氨基甲?；鵠烷基，[N-(雜芳基)氨基甲酰基]烷氧基，[N-(芳基)氨基甲酰基]烷氧基，N-[(N-取代的氨基甲酰基)烷基]氨基甲?；鵠烷氧基，(磺酸根)烷基，(磺酸根)烷氧基，N-[(磺酸根)烷基]酰胺基；(取代的)馬來酰亞胺基；(取代的)琥珀酰亞胺基和[(三烷基)銨]-烷氧基。更優(yōu)選苯基是未取代的(R17是氫)或苯基(R21)的取代基選自Cl,Br,F,甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，二甲基氨基，乙氧羰基，氨基甲酰基，胍基，脲基，(氨基甲?；?甲氧基，[N-(吡啶基)氨基甲酰基]甲氧基，嗎啉基，(嗎啉-4-基)烷氧基，[(嗎啉-4-基)烷氧基l烷氧基，2-(二甲基氨基)乙氧基，[N-[(氨基甲?；?甲基]氨基甲?；鵠甲氧基，(磺酸根)烷氧基鈉，(三甲基銨)烷氧基，聚(烷氧基)，和環(huán)狀四或五-乙烯氧基。優(yōu)選在苯基(R21)部分僅有一個R17取代基(氫除外)，并且優(yōu)選R17取代基在磺?；?SO2)的對(1,4)位或間(1,3)位上。
在本發(fā)明的化合物的其它實施方案中，生理不穩(wěn)定的取代基R15是亞磺?；涠x為與式1有關(guān)的R16(R17)SO-。用于R16(R17)組合的優(yōu)選基團(tuán)與用于R21(R17)組合的優(yōu)選基團(tuán)相同，更優(yōu)選苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基和4-三氟甲基苯基。在此說明書中，低級烷基或低級烷氧基具有1-6個碳原子。
在本發(fā)明化合物的另一個實施方案中，生理不穩(wěn)定的取代基R15形成曼尼希堿，其定義為與式1有關(guān)的R19R20N-C(R18)2-。這些曼尼希堿型化合物中，R18優(yōu)選是H或低級烷基，首選H或甲基。R19R20N基團(tuán)優(yōu)選是二(低級烷基)氨基，N-琥珀酰亞胺基，N-嗎啉基，N-哌啶基，N-(N-4-甲基)六氫吡嗪基，N,N-苯基，甲基-氨基，N-四氫吡咯基和N-(苯并三唑-1-基)，如下式2至8和8a所示 本發(fā)明的R19R20N-組合中的最優(yōu)選基團(tuán)為二甲基氨基、N-嗎啉基和N-哌啶基。
在本發(fā)明的首選化合物中，質(zhì)子泵抑制劑部分與已知的廣泛使用的質(zhì)子泵抑制劑藥物蘭索拉唑，奧美拉唑，泮托帕唑和RABEPRAZOLE相同，并且其中R15基團(tuán)是苯磺?；谄?(對)位或3(間)位上單-取代有Cl,Br,F,CH3,CH3O,CF3,CF3O-,(CH3)2N,NH2CO,NH2CONH,NH2C(=NH)NH，4-嗎啉基，2-(4-嗎啉基)乙氧基，2-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]乙氧基，3-(4-嗎啉基)丙氧基，聚(烷氧基)，Na+-O3S-CH2CH2CH2-O,X-(CH3)3N+CH2CH2O-(X是陰離子，如鹵素離子)，NH2COCH2O，(吡啶基)NHCOCH2O,NH2COCH2NH2COCH2O,(CH3)2NCH2或EtOCO基團(tuán)。這些化合物分別示于式9、10、11和12，其中R17*表示所說的在苯環(huán)第4(對)位或3(間)位上的Cl,Br,F,CH3,CH3O,CF3,CF3O-,(CH3)2N,NH2CO,NH2CONH,NH2C(=NH)NH，4-嗎啉基，2-(4-嗎啉基)乙氧基，2-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]乙氧基，3-(4-嗎啉基)丙氧基，聚(烷氧基)，NH2COCH2O,(吡啶基)NHCOCH2O,NH2COCH2NH2COCH2O,(CH3)2NCH2,Na+-O3S-CH2CH2CH2-O,(CH3)3N+CH2CH2O-或EtOCO基團(tuán)。其中苯并咪唑環(huán)位置示于式中，在式10中，CH3O-基團(tuán)可以占據(jù)苯并咪唑部分的5或6位，并且在式11中，CF2HO-基團(tuán)可以占據(jù)苯并咪唑部分的5或6位。
本發(fā)明的化合物包括2-[[(3-氯-4-嗎啉基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-5-甲氧基-(1H)-苯并咪唑，2-[[[4-(2,2,3,3,4,4,-六氟丁基)氧基]-2-吡啶基]甲基]亞磺?；?-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑，2-[[(4-乙硫基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1h-苯并咪唑，2-[(3-甲氧基苯基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯基咪唑，2-[(3-甲氧基苯基)甲基亞磺?；鵠咪唑并[5,4-c]吡啶，2-[(3-甲氧基苯基)甲基亞磺?；鵠咪唑并[4,5-c]吡啶，和2-[(3-甲氧基苯基)甲基亞磺?；鵠-5-硝基-苯并咪唑，其1-位具有R15基團(tuán)。化合物的R15基團(tuán)是苯磺?；?，在其4(對)位或2(間)位上單-取代有Cl,Br,F,CH3,CH3O,CF3,CF3O-,(CH3)2N,NH2CO,NH2CONH,NH2C(=NH)NH，4-嗎啉基，2-(4-嗎啉基)乙氧基，2-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]乙氧基，3-(4-嗎啉基)丙氧基，NH2COCH2O，(吡啶基)NHCOCH2O，NH2COCH2NH2COCH2O,(CH3)2NCH2,Na+-O3S-CH2CH2CH2-O,(CH3)3N+CH2CH2O-或EtOCO基團(tuán)。
本發(fā)明首選化合物的具代表性的實例如下1-苯磺酰-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-苯磺酰-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-苯磺酰-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-苯磺酰-6-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-苯磺酰-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對氯苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-(對氯苯磺酰)-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對氯苯磺酰)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對氯苯磺酰)-6-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對氯苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對溴苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對溴苯磺酰)-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對溴苯磺酰)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對溴苯磺酰)-6-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對溴苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對氟苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對氟苯磺酰)-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對氟苯磺酰)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對氟苯磺酰)-6-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對氟苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-(對甲基苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對甲基苯磺酰)-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對甲基苯磺酰)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對甲基苯磺酰)-6-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對甲基苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對甲氧基苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對甲氧基苯磺酰)-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對甲氧基苯磺酰)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-(對甲氧基苯磺酰)-6-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對甲氧基苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(3-三氟甲基苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(3-三氟甲基苯磺酰)-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(3-三氟甲基苯磺酰)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-(3-三氟甲基苯磺酰)-6-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(3-三氟甲基苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-(對三氟甲氧基苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對三氟甲氧基苯磺酰)-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對三氟甲氧基苯磺酰)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對三氟甲氧基苯磺酰)-6-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對三氟甲氧基苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-(對二甲基氨基苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對二甲基氨基苯磺酰)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對二甲基氨基苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對乙氧羰基苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-(對乙氧羰基苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(吡啶-3-磺酰)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(吡啶-3-磺酰)-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-(吡啶-3-磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(吡啶-3-苯磺酰)-5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(吡啶-3-苯磺酰)-6-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[4-[(嗎啉-4-基)苯基]磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[4-[(嗎啉-4-基)苯基]磺酰]-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，N-[4-[[5-甲氧基-2[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑-1-基]磺酰]苯基]脲，N-[4-[[6-甲氧基-2[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]苯并咪唑-1-基]磺酰]苯基]脲，N-(4-{[2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟甲氧基)-2-吡啶基]甲基}亞磺酰基)苯并咪唑-1-基]磺酰}苯基)脲，N-(4-{[2-({[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基}亞磺?；?苯并咪唑-1-基]磺酰}苯基)脲，N-(4-{[2-{[(3,4-二(甲氧基)-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-5-(二氟甲氧基)-苯并咪唑-1-基]磺酰}苯基)脲，N-(4-{[2-{[(3,4-二(甲氧基)-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-6-(二氟甲氧基)-苯并咪唑-1-基]磺酰}苯基)脲，15-{[2-({[4-(3-甲氧基丙氧基-3-甲基-2-吡啶基]甲基}亞磺?；?苯并咪唑-1-基]磺酰}-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十三氫苯并[a][15]輪烯，15-{[2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亞磺?；?苯并咪唑-1-基]磺酰}-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十三氫苯并[a][15]輪烯，15-[(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十三氫苯并[a][15]輪烯，15-[(6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十三氫苯并[a][15]輪烯，15-[(5-(二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十三氫苯并[a][15]輪烯，15-[(6-(二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十三氫苯并[a][15]輪烯，2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺，2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺，N-(氨基甲?；谆?-2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺，2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺，2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺，N-(氨基甲?；谆?-2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺，2-(4-{[2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亞磺酰基)苯并咪唑-1-基]磺酰}苯氧基}乙酰胺，2-(4-{[2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亞磺酰基)苯并咪唑-1-基]磺酰}苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺，N-(氨基甲酰基甲基)-2-(4-{[2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亞磺?；?苯并咪唑-1-基]磺酰}苯氧基}乙酰胺，2-{4-[(5-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺，2-{4-[(5-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺，N-(氨基甲?；谆?-2-{4-[(5-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺，2-{4-[(6-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺，2-{4-[(6-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺，N-(氨基甲酰基甲基)-2-{4-[(6-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺，2-{4-{[2-({[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基}亞磺?；?苯并咪唑-1-基]磺酰}苯氧基)乙酰胺，2-{4-{[2-({[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基}亞磺?；?苯并咪唑-1-基]磺酰}苯氧基)}-N-(2-吡啶基)乙酰胺，N-(氨基甲酰基甲基)-2-{4-{[2-({[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基}亞磺?；?苯并咪唑-1-基]磺酰}苯氧基)乙酰胺，1-[[4-{3-(嗎啉-4-基)丙氧基}苯基]磺酰]-5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[[4-{3-(嗎啉-4-基)丙氧基}苯基]磺酰]-6-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[[4-{3-(嗎啉-4-基)丙氧基}苯基]磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[[4-{3-(嗎啉-4-基)丙氧基}苯基]磺酰]-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[[4-{3-(嗎啉-4-基)丙氧基}苯基]磺酰]-2-[(3-甲基-4-甲氧基丙氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[[4-{3-(嗎啉-4-基)丙氧基}苯基]磺酰]-2-[(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基磺酰]-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基磺酰]-5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠]-1H-苯并咪唑，1-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基磺酰]-6-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基磺酰]-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠]-1H-苯并咪唑，1-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基磺酰]-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧)-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[{(N,N-二甲基氨基)甲基}苯-4-磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠]-1H-苯并咪唑，1-[2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑基磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-[噻吩-2-磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[{(N,N-二甲基氨基)甲基}苯-4-磺酰]-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠]-1H-苯并咪唑，1-[2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑基磺酰]-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(噻吩-2-磺酰)-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(噻吩-2-磺酰)-2-[[[(3-甲氧基丙氧基-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(噻吩-2-磺酰)-5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-(噻吩-2-磺酰)-6-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-(噻吩-2-磺酰-)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(苯基甲基磺酰)-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(正丙磺酰)-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-(正丁磺酰)-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(異丙基磺酰)-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[(N,N-二甲基氨基)苯-4-磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(苯基甲基磺酰)-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(正丙磺酰)-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(正丁磺酰)-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(異丙基磺酰)-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[(N,N-二甲基氨基)苯-4-磺酰]-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(吡啶-3-磺酰)-2-[[(3-甲基-4-甲氧基丙氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-[4-(嗎啉-4-基)苯基磺酰]-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-苯磺酰-2-[[(3-氯-4-嗎啉-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-5-甲氧基-(1H)-苯并咪唑，1-苯磺酰-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-苯磺酰-2-[(3-甲氧基苯基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-苯磺酰-2-[(3-甲氧基苯基)甲基亞磺?；鵠咪唑并[5,4-c]吡啶，1-苯磺酰-2-[(3-甲氧基苯基)甲基亞磺?；鵠咪唑并[4,5-c]吡啶，1-苯磺酰-2-[(3-甲氧基苯基)甲基亞磺?；鵠-5-硝基-苯并咪唑，1-苯磺酰-2-[{2-(二甲基氨基)苯基}甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-苯磺酰-2-[[[4-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)氧基]-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑，1-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基磺酰]-2-[(3-甲氧基苯基)甲基亞磺?；鵠咪唑并[5,4-d]吡啶，1-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基磺酰]-2-[{2-(二甲基氨基)苯基}甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺酰]-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺酰]-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺酰]-5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺酰]-6-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺酰]-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(苯并三唑-1-基)甲基-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(苯并三唑-1-基)甲基-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(苯并三唑-1-基)甲基-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，
二乙基[5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑-1-基]磷酸酯，1-(4-乙酰氨基苯磺酰)-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(4-乙酰氨基苯磺酰)-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑。
本發(fā)明的其中R15基團(tuán)是芳基磺?；幕衔?，可以通過將咪唑部分中具有游離NH基團(tuán)的2-吡啶基甲基亞磺?；?1H-苯并咪唑衍生物(或結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物)與芳基磺酰氯反應(yīng)來制備。廣義來說，作為具有游離NH基團(tuán)的起始原料的苯并咪唑或結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物，可以由其中R15基團(tuán)是H的式1來描述。同樣，廣義來說，芳基磺酰氯試劑可以描述成式R21(R17)SO2Cl，其中R21和R17基團(tuán)按與式1有關(guān)的定義。反應(yīng)路徑1公開了制備本發(fā)明示例性優(yōu)選化合物的方法，通過將式13的2-吡啶基甲基亞磺酰基-1H-苯并咪唑衍生物與式14的苯磺酰氯衍生物在適宜堿的存在下反應(yīng)。該反應(yīng)一般在惰性有機(jī)溶劑如二氯甲烷中，在有機(jī)堿如三乙胺的存在下進(jìn)行。對式13和式14的化合物來說，R1-R3、R6-R9和R17為與式1有關(guān)的定義。正如從反應(yīng)路徑1中看到的，苯磺?；磻?yīng)可以產(chǎn)生兩種同分異構(gòu)或互變異構(gòu)產(chǎn)物，取決于R6-R9取代基的性質(zhì)和在苯并咪唑環(huán)上的位置。這兩種同分異構(gòu)產(chǎn)物(可以僅僅是互變異構(gòu)體)示于式15和16。
式14的苯磺酰氯衍生物可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的工藝來獲得。
本領(lǐng)域技術(shù)人員知道式13的2-吡啶基甲基亞磺?；?1H-苯并咪唑衍生物可作為質(zhì)子泵抑制劑，這種抑制劑通常為本領(lǐng)域已知的并且在例如US專利4,686,230(Rainer等)和國際專利申請WO97/48380(Astra Aktiobiolag)中有所描述。屬于式13范圍的起始原料包括已知的藥物蘭索拉唑(US專利4,628,098)、奧美拉唑(US專利4,255,431和4,255,431)、泮托帕唑(US專利4,758,579)以及RABEPRAZOLE(US專利5,045,552)。因此，式13的起始化合物可以按照現(xiàn)有技術(shù)來制備，例如按照US專利4,686,230、4,628,098、4,255,431、4,758,579、5,045,552、WO 97/48380、醫(yī)藥化學(xué)雜志(Journal of Medicinal Chemistry)32,1970-1977(1989),Chem.Pharm.Bull.38,2853-2858(1990)，醫(yī)藥化學(xué)雜志34,1049-1062(1991)、醫(yī)藥化學(xué)雜志35,1049～1057(1992)以及醫(yī)藥化學(xué)雜志35,438-450(1992)中描述的，所有這些均引入作為參考。
盡管在反應(yīng)路徑中沒有顯示，為獲得本發(fā)明的其中式1中R15是R21(C6H4)SOY且Y=NR16的化合物，使用式R21(C6H4)S(O)(Cl)NR16來代替式14的試劑，以便與式13的化合物反應(yīng)。式R21(C6H4)S(O)(Cl)NR16的化合物可以按照現(xiàn)有技術(shù)已知的方法來獲得，例如在論文COMPREHENSIVE ORGANIC FUNCTIONAL GROUPTRANSFORMATIONS,Volume 7,Editors-in-Chief A.R.Katritzky.O.Meth-Cohn and C.W.Rees(Pergamon)中描述的。 反應(yīng)路徑1除了使用式13的游離苯并咪唑化合物外，它們的適宜的鹽如鈉、鉀、鎂(及其它)鹽可以與式13的苯磺酰氯衍生物反應(yīng)，也能提供根據(jù)式15和16的本發(fā)明的示例性化合物。
反應(yīng)路徑2公開了制備本發(fā)明示例性化合物的另一種方法，所說的示例性化合物示于式15和16。該反應(yīng)包括將式17和18的相應(yīng)1-(N)-苯磺酰苯并咪唑基，2-吡啶基甲基硫化物氧化成相應(yīng)的亞砜。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道式17和18的化合物代表了彼此可以不同或相同(互變異構(gòu))的同分異構(gòu)化合物，其取決于R6-R9取代基的性質(zhì)和位置。氧化反應(yīng)可以用本領(lǐng)域已知的用于形成亞砜的氧化劑如過氧化氫、間氯過苯甲酸和亞碘酰苯來進(jìn)行，它們可以實現(xiàn)該目的。氧化反應(yīng)通常在質(zhì)子惰性中性溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行。式17和18的硫化物可以通過對具有游離苯并咪唑NH基團(tuán)的硫化物或其適宜的鹽進(jìn)行苯磺?；磻?yīng)(與路徑1的反應(yīng)類似)來獲得。后一種硫化物(式17和18)可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)來獲得。 反應(yīng)路徑2
本發(fā)明的其中生理不穩(wěn)定R15基團(tuán)是R16(R17)SO(亞磺?；?的化合物，可以在與路徑1所示反應(yīng)類似的反應(yīng)中制得，除了使用式R16(R17)SOCl的芳基亞磺酰氯來代替芳基磺酰氯。芳基亞磺?；磻?yīng)通常在有機(jī)堿的存在下，于諸如二噁烷、四氫呋喃或醇的溶劑中進(jìn)行。式R16(R17)SOCl的芳基亞磺酰氯可以由相應(yīng)的亞磺酸或式R16(R17)SO2Na的鹽，通過用亞硫酰氯來處理制得。鑒于它們與路徑1的磺?；磻?yīng)非常類似，路徑中沒有顯示亞磺?；磻?yīng)。
本發(fā)明的其中生理不穩(wěn)定R15基團(tuán)與2-吡啶基甲基亞磺?；?1H-苯并咪唑衍生物(或結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物)形成曼尼希堿的化合物，可以在本領(lǐng)域中通用和已知的形成曼尼希堿的條件下制得。關(guān)于形成曼尼希堿型前藥的具體詳細(xì)描述可見Bundgaard等的酶學(xué)方法(Methods inEnzymology)112,p347-359，其引入這里作為參考。通常來說，本發(fā)明曼尼希堿型前藥的制備包括將式R19R20NH的胺的混合物與式OC(R18)2的醛或酮在醇、水、二噁烷或其它適宜溶劑中加熱。符號R18-R20如與式1有關(guān)的定義。
反應(yīng)路徑3舉例說明了由式13的2-吡啶基甲基亞磺?；?1H-苯并咪唑衍生物，使用甲醛作為醛和二甲胺作為胺，制備本發(fā)明的示例性曼尼希堿型化合物。正如從反應(yīng)路徑中看到的，該反應(yīng)還可以提供式19和20分別表示的兩種同分異構(gòu)產(chǎn)物。這兩種產(chǎn)物可以相同(互變異構(gòu))，取決于R6-R9取代基的性質(zhì)和位置。 反應(yīng)路徑3式19和式20的化合物可以并且優(yōu)選提供另一種方法來制備，即包括將N-鹵甲基二烷基胺與式13的鈉鹽、或式13的四銨鹽反應(yīng)，或者與式13的化合物在叔丁醇鈉的存在下反應(yīng)。N-氯甲基二烷基胺的制備可見Boehme等(Chemische Berichte vol.93,pp1305-1309(1960)和Chemische Berichte vol.95,pp 1849-1858(1962))，并且式13的四(烷基)銨鹽的制備方法可見US專利5,021,433。例如，按US專利5,021,433的描述制備2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的四丁基銨鹽并且就地使用。將2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的四丁基銨鹽與1-氯甲基-N,N-二甲基胺在二氯甲烷中反應(yīng)，得到1-(N,N-二甲基氨基)甲基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和1-(N,N-二甲基氨基)甲基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-6-甲氧基-1H-苯并咪唑。通過類似方法合成1-(雜芳基-N-甲基)-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-(5和6-甲氧基)-1H-苯并咪唑。例如，通過將2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的鈉鹽與1-氯甲基-1H-苯并三唑反應(yīng)制備1-(苯并三唑-1-基)甲基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和1-(苯并三唑-1-基)甲基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-6-甲氧基-1H-苯并咪唑的混合物。
制備式19和式20的另一種方法是使用1-氯甲基-2-[(2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑化合物與二烷基胺類化合物如嗎啉、二甲基胺、吡咯烷和哌啶的反應(yīng)。1-氯甲基-2-[(2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑化合物的制備可見EP專利279,149(Alminger等)。例如，將1-氯甲基-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-氯甲基-6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的混合物與嗎啉反應(yīng)，得到1-(嗎啉-4-基)甲基-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-(嗎啉-4-基)甲基-6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的混合物。
本發(fā)明化合物的顯著優(yōu)點在于它們可以通過自發(fā)在哺乳動物(包括人)體內(nèi)水解，釋放活性形式的質(zhì)子泵抑制劑。由于本發(fā)明的化合物通過體內(nèi)水解自發(fā)釋放活性形式的質(zhì)子泵抑制劑藥物，它們可以達(dá)到在體內(nèi)較長時期的有效藥物濃度。因此，本發(fā)明的化合物是通過體內(nèi)水解轉(zhuǎn)化成活性藥物的前藥，提供長期的有效濃度。自發(fā)水解本發(fā)明化合物產(chǎn)生的長期抑制活性允許更有效地抑制胃酸分泌，從而能夠較好地治療第1和第2頁所描繪的與酸有關(guān)的疾病。本發(fā)明的化合物可以口服施用來抑制胃酸。化合物的典型每日劑量取決于各種因素，諸如各患者的個體需求?？傮w來說，口服和腸胃外投藥的劑量為每天5-100mg。
本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解將本發(fā)明的化合物與本領(lǐng)域公知的藥用賦形劑混合用于口服給藥。具體說，對需要全身給藥的藥物來說，可以將其配制成粉劑、丸劑、片劑等等，或者配制成適合口服給藥的糖漿劑或酏劑。關(guān)于通常用于制備片劑、粉劑、丸劑、糖漿劑和酏劑的物質(zhì)的描述可以參見本領(lǐng)域公知的很多書籍和論文，例如Remigton＇spharmaceutical Science,Edition 17，Mack出版公司，Easton，賓西法尼亞。
本發(fā)明的化合物可以與一定量的已知質(zhì)子泵抑制劑組合，如蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托帕唑或RABEPRAZOLE，來提供藥物-前藥的組合，并且聯(lián)合施用來抑制胃酸的分泌。由此，一開始由質(zhì)子泵抑制劑(藥物)來抑制患者的胃酸分泌。前述已知的且廣泛使用的質(zhì)子泵抑制劑具有60-90分鐘的血漿半衰期。隨著質(zhì)子泵抑制劑(藥物)的有效濃度因代謝而減少，本發(fā)明的化合物(前藥)繼續(xù)經(jīng)歷水解并且在哺乳動物(包括人體)內(nèi)提供和保持新的活性抑制劑濃度。
目前使用的質(zhì)子泵抑制劑的缺陷在于通過以液體形式來注射治療，這樣它們就必須在大約9.5的高pH下由凍干粉再制。本發(fā)明的前藥解決了需要高pH再制介質(zhì)的缺陷，這是因為本發(fā)明的化合物可以在pH大約6.0-8.5的介質(zhì)中再制成注射液。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解通過注射液體的以液體形式的給藥，所說的液體使藥物再制成本領(lǐng)域已知的藥用水溶液。這種用來以可注射形式施用藥物的藥用溶液在例如論文＂藥劑劑量形式(PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS)＂(腸胃外藥療法(Parenteral Medications),Volume I,K.B.Avis,H～A.Lieberman和L.Lachnian編(1992))中有所描述。
在前質(zhì)子泵抑制劑(P-PPI)當(dāng)中，本發(fā)明類型的的益處是它們能夠?qū)γ訝€性食管炎以及不嚴(yán)重回流疾病提供更有效的治療。這是因為糜爛性食管炎(和不嚴(yán)重回流疾病)的有效治療需要防止pH3.0或更低pH的胃內(nèi)容物回流。目前的PPI藥物會使一些酸性移動至pH＜2.0每天，從而適度地弱改善了癥狀。然而，治愈需要提升至pH＞4.0約16小時/天或更長。當(dāng)使用目前常用的PPI治療時，另外8小時含有pH3.0或更低的酸性，患者容易繼續(xù)感到疼痛。通過本發(fā)明藥物的更有效和更連續(xù)的酸抑制可能會更好地治療這種疾病，并且較快地治愈所有與酸有關(guān)的糜爛或潰瘍。
本發(fā)明的前質(zhì)子泵抑制劑(P-PPI)型藥物對幽門螺桿菌的根除可提供改進(jìn)的兩倍治療效果。這是因為PPI與細(xì)胞分裂依賴性抗生素如阿莫西林(細(xì)胞壁生物合成)和甲紅霉素(蛋白質(zhì)合成)的協(xié)同作用，通過提高胃表面pH來使大部分細(xì)菌群體在抗生素出現(xiàn)在胃腔期間成為分相。然而，它們對胃內(nèi)pH的作用受到其在血漿中的停延時間的限制。本發(fā)明的前質(zhì)子泵抑制劑(P-PPI)型藥物按目前的一天一次治療可以連續(xù)地使胃內(nèi)pH提升至接近中性。由此，可以預(yù)料到本發(fā)明的前藥(如本發(fā)明的奧美拉唑的前藥)加上有效的抗生素如阿莫西林，可以達(dá)到雙倍治療效果，100％地消滅細(xì)菌。
用本發(fā)明的前質(zhì)子泵抑制劑(P-PPI)型藥物可能會成功地達(dá)到消滅幽門螺桿菌的單一治療。這是因為在酸不存在的情況下，幽門螺桿菌脲酶使環(huán)境pH提高至＞8.3，這對生物體是有毒性的。目前制劑中的PPI因使竇的pH提升至接近中性而抑制生物體的生長或存在于竇中。正如用本發(fā)明的藥物可以實現(xiàn)的，使pH 24小時地提升至中性，會使細(xì)菌＂自滅＂。
大約30％患有胃腸不適的患者表現(xiàn)出的癥狀是不能確診的疾病(非潰瘍性消化不良)。這些癥狀的最可能原因是胃腸上部對胃酸的傳入神經(jīng)敏感。只有除去酸才能改善這些癥狀，并且本發(fā)明的藥物可以達(dá)到之。
通過具體實例的方式，描述以下試驗和結(jié)果。在證明胃酸抑制分泌活性的一個或多個標(biāo)準(zhǔn)實驗室試驗中，測試本發(fā)明的一些化合物。本發(fā)明的化合物不直接抑制胃H,K-腺苷三磷酸酶的K+依賴性ATP水解。然而，本發(fā)明的化合物經(jīng)水解后顯出了對胃H,K-腺苷三磷酸酶活性的強(qiáng)烈抑制作用。這與通過水解如蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托帕唑和RABEPRAZOLE所獲得的化合物是公知的H,K-腺苷三磷酸酶抑制劑的知識相一致。例如，測試1-苯磺酰-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的胃H,K-腺苷三磷酸酶抑制活性。最初，該化合物不抑制胃H,K-腺苷三磷酸酶。然而，隨著該化合物在pH7.4水溶液中水解的進(jìn)行，胃H,K-腺苷三磷酸酶活性自發(fā)受到抑制。經(jīng)過在pH7.4下水解5.75小時后，該化合物抑制了91％的胃H,K-腺苷三磷酸酶活性，與水解產(chǎn)物5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(奧美拉唑)達(dá)到的效果相同。據(jù)測定，1-苯磺酰-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑水解成具有在37℃pH7.4下半衰期(t1/2)為3±0.5小時的5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(奧美拉唑)。
當(dāng)給雄性大鼠口服施用2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺與2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺的混合物時，作為2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺與2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺混合物的水解結(jié)果，可向血漿中連續(xù)釋放5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(奧美拉唑)超過4小時。作為對照試驗，當(dāng)給雄性大鼠施用奧美拉唑時，1.5小時內(nèi)血漿中的奧美拉唑便完全消失。口服施用后，2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺的生物利用性大大高于奧美拉唑的生物利用性。
當(dāng)給雄性大鼠口服施用2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺與2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺的混合物時，胃酸分泌可明顯和連續(xù)得到抑制。在口服5小時后，2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺與2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺的混合物最大抑制了90％的由組胺刺激的胃酸分泌，而奧美拉唑僅抑制了45％。據(jù)報道，在靜脈內(nèi)施用奧美拉唑4-6小時后，獲得的胃酸抑制率為50-60％(Katashima等，藥物代謝和處置(Drug metabolism and Disposition)vol 23,7l 8-723,1995)。在此實驗中，施用奧美拉唑后達(dá)到的胃酸抑制率，與Katashima等報道的數(shù)據(jù)(50-60％)可能更低(45％)，這是由于施用的方法不同。然而，眾所周知在大鼠和狗中都發(fā)現(xiàn)了口服不含腸溶包衣的奧美拉唑的效力明顯低于靜脈注射或皮內(nèi)注射給藥(Larsson等，Scand.胃腸病學(xué)雜志(J.Gastroenterology),vol.20(suppl.108),23-35,1985)。本發(fā)明的化合物無需腸溶包衣來保護(hù)不受酸催化的分解。此外，本發(fā)明的化合物可連續(xù)抑制胃酸分泌?；衔?-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺和2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺5小時后達(dá)到的最大抑制率說明本發(fā)明的化合物在體內(nèi)被連續(xù)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的PPI，其抑制了胃酸的分泌。
具體實施方案和實驗的描述中間體的制備參考實施例1制備[(嗎啉-4-基)烷氧基]苯-4-磺酰氯通過使用氯磺酸在二氯甲烷或氯仿的存在下將4-[(苯氧基)烷氧基]嗎啉氯磺?；苽鋄(嗎啉-4-基)烷氧基]苯-4-磺酰氯。在此反應(yīng)中，氯仿或二氯甲烷對避免烷氧基苯部分被氯磺酸的醚裂解是重要的。
通過使用氯磺酸在二氯甲烷或氯仿的存在下將4-(3-苯氧基丙基)嗎啉氯磺?；?，制備[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]苯-4-磺酰氯。例如，向2.2g(10mmole)N-(3-苯氧基丙基)嗎啉的20ml氯仿溶液中，在-10℃下緩慢添加2ml的氯磺酸(30mmole)并且攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時。除去下層中的氯仿。用碎冰處理下層，得到固體。向該冰和固體產(chǎn)物的混合物中，添加10g磷酸(三價)鈉并且邊冷卻邊攪拌。用二氯甲烷(300ml)萃取氯磺酰化合物。將二氯甲烷萃取液經(jīng)無水硫酸鎂干燥并且減壓蒸發(fā)。獲得1.6g的[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]苯-4-磺酰氯。
使用N-(2-苯氧基乙基)嗎啉通過上述相似的反應(yīng)，制備[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯-4-磺酰氯。例如，將7.2g N-(2-苯氧基乙基)嗎啉HCl鹽再懸于20ml二氯甲烷中，并且緩慢引入7ml氯磺酸，同時通過冰夾套冷卻。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時，然后在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物添加二氯甲烷(350ml)，并且通過添加冰水(約100g)破壞過量的氯磺酸。通過用濃縮的碳酸鈉溶液將水相調(diào)節(jié)至pH8.5，同時用冰進(jìn)行冷卻。將二氯甲烷經(jīng)無水硫酸鎂干燥并且減壓蒸發(fā)，得到8.1g[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯-4-磺酰氯。M.P.48-50℃。
通過Grail等(美國化學(xué)會志(Joumal of American ChemicalSociety),1952,74,1313-1315)的改良方法制備N-(2-苯氧基乙基)嗎啉。例如，將9.2g苯酚和18.6g N-(2-氯乙基)嗎啉HCl鹽溶解于120ml異丙醇中，并且加入12g氫氧化鉀，同時冷卻。將反應(yīng)混合物回流12小時。濾掉固體(KCl)。將濾液蒸出。將剩余物質(zhì)用150ml 1N NaOH處理，然后用二氯甲烷(200ml)萃取。再將二氯甲烷層用0.1N碳酸鈉于10％NaCl溶液中的溶液洗滌。將二氯甲烷層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并且減壓蒸發(fā)。將剩余的漿液溶解于100ml 1.5N HCl溶液，并且用100ml氯仿洗滌。用100ml甲苯處理水相，并且通過迪安斯塔克設(shè)備蒸餾除去水分。將剩余的甲苯層冷卻獲得結(jié)晶固體，過濾收集之。獲得12gN-[(2-苯氧基)乙基]嗎啉HCl鹽(50％產(chǎn)率)。
通過將3-(苯氧基)丙基溴與嗎啉反應(yīng)制備N-[3-(苯氧基)丙基]嗎啉。例如，將3-(苯氧基)丙基溴(7.8ml,50mmole)添加到存在于甲苯(50ml)中的嗎啉(8ml)中，并且回流過夜。加入NaOH溶液(2g NaOH于20ml水中)并且再回流4小時。減壓蒸餾除去甲苯。用二氯甲烷(200ml)和水(200ml)處理剩余物。將二氯甲烷層干燥并且濃縮。用二氯甲烷-庚烷處理剩余物，獲得7g 4-[3-(苯氧基)丙基]嗎啉。
使用4-[2-[2-(苯氧基)乙氧基]乙基]嗎啉通過上述相似的反應(yīng)制備[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯-4-磺酰氯。例如，將2-(苯氧基)乙醇(4.0ml)添加到5.4g N-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽和存在于70ml甲苯溶液中的6g叔丁醇鈉中。將反應(yīng)混合物回流16小時。加入EtOAc(100ml)并且用水(200ml)洗滌。分離有機(jī)層，并且再用0.5N HCl溶液(120ml)提取。再用氯仿(30ml)洗滌含水層，然后添加NaOH溶液將pH調(diào)節(jié)至10.5。用氯仿(200ml)從水中提取出產(chǎn)物[2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]乙氧基]苯。再用水洗滌有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并且減壓濃縮。獲得黃色漿狀的產(chǎn)物[2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]乙氧基]苯(5.4g)。TLC分析顯示純度超過99％并且結(jié)構(gòu)通過NMR得到證實。將該漿狀產(chǎn)物就地使用于制備[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯-4-磺酰氯。
將5.0g 2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]乙氧基苯溶解于70ml二氯甲烷中。在冰浴中，緩慢添加氯磺酸(7ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。使分離成兩層。除去氯仿層(上層)將下層的淺棕色漿添加到100g碎冰中。加入二氯甲烷(200ml)，并且在4℃充分?jǐn)嚢璧臈l件下緩慢加入濃縮的碳酸鈉溶液直至pH9。分離出二氯甲烷層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并且減壓蒸發(fā)。獲得黃色漿液，將其真空干燥，獲得3.8g[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯-4-磺酰氯。參考實施例2制備[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基-4-磺酰氯將2g N,N-二甲基-N-[(2-苯氧基)乙基]胺溶解于10ml二氯甲烷中，并且在冰冷卻的條件下緩慢加入3ml氯磺酸。將混合物在室溫下攪拌3小時，并且傾入冰中。加入二氯甲烷(100ml)并且將含水層用濃縮的碳酸鈉溶液中和，同時保持溫度在4C將二氯甲烷層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并且減壓蒸發(fā)。獲得0.8g[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基-4-磺酰氯。參考實施例3制備N-[4-(氯磺酰)苯基]脲通過已知方法(R.J.W.Cremlyn,D.Lenoard和R.Motwani(1973)J.Chem.Soc.,Perkin I 500-503)制備N-[4-(氯磺酰)苯基]脲。
在冰浴中將氯磺酸(4.4ml)添加到苯脲(2.7g)中，然后加溫至60℃3小時。將漿液傾到碎冰上，同時進(jìn)行充分的混合。分離固體并且真空干燥。獲得2.3g產(chǎn)物。M.P.138-141℃。參考實施例4制備N-[(對氯磺酰)苯基]嗎啉通過Cremlyn等(R.J.Cremlyn,J.P.Bassin,S.Farouk,M.Potterton和T.Mattu(1992)磷、硫和硅，Vol.73,PP.107-120)的改良方法合成N-[(對氯磺酰)苯基]嗎啉。
將存在于50ml氯仿中的10g 4-苯基嗎啉添加到放入冰夾套中的25ml氯磺酸中。將反應(yīng)混合物攪拌回流7小時。將棕色漿液傾倒入二氯甲烷(150ml)和碎冰中，同時攪拌，在冷卻的同時用飽和的磷酸三鈉中和。收集二氯甲烷層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。將有機(jī)溶劑減壓蒸發(fā)，得到黃色固體，將其真空干燥。獲得6.1g產(chǎn)物。M.P.154-156℃。參考實施例5制備吡啶-3-磺酰氯通過Alo等的方法(B.I.Alo,O.B.Familoni,F.Marsais和G.Queguiner(1992)雜環(huán)化學(xué)雜志(Journal of Heterocyclic Chemistry)vol.29pp61-64)制備吡啶-3-磺酰氯。
將24g五氯化磷添加到15g吡啶-3-磺酸的30ml三氯氧化磷的懸浮液中，并且在120℃下加熱12小時。將反應(yīng)混合物減壓蒸餾濃縮，并且用甲苯處理。收集所得的固體并且真空干燥。獲得16.7g產(chǎn)物。M.P.138-141℃。參考實施例6制備間(氯磺酰)苯并-15-冠-5-醚向存在于5ml氯仿中并且在冰浴中冷卻的苯并-15-冠-5-醚(536.6mg,2mmole)的冰冷卻溶液，緩慢添加0.3ml氯磺酸(4.5mmole)。將反應(yīng)混合物在冰浴中攪拌2小時，然后在室溫下攪拌5小時。將反應(yīng)混合物添加到碎冰中并且用二氯甲烷(50ml)萃取。合并有機(jī)層，經(jīng)氯化鎂干燥，并且蒸發(fā)。獲得374mg產(chǎn)物。M.P.79-84℃。
使用如上所述的相同方法制備間(氯磺酰)苯并-15-冠-6-醚。產(chǎn)率約46％。M.P.108-110℃。參考實施例7制備2-[對-(氯磺酰)苯氧基]-N-(2-吡啶基)乙酰胺將1.32g 2-(苯氧基乙酰)氨基吡啶HCl鹽(5mmole)再懸于10ml二氯甲烷中并且在冰浴中加入2ml氯磺酸，得到透明溶液。將溶液在室溫下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物添加到冰水中，同時進(jìn)行充分的攪拌，得到白色固體。濾出固體，用乙腈洗滌，并且真空干燥。獲得0.65g固體。M.P.170-175℃(分解)。參考實施例8制備N-[對(氯磺酸)苯基甲基]-N,N-二甲胺HCl鹽將1.5ml N,N-二甲基芐基胺(10mmole)溶于6ml二氯甲烷，并且在冰浴冷卻的條件下加入2ml氯磺酸。將反應(yīng)混合物加溫至40℃40分鐘，并且在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并且傾入冰中得到固體，收集之并且真空干燥。獲得1.6g N-(對氯磺酰苯基甲基)-N,N-二甲胺HCl鹽。參考實施例9制備2-[對(氯磺酰)苯氧基]乙酰胺將3.0g 2-(苯氧基)乙酰胺溶于10ml二氯甲烷，并且在0℃下緩慢添加6ml氯磺酸。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10小時。減壓蒸發(fā)二氯甲烷。將剩余物傾在碎冰上。過濾收集固體并且真空干燥。獲得3.9g產(chǎn)物。M.P.166-171℃(分解)。參考實施例10制備N-(對氯磺酰苯基甲基)吡啶鎓氯化物將對-(氯甲基)苯磺酰氯(2.2g)溶于乙腈(20ml)-二氯甲烷(20ml)中，并且加入吡啶(1.9ml)。將反應(yīng)混合物回流3小時。將棕色漿液與溶劑分離，并且真空凍干。獲得略帶紅色的棕色產(chǎn)物(2.9g)。M.P.105-108℃。參考實施例11制備對-(二甲基氨基)苯磺酰氯將N,N-二甲基苯胺(8ml)溶于20ml氯仿，并且邊冷卻邊緩慢加入氯磺酸(20ml)。將反應(yīng)混合物回流6小時。將反應(yīng)混合物冷卻并且傾到冰上(100g)。加入二氯甲烷(120ml)，并且通過濃縮的碳酸鈉溶液中和含水層，同時保持溫度低于4℃。再用冰冷卻的0.1N碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)層，并且經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮有機(jī)層。將剩余物由乙醚-庚烷中結(jié)晶，得到帶黃綠色固體，獲得對-(二甲基氨基)苯磺酰氯(4.2g)。M.P.108-111℃。參考實施例12制備N-(氨基甲?；谆?-2-[4-(氯磺酰)苯氧基]乙酰胺a)制備N-(氨基甲?；谆?-2-(苯氧基)乙酰胺在4℃下，將甘氨酰胺HCl鹽(5g)再懸于200ml二氯甲烷和14ml三乙胺中。緩慢加入苯氧基乙酰氯(6ml)，同時進(jìn)行充分?jǐn)嚢琛⒎磻?yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，然后回流3小時。將反應(yīng)混合物冷卻，得到結(jié)晶固體，過濾收集之。將濾出的固體用水洗滌，并且真空干燥，得到7.5g產(chǎn)物，N-(氨基甲?；谆?-2-(苯氧基)乙酰胺。將濾液用水洗滌，并且用0.1N碳酸鈉溶液洗滌。將濾液濃縮，用乙醚處理，得到額外的產(chǎn)物，1.2g的N-(氨基甲?；谆?-2-(苯氧基)乙酰胺。M.P.138-140℃。
b)制備N-(氨基甲?；谆?-2-[4-(氯磺酰)苯氧基]乙酰胺將N-(氨基甲?；谆?-2-(苯氧基)乙酰胺(2.08g)再懸于30ml二氯甲烷中，并且邊冷卻邊緩慢加入氯磺酸(6ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。不攪拌放置10分鐘后分成兩層。傾析出上層。將下層傾到碎冰(60g)上，同時進(jìn)行充分的攪拌，得到白色固體，過濾收集之，并且用冰冷卻的水洗滌。將固體真空干燥，得到2.78g N-(氨基甲?；谆?-2-[4-(氯磺酰)苯氧基]乙酰胺。M.P.97-100℃(分解)
1H NMR(CDCl3,)∶8.10-8.15(m,3H),7.45-7.80(m,5H),7.0-7.1(m,1H),4.8-5.0(2q,2AB總共2H),3.83和3.92(2s,總共3H),3.75(s,3H),2.31(s,3H),2.23(s,3H).
方法B通過按方法A將5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑與苯磺酰氯反應(yīng)，制備1-苯磺酰-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑和1-苯磺酰-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑的混合物。將1-苯磺酰-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑通過硅膠柱色譜法分離，并且如下使用下一步驟。將存在于30ml二氯甲烷中的1-苯磺酰-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑(318mg,1mmole)冷卻至-20℃。緩慢加入含間氯過苯甲酸(純度60％，相當(dāng)于1mmole)的二氯甲烷溶液(5ml)。通過薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)。5小時后，用0.1M碳酸氫鈉和50mM硫代硫酸鈉的水溶液洗滌有機(jī)層。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并且減壓濃縮。將剩余物由二氯甲烷-乙醚-庚烷中固化，得到397mg產(chǎn)物(產(chǎn)率82％),1-苯磺酰-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑和1-苯磺酰-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑。
1H NMR(CDC13,:8.05-8.15(m,2H),8.0(d,1H),7.78-7.81(m,1H),7.45-7.6(m,2H),7.2-7.3(m,1H),6.80-6.81(d,1H),6.5-6.6(d,1H),4.9-5.0(q,2H),3.93(s,3H).
表2
1表示5-OCHF2和6-OCHF2之比為5∶4
NMR(CDCl3,):2.27(s,3H),2.35(s,3H),3.82(s,3H),3.86&3.93(2s,總共3H),5.04-5.17(q,AB,2H),7.01-7.02(dd,1H),7.47-7.56(m,2H),7.67-7.71(d,1H),8.15(s,1H),8.51-8.55(dd,1H),8.85-8.88(d,1H),9.34(s,1H).
NMR(CDCl3,):2.35(s,3H),4.38-4.49(q,2H),4.98-5.22(q,AB,2H),6.73(d,1H),7.41-7.56(m,3H),7.80-8.02(dd,2H),8.23(s,1H),8.52(dd,1H),8.87(dd,1H),9.36(s,1H).
NMR(CDCl3,):2.19(s,3H),2.20&2.21(2s，總共3H),3.69&3.70(2s,總共3H),3.76&3.89(2s，總共3H),4.75-4.94(q,AB,2H),5.6-5.7(br,NH2),6.95-7.08(d,1H),7.05(s,1H),7.43-7.86(m,5H),8.12(s,1H),9.0(br,NH).
將170mg 5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑和190mg間-(氯磺酰)苯并-15-冠-5-醚溶于0.2ml三乙胺和20ml二氯甲烷中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。用水洗滌有機(jī)層并且經(jīng)無水硫酸鎂干燥。除去溶劑得到漿液，將其凍干，獲得210mg標(biāo)題產(chǎn)物，其是15-[(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十三氫苯并[a][15]輪烯和15-[(6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十三氫苯并[a][15]輪烯的混合物(NMR分析1∶1)。凍干產(chǎn)物的M.P.為76-80℃，同時分解。
NMR(CDCl3,):2.21(s,3H),2.31(s,3H),3.68-3.73(m,8H),3.74(s,3H),3.84-3.87(m,4H),3.90(s,3H),4.10-4.13(m,4H),4.81-4.95(2q,2AB,2H),6.84(d,1H),7.00-7.07(dd,1H),7.25(d,1H),7.42-7.72(m,3H),8.15(s,1H).
NMR(CDCl3,):2.33(s,3H),3.66-3.73(m,8H),3.83-3.87(m,4H),4.10-4.12(m,4H),4.35-4.41(q,2H),4.84-5.05(q,AB,2H),6.61(d,1H),6.86(d,1H),7.37-7.45(m,2H),7.56(s,1H),7.71-7.74(dd,2H),7.95(d,1H),8.23(d,1H).
制備2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺和2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺將170mg 2-[對(氯磺酰)苯氧基]-N-(2-吡啶基)乙酰胺添加到溶于二氯甲烷(15ml)和三乙胺(0.4ml)的172mg 5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H苯并咪唑中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。用水洗滌反應(yīng)混合物。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)。將剩余物真空凍干，得到244mg標(biāo)題產(chǎn)物，其是2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺和2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺的混合物(NMR分析2∶1)。M.P.76-80℃。
NMR(CDCl3,):2.21&2.23(2s,總共3H),2.32(s,3H),3.74&3.75(2s,總共3H),3.83&3.93(2s,總共3H),4.65(s,2H),4.83-4.92(q,AB,2H),6.99-7.11(m,5H),7.46(d,1H),7.68-7.88(m,2H),8.75(br,NH).
NMR(CDCl3,):2.31(s,3H),4.34-4.40(q,2H),4.71(s,2H),4.84-5.05(q,AB,2H),6.62(d,1H),7.09(d,2H),7.29-7.47(m,2H),7.62-7.80(m,2H),7.98(d,1H),8.11(d,2H),8.20-8.29(m,4H),8.92(br,NH).
制備2-{4-[(5-(二氟甲氫基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺和2-{4-[(6-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-呲啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺將溶于20ml二氯甲烷和0.2ml三乙胺的5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(192mg)添加到170mg2-[(對氯磺酰)苯氧基乙?；鵠氨基吡啶中。用水洗滌反應(yīng)混合物。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)。將剩余物凍干，得到187mg標(biāo)題產(chǎn)物，其是2-{4-[(5-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺和2-{4-[(6-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-比啶基)甲基]亞磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺的混合物(NMR分析2∶1)。M.P.95-101℃。
NMR(CDCl3,):3.90(s,3H),3.93(s,3H),4.67(s,2H),4.85-5.00(2q,2AB,2H；類似s,1H),6.52-6.80(m,2H),7.08(m,3H),7.29-7.40(d,1H),7.58-7.80(m,2H),7.97-8.16(m,3H),8.22(d,1H),8.30(d,1H)，8.82(br,NH).
制備1-[4-(3-(嗎啉-4-基)丙氧基)苯磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-[4-(3-(嗎啉-4-基)丙氧基)苯磺酰]-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑?qū)?00 mg 4-(3-(嗎啉-4-基)丙氧基)苯磺酰氯添加到200mg 5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑于10ml二氯甲烷和0.5ml三乙胺的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，并且用水洗滌。將有機(jī)層濃縮并且用乙醚處理得到固體。將固體由二氯甲烷和乙醚中結(jié)晶。獲得210mg產(chǎn)物，1∶1的5-甲氧基和6-甲氧基化合物。M.P.98-102℃(分解)。
NMR(CDCl3,):1.97-2.05(m,2H),2.09(s,3H),2.20(s,3H),3.05-3.15(m,6H),3.58(s,3H),3.65-3.80(m,4H),3.81&3.92(2s，總共3H),3.82-3.95(t,2H),4.73-4.94(q,AB,2H),6.89-6.91(d,2H),7.4-7.6(m,3H),7.79-8.0(m,2H),8.17(s,1H).
將172mg 5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑溶于10ml二氯甲烷和0.4ml三乙胺，并且加入128mg 2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑基磺酰氯。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時。在薄層色譜(展開劑二氯甲烷-乙腈-甲醇=100∶10∶5)中，在比5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑略微高的位置處顯出產(chǎn)物點。將產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法分離。分離到145mg標(biāo)題產(chǎn)物。
制備1-(異丙基磺酰)-5-甲氧基-2-[[3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑和1-(異丙基磺酰)-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑?qū)?03mg 5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑溶于2ml氯仿和0.1ml三乙胺。在冰浴中緩慢添加異丙基磺酰氯(0.042ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時。將有機(jī)層減壓濃縮，并且上硅膠柱色譜。分離到78mg標(biāo)題產(chǎn)物(1∶1)。M.P.105-108℃(分解)。
NMR(CDCl3,):2.24(s,3H),2.30(s,3H),3.02(s,3H),3.03(s,3H),3.75(s,3H),3.83&3.92(2s,總共3H),4.77-4.94(2q,AB&A＇B＇，總共2H),6.57-6.61(m,2H),6.96-7.07(m,1H),7.48&7.68(2d,總共1H),7.85-7.90(m,3H),8.22(s,1H).
NMR(CDCl3,):2.03-2.07(m,2H),2.18(s,3H),3.34(s,3H),3.52-3.54(t,2H),4.05-4.08(t,2H),4.76-5.00(q,AB,2H),5.50-5.61(br,-NH2),6.69(d,1H),7.33-7.37(m,3H),7.51(d,1H),7.65(d,1H),7.81(d,2H),7.98(d,1H),8.17(d,1H),8.97(s,-NH-).
NMR(CDCl3,):1.97-2.10(m,2H),2.21(s,3H),3.35(s,3H),3.51-3.57(t,2H),4.04-4.07(t,2H),4.82-5.14(q,AB,2H),6.73(d,1H),7.41-7.56(m,3H),7.80-8.02(dd,2H),8.23-8.87(m,3H),9.34(s,1H).
NMR(CDC13,):2.05-2.10(m,2H),2.27(s,3H),2.56(m,4H),2.79-2.82(t,2H),3.35(s,3H),3.53-3.56(t,2H),3.69-3.72(m,4H),4.07-4.10(t,2H),4.12-4.15(t,2H),4.81-4.99(q,AB,2H),6.68(d,1H),6.95(d,2H),7.36-7.46(m,2H),7.81(d,1H),7.99(d,1H),8.06(d,2H),8.21(d,1H).
NMR(CDCl3,):2.33(s,3H),2.50-2.52(m,4H),2.78-2.81(t,2H),3.70-3.74(m,4H),4.12-4.15(t,2H),4.84-5.02(q,AB,2H),6.63(d,1H),6.96(d,2H),7.38-7.49(m,2H),7.81(d,1H),7.99(d,1H),8.04(d,2H),8.26(d,1H).
NMR(CDCl3,):2.22(s,3H),2.30(s,3H),2.50-2.51(m,4H),2.79(t,2H),3.69-3.74(m,4H;s,3H),3.82&3.91(2s,總共3H),4.12(t,2H),4.78-4.94(q,AB,2H),6.93-7.08(m,3H),7.46(s,1H),7.68-7.86(dd,1H),8.00-8.04(m,2H),8.17(s,1H).
NMR(CDCl3,):2.30(s,3H),2.48(m,4H),2.58(t,2H),3.64-3.77(m,8H),4.10(t,2H),4.34-4.40(q,2H),4.81-5.01(q,AB,2H),6.62(d,1H),6.94(d,2H),7.35-7.47(m,2H),7.78(d,1H),7.96(d,1H),8.02(d,2H),8.22(d,1H).實施例60制備1-[[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑和1-[[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺酰]-6-甲氫基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑?qū)?62mg[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺酰氯添加到存在于二氯甲烷(15ml)和三乙胺(0.5ml)中的172mg 5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。用由0.1M NaCl和0.1M碳酸氫鈉組成的水溶液洗滌反應(yīng)混合物。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)。將剩余物真空干燥，得到254mg標(biāo)題產(chǎn)物(1∶1)。
NMR(CDCl3,):2.21(s,3H),2.29(s,3H),2.49-2.53(m,2H),2.69-2.78(m,4H),3.67-3.89(m；8H；s,3H；s,3H),4.07-4.13(m,2H),4.76-4.93(q,AB,2H),6.92-7.00(m,2H),7.23(d,1H),7.44(d,1H),7.65-7.85(dd,1H),7.98-8.03(m,2H),8.15(s,1H).
NMR(CDCl3,):1.99-2.03(m,2H),2.21(s,3H),2.46(t,2H),2.55(t,2H),2.67(t,2H),3.29(s,3H),3.48-3.53(m,2H),3.64-3.68(m,6H),3.73-3.74(m,2H),4.02-4.07(m,4H),4.74-4.97(q,AB,2H),6.62(d,1H),6.89-6.92(d,2H),7.31-7.42(m,2H),7.75(d,1H),7.93(d,1H),8.02(d,2H),8.13(d,1H).
方法2)將5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(172mg)溶于20ml二氯甲烷和0.4ml三乙胺。加入N-(氨基甲?；谆?-2-[4-(氯磺酰)苯氧基]乙酰胺(160mg)。將反應(yīng)混合物在30℃下攪拌36小時。將反應(yīng)混合物用另外的80ml二氯甲烷處理，并且用7％NaCl溶液和0.1N碳酸氫鈉溶液洗滌。將二氯甲烷層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并且減壓蒸發(fā)。將剩余物凍干，獲得213mg標(biāo)題產(chǎn)物(1∶1)。
NMR(DMSO-d6,):2.14(s,3H),2.25(s,3H),3.34(br,-NH,-NH2),3.66(d,2H),3.70(s,3H),3.88(s,3H),4.67(s,2H),4.81-5.08(q,AB,2H),7.05-7.22(m,3H),7.35(s,1H),7.89(dd,1H),8.14-8.18(m,2H),8.32(s,1H).
NMR(DMSO-d6,):2.23(s,3H),3.36(br,-NH2,-NH),3.66(d,2H),4.67(s,2H),4.84-5.17(m,2H和q,AB,2H),6.99-8.35(m,10H,芳烴H).
NMR(DMSO-d6,):1.94-1.97(m,2H),2.19(s,3H),3.22(s,3H),3.46(t,2H),3.67(d,2H),4.06(t,2H),4.68(s,2H),4.84-5.14(q,AB,2H),6.85(d,1H),7.21(d,2H),7.42-7.55(m,2H),7.80(d,1H),7.91(d,1H),8.02(d,1H),8.18(d,2H).
NMR(CDCl3,):2.21(s,3H),2.24(s,3H),3.70(s,3H),3.79&3.86(2s,總共3H),4.85-5.08(q,AB,2H),6.65(d,2H,N-CH2-N),6.89-8.12(m,8H).
NMR(CDCl3,):2.05-2.08(m,2H),2.21(s,3H),3.34(s,3H),3.54(t,2H),4.08(t,2H),4.86-5.16(q,AB,2H),6.69-6.70(d,2H,N-CH2-N),7.00-8.15(m,10H).
NMR(CDCl3,):1.28-1.38(m,6H),2.10(s,3H),2.19(s,3H),3.60(s,3H),3.83(s,3H),4.20-4.28(m,4H),4.72-4.87(q,AB,2H),6.91(d,1H),7.7(d,1H),7.92(s,1H),8.18(s,1H).化學(xué)穩(wěn)定性本發(fā)明化合物以低濃度在37℃下于由0.2M NaCl、50mM磷酸鈉(pH7.4)、2％牛白蛋白血清、5-10％甲醇組成的緩沖溶液中呈動態(tài)化學(xué)穩(wěn)定性。據(jù)測定，實施例1和實施例19的化合物分別具有3±0.5小時和3.5±0.3小時的半衰期(t1/2)。實施例1的化合物在含水緩沖液中的溶解性略微高于實施例19的化合物。據(jù)發(fā)現(xiàn)這些化合物的溶解性影響著它們的水解速率。
在含0.1N HCl的95％甲醇中化驗化合物的酸穩(wěn)定性。在此溶液中經(jīng)過2.25小時之后，大約90％的實施例1的化合物仍完整無傷(沒有分解)。生物學(xué)鑒定使用分離的豬胃囊來測定對腺苷三磷酸酶活性的抑制。將胃H,K-腺苷三磷酸酶在37℃下于由0.25M蔗糖、20mM Pipe/Tris(pH7.4)、0.15MKCl、2mM MgCl2、纈氨霉素2μg/ml和各種濃度本發(fā)明化合物組成的溶液(1ml)中保溫。以一定的時間間隔，添加ATP(至2mM)并保溫15分鐘，并且測定釋放的磷酸鹽的量。作為對照實驗，使用現(xiàn)有技術(shù)的在苯并咪唑氮上沒有不穩(wěn)定基團(tuán)的藥物(如奧美拉唑或蘭索拉唑)測定對酶活性的抑制性。一開始(在其經(jīng)歷水解之前)，含有10、20、50和100μM實施例1化合物的樣品不能抑制酶的活性。但在80分鐘后，含有10μ實施例1化合物的樣品抑制了10％，并且含有50μ的樣品抑制了50％。在含有10μM奧美拉唑的樣品(對照)和含有10μM實施例1化合物的樣品中，在水解5.75小時之后獲得了相同的抑制程度。OMPRAZOLE在雄性大鼠中的相對血漿濃度使用Sprague-Dawley系的雄性成年大鼠，測定OMPRAZOLE在血漿中的濃度。給所有大鼠提供食物但不提供水一天。給雄性大鼠(體重250-270g)口服施用樣品化合物(2mg/kg大鼠重量)，并且以一定的時間間隔取血樣(0.3ml)。將血樣離心并且取出血漿。用0.5ml二氯甲烷提取血漿。通過吹氮氣/空氣，使二氯甲烷蒸發(fā)。將剩余物溶解于存在于10mM磷酸鹽緩沖劑(pH7.4)中的0.5ml 40％乙腈。通過HPLC分析測定奧美拉唑的量。將口服施用奧美拉唑(4mg/kg大鼠重量)作為對照。
表3血漿中釋放的奧美拉唑的相對濃度(任意單位)分鐘實施例29實施例33實施例37奧美拉唑20 4.5 2.5 1.67 2840 14 3414.36460 8.5 133.5 280 3.5 4 1.88 11002.5 2 1.88 N/D*1201.8752 1.5N/D*1400.6251.5 1.51600.6 1 11800.6 1 12101.5 1 0.72400.5 1 0.72700.5 0.5 0.73000.2 0.5 0.43300.1 0.3 0.23600.05 0.3 0.1390N/D 0.2 0.1430 0.1 N/D*N/D沒有檢測到。對有意識雄性大鼠胃酸分泌的抑制作用的時間過程使用雄性大鼠(Sprague-Dawley系)。將奧美拉唑(2mg)或?qū)嵤├?3化合物(1mg)再懸于1ml 15％糖和20mM磷酸鈉緩沖劑(pH7.4)中?？诜┯脢W美拉唑(2mg/kg)或?qū)嵤├?3化合物(1mg/kg)。以一定的時間間隔(2、3.5和5小時)，切開大鼠的腹部，并且在輕度醚麻醉條件下結(jié)扎幽門。靜脈內(nèi)注射組胺(2mg/kg)以便刺激酸產(chǎn)生。立即將腹部閉合。一小時后，將食道結(jié)扎后取下胃部。收集胃汁，并且通過使用0.1N NaOH溶液滴定來定量測定酸的產(chǎn)出量。作為對照實驗，口服施用1ml 15％蔗糖和20mM磷酸鹽緩沖溶液，不施用任何化合物(抑制劑)。通過上述相同方法定量測定酸的產(chǎn)出量，表示組胺刺激的胃酸分泌最大值。由通過測試化合物和對照實驗導(dǎo)出的分?jǐn)?shù)響應(yīng)值，計算百分抑制率。根據(jù)3-4只大鼠為一組的平均響應(yīng)值，進(jìn)一步進(jìn)行計算。
表4一定時間間隔下的胃酸抑制率時間過程 奧美拉唑(2mg/kg,p.o.)實施例33(1mg/kg,p.o.)2小時90％84％3.5小時 46％71％5小時45％91％實施例33的化合物與奧美拉唑相比顯出長的抑制期限。5小時后獲得了實施例33化合物的最大抑制率，說明本發(fā)明的化合物在體內(nèi)可連續(xù)地轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的PPI并且抑制胃酸的分泌。
權(quán)利要求
1．一種下式的化合物或其可藥用鹽，Het1-X-S(O)-Het2其中Het1選自下式所示的結(jié)構(gòu) X選自下式所示的結(jié)構(gòu) 并且Het2選自下式所示的結(jié)構(gòu) 其中苯并咪唑部分中的N是指環(huán)上的一個碳可以換成未取代的N原子；R1,R2和R3獨立地選自氫；1-10碳原子烷基；1-10碳原子氟代烷基；1-10碳原子烷氧基；1-10碳原子氟代烷氧基；1-10碳原子烷硫基；1-10碳原子氟代烷硫基；2-10碳原子烷氧基烷氧基；氨基；烷基氨基和二烷基氨基，所說的烷基氨基和二烷基氨基中的各個烷基具有1-10個碳原子；鹵素；苯基；烷基取代的苯基，烷氧基取代的苯基，苯基烷氧基，所說的烷基取代的苯基，烷氧基取代的苯基和苯基烷氧基中的各個烷基具有1-10個碳原子；哌啶基；嗎啉基；或者，R1,R2和R3中的兩個基團(tuán)共同形成帶有0個或1個雜原子的5元或6元環(huán)，其中所說的雜原子選自N,S和O；R4和R5獨立地選自氫；1-10碳原子烷基；1-10碳原子氟代烷基；苯基烷基，萘基烷基和雜芳基烷基，所說的苯基烷基，萘基烷基和雜芳基烷基中的烷基具有1-10個碳原子；R6是氫；鹵素；1-10碳原子烷基；1-10碳原子氟代烷基；1-10碳原子烷氧基或1-10碳原子氟代烷氧基；R6至R9獨立地選自氫；鹵素；1-10碳原子烷基；1-10碳原子鹵代烷基；1-10碳原子烷氧基；1-10碳原子鹵代烷氧基；烷基羰基，烷氧基羰基，所說的烷基羰基和烷氧基羰基中的烷基具有1-10個碳原子；噁唑基；咪唑基；噻唑基；吡唑基；或者R6至R9的任何兩個相鄰的基團(tuán)形成一個環(huán)，該環(huán)可以選擇性地含有選自N、O和S的雜原子，并且所說的環(huán)可以被進(jìn)一步取代；R10是氫；1-10碳原子烷基；或R10可以與R3一起形成亞烷基鏈；R11和R12獨立地選自氫；鹵素；1-10碳原子烷基和1-10碳原子鹵代烷基；R15選自下式所示的結(jié)構(gòu) 其中R16是1-10碳原子烷基嗎啉基；哌啶基；苯基；萘基或帶有1-3雜原子的雜芳基，所說的雜原子選自N,O或S，所說的嗎啉基；哌啶基；苯基；萘基或雜芳基是未取代的，或取代有1-5個R17基團(tuán)；R17是1-10碳原子烷基；1-10碳原子鹵代烷基；1-10碳原子烷氧基；1-10碳原子鹵代烷氧基；1-10碳原子烷硫基；1-10碳原子鹵代烷硫基；1-10碳原子烷氧基羰基；1-10碳原子鹵代烷氧基羰基；F；Cl；Br；I；NO2；CN；OCO烷基；NH2；烷基氨基和二烷基氨基，其中所說的OCO烷基，烷基氨基和二烷基氨基中的各個烷基具有1-10個碳原子；此外，R17是脲基(RNHCONH-)；胍基；氨基甲?；?；N-取代的氨基甲?；?-10碳原子烷基羰基；(烷氧基羰基)烷氧基，其中各個所說的烷氧基具有1-10個碳原子；(烷氧基羰基)烷基，其中各個所說的烷氧基或烷基具有1-10個碳；1-10碳原子(氨基甲酰基)烷氧基；1-10碳原子的(N-烷基氨基甲?；?烷氧基；1-10碳原子的(N,N-二烷基氨基甲酰基)烷氧基；1-10碳原子的(N-取代或未取代的氨基甲?；?聚(烷氧基)；1-10碳原子的(N-取代或未取代的氨基甲?；?烷基；1-10碳原子的[N-(雜芳基)氨基甲?；鵠烷基；1-10碳原子的[N-(雜芳基)氨基甲?；鵠烷氧基；1-10碳原子的[N-(取代雜芳基)氨基甲?；鵠烷氧基；1-10碳原子的[N-(取代芳基)氨基甲?；鵠烷氧基；聚(烷氧基)，其中各個所說的烷氧基具有1-10個碳原子；環(huán)狀聚烷氧基(如冠醚部分)；胍基；脲基；二烷基氨基-聚(烷氧基)；[N-(氨基甲?；榛?氨基甲酰基]烷氧基；[N-(氨基甲?；榛?氨基甲酰基]烷基；[N-[[N-(雜芳基)氨基甲酰基]烷基]氨基甲?；鵠烷氧基；[N-[[N-(取代的雜芳基)氨基甲酰基]烷基]氨基甲?；鵠烷氧基；(磺酸根)烷基；(磺酸根)烷氧基；N-[(磺酸根)烷基]酰胺基；(取代的)馬來酰亞胺基；(取代的)琥珀酰亞胺基；[(三烷基)銨]-烷氧基；R18獨立地選自H；1-10碳原子烷基和苯基；R19和R20獨立地選自H；1-10碳原子烷基；1-10碳原子鹵代烷基；或者R19和R20一起可以與N原子形成4-10元環(huán)，該環(huán)可以包括選自N、O或S的一個以上雜原子，所說的N雜原子是未取代的，或取代有1-10碳原子烷基，或取代有芳基或雜芳基，并且R21是烷基；(芳基)烷基；(雜芳基)烷基；苯基；萘基或1-3個雜原子的雜芳基，其中雜原子獨立地選自N、O和S；所說的苯基、萘基或雜芳基是未取代的或取代有1-5個R17基團(tuán)；Y是O或=NR16。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中Het1表示取代的吡啶基。
3．權(quán)利要求1的化合物，其中Het2表示取代的苯并咪唑基團(tuán)。
4．權(quán)利要求1的化合物，其中X表示CH2基團(tuán)。
5．權(quán)利要求1的化合物，其中R15是R16(R17)SO-。
6．權(quán)利要求1的化合物，其中R15是-C(R18)2-NR(19R20)2。
7．權(quán)利要求1的化合物，其中R15是SO2(R21)(R17)。
8．權(quán)利要求7的化合物，其中R21是苯基、吡啶基、硫苯基、噻唑基或咪唑基。
9．一種下式的化合物或其可藥用鹽 其中R6*是在苯并咪唑部分第5或6位上的H、甲氧基或二氟甲氧基；R1*是甲基、甲氧基或氯代；R2*是甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、4-嗎啉基、乙硫基或(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)氧基；R3*是H或甲基，并且R15選自下式所示的結(jié)構(gòu) 其中R16是1-10碳原子烷基嗎啉基；哌啶基；苯基；萘基或帶有1-3雜原子的雜芳基，所說的雜原子選自N,O或S，所說的嗎啉基；哌啶基；苯基；萘基或雜芳基是未取代的，或取代有1-5個R17基團(tuán)；R17是1-10碳原子烷基；1-10碳原子鹵代烷基；1-10碳原子烷氧基；1-10碳原子鹵代烷氧基；1-10碳原子烷硫基；1-10碳原子鹵代烷硫基；1-10碳原子烷氧基羰基；1-10碳原子鹵代烷氧基羰基；F；Cl；Br；I；NO2；CN；OCO烷基；NH2；烷基氨基和二烷基氨基，其中所說的OCO烷基，烷基氨基和二烷基氨基中的各個烷基具有1-10個碳原子；此外，R17是脲基(RNHCONH-)；胍基；氨基甲?；?；N-取代的氨基甲酰基；1-10碳原子烷基羰基；(烷氧基羰基)烷氧基，其中各個所說的烷氧基具有1-10個碳原子；(烷氧基羰基)烷基，其中各個所說的烷氧基或烷基具有1-10個碳原子；1-10碳原子(氨基甲?；?烷氧基；1-10碳原子的(N-烷基氨基甲?；?烷氧基；1-10碳原子的(N,N-二烷基氨基甲酰基)烷氧基；1-10碳原子的(N取代或未取代的氨基甲酰基)聚(烷氧基)；1-10碳原子的(N取代或未取代的氨基甲?；?烷基；1-10碳原子的[N-(雜芳基)氨基甲?；鵠烷基；1-10碳原子的[N-(雜芳基)氨基甲?；鵠烷氧基；1-10碳原子的[N-(取代雜芳基)氨基甲?；鵠烷氧基；1-10碳原子的[N-(取代芳基)氨基甲?；鵠烷氧基；聚(烷氧基)，其中各個所說的烷氧基具有1-10個碳原子；環(huán)狀聚烷氧基(如冠醚部分)；胍基；脲基；二烷基氨基-聚(烷氧基)；[N-(氨基甲?；榛?氨基甲酰基]烷氧基；[N-(氨基甲酰基烷基)氨基甲?；鵠烷基；[N-[[N-(雜芳基)氨基甲?；鵠烷基]氨基甲?；鵠烷氧基；[N-[[N-(取代的雜芳基)氨基甲?；鵠烷基]氨基甲?；鵠烷氧基；[(三烷基)銨]-烷氧基；(磺酸根)烷基；(磺酸根)烷氧基；N-[(磺酸根)烷基]酰胺基；(取代的)馬來酰亞胺基；(取代的)琥珀酰亞胺基；R18獨立地選自H；1-10碳原子烷基和苯基；R19和R20獨立地選自H；1-10碳原子烷基；1-10碳原子鹵代烷基；或者R19和R20一起可以與N原子形成4-10元環(huán)，該環(huán)可以包括選自N、O或S的一個以上雜原子，所說的N雜原子是未取代的，或取代有1-10碳原子烷基，或取代有芳基或雜芳基，并且R21是烷基；(芳基)烷基；(雜芳基)烷基；苯基；萘基或1-3個雜原子的雜芳基，其中雜原子獨立地選自N、O和S；所說的苯基、萘基或雜芳基是未取代的或取代有1-5個R17基團(tuán)。
10．權(quán)利要求9的化合物，其中R15是R16(R17)SO-。
11．權(quán)利要求10的化合物，其中R16(R17)是苯基，其取代有R17基團(tuán)或是未取代的。
12．權(quán)利要求11的化合物，其中R17基團(tuán)選自Cl,Br,F，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，二(低級烷基)氨基和低級烷氧基羰基。
13．權(quán)利要求11的化合物，其中R16是未取代的或其中R17基團(tuán)選自Cl、Br、F、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲基氨基和乙氧基羰基。
14．權(quán)利要求9的化合物，其中R15是R19R20N-C(R18)2。
15．權(quán)利要求14的化合物，其中R18是H或低級烷基，并且R19R20N表示二(低級烷基)氨基，N-琥珀酰亞胺基，N-嗎啉基，N-哌啶基，N-(N-4-甲基)六氫吡嗪基，N,N-苯基，甲基-氨基，N-四氫吡咯基和N-(苯并三唑-1-基)。
16．權(quán)利要求15的化合物，其中R19R20N表示二甲基氨基、N-嗎啉基和N-哌啶基。
17．權(quán)利要求9的化合物，其中R15是R21(R17)SO2-。
18．權(quán)利要求17的化合物，其中R21(R17)是苯基、噻吩基或吡啶基，其上取代有R17基團(tuán)或是未取代的。
19．權(quán)利要求18的化合物，其中R17選自Cl,Br,F，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，二(低級烷基)氨基，低級烷氧基羰基，氨基甲?；一?，脲基，(氨基甲酰基)烷氧基，[N-(雜芳基)氨基甲?；鵠烷氧基，嗎啉基，(嗎啉-4-基)烷氧基，[(嗎啉-4-基)烷氧基]烷氧基，(二-(低級烷基)氨基)烷氧基，[N-[(氨基甲酰基)烷基]氨基甲?；鵠烷氧基，聚(烷氧基)，鈉(磺酸根)烷氧基，(三甲基銨)烷氧基和環(huán)狀四或五亞乙氧基。
20．權(quán)利要求18的化合物，R21是未取代的或其中R17選自Cl,Br,F，低級烷基，低級烷氧基，三氟甲基，二(低級烷基)氨基，低級烷氧基羰基，氨基甲?；一?，脲基，(氨基甲?；?甲氧基，[N-(吡啶基)氨基甲?；鵠甲氧基，嗎啉基，(嗎啉-4-基)烷氧基，[(嗎啉-4-基)烷氧基l烷氧基，2-(二甲基氨基)乙氧基，[N-[(氨基甲?；?甲基]氨基甲?；鵠甲氧基，聚(烷氧基)和環(huán)狀四或五-亞乙氧基。
21．權(quán)利要求9的化合物，選自1-苯磺酰-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-苯磺酰-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑,1-苯磺酰-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-苯磺酰-6-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-苯磺酰-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對氯苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對氯苯磺酰)-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對氯苯磺酰)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對氯苯磺酰)-6-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對氯苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-(對溴苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對溴苯磺酰)-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-(對溴苯磺酰)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-(對溴苯磺酰)-6-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對溴苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對氟苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對氟苯磺酰)-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對氟苯磺酰)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-(對氟苯磺酰)-6-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對氟苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對甲基苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對甲基苯磺酰)-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-(對甲基苯磺酰)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-(對甲基苯磺酰)-6-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-(對甲基苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對甲氧基苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對甲氧基苯磺酰)-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對甲氧基苯磺酰)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對甲氧基苯磺酰)-6-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-(對甲氧基苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-(3-三氟甲基苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-(3-三氟甲基苯磺酰)-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-(3-三氟甲基苯磺酰)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(3-三氟甲基苯磺酰)-6-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(3-三氟甲基苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對三氟甲氧基苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對三氟甲氧基苯磺酰)-6-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對三氟甲氧基苯磺酰)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對三氟甲氧基苯磺酰)-6-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對三氟甲氧基苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對二甲基氨基苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對二甲基氨基苯磺酰)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對二甲基氨基苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(對乙氧羰基苯磺酰)-5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-(對乙氧羰基苯磺酰)-2-[(3-甲基-4-(2＇,2＇,2＇-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(吡啶-3-磺酰)-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-(吡啶-3-磺酰)-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(吡啶-3-磺酰)-2-[[(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基]亞磺?；?-1H-苯并咪唑，1-(吡啶-3-苯磺酰)-5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(吡啶-3-苯磺酰)-6-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[4-[(嗎啉-4-基)苯基]磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-[4-[(嗎啉-4-基)苯基]磺酰]-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，N-[4-[[5-甲氧基-2[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑-1-基]磺酰]苯基]脲，N-[4-[[6-甲氧基-2[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠苯并咪唑-1-基]磺酰]苯基]脲，N-(4-{[2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亞磺?；?苯并咪唑-1-基]磺酰}苯基)脲，N-(4-{[2-({[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基}亞磺?；?苯并咪唑-1-基]磺酰}苯基)脲，N-(4-{[2-{[(3,4-二(甲氧基)-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-5-(二氟甲氧基)-苯并咪唑-1-基]磺酰}苯基)脲，N-(4-{[2-{[(3,4-二(甲氧基)-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}-6-(二氟甲氧基)-苯并咪唑-1-基]磺酰}苯基)脲，15-{[2-({[4-(3-甲氧基丙氧基-3-甲基-2-吡啶基]甲基}亞磺?；?苯并咪唑-1-基]磺酰}-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十三氫苯并[a][15]輪烯，15-{[2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亞磺?；?苯并咪唑-1-基]磺酰}-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十三氫苯并[a][15]輪烯，15-[(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十三氫苯并[a][15]輪烯，15-[(6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十三氫苯并[a][15]輪烯,15-[(5-(二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十三氫苯并[a][15]輪烯,15-[(6-(二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十三氫苯并[a][15]輪烯，2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺，2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺，N-(氨基甲?；谆?-2-{4-[(5-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺，2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺，2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺，N-(氨基甲酰基甲基)-2-{4-[(6-甲氧基-2-{[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺，2-(4-{[2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亞磺?；?苯并咪唑-1-基]磺酰}苯氧基}乙酰胺，2-(4-{[2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亞磺?；?苯并咪唑-1-基]磺酰}苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺，N-(氨基甲?；谆?-2-(4-{[2-({[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亞磺?；?苯并咪唑-1-基]磺酰}苯氧基}乙酰胺，2-{4-[(5-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺，2-{4-[(5-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺，N-(氨基甲?；谆?-2-{4-[(5-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺，2-{4-[(6-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺，2-{4-[(6-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}-N-(2-吡啶基)乙酰胺，N-(氨基甲酰基甲基)-2-{4-[(6-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀苯并咪唑-1-基)磺酰]苯氧基}乙酰胺，2-{4-{[2-({[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基}亞磺酰基)苯并咪唑-1-基]磺酰}苯氧基)乙酰胺，2-{4-{[2-({[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基}亞磺酰基)苯并咪唑-1-基]磺酰}苯氧基)}-N-(2-吡啶基)乙酰胺，N-(氨基甲酰基甲基)-2-{4-{[2-({[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基}亞磺?；?苯并咪唑-1-基]磺酰}苯氧基)乙酰胺，1-[[4-{3-(嗎啉-4-基)丙氧基}苯基]磺酰]-5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[[4-{3-(嗎啉-4-基)丙氧基}苯基]磺酰]-6-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[[4-{3-(嗎啉-4-基)丙氧基}苯基]磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[[4-{3-(嗎啉-4-基)丙氧基}苯基]磺酰]-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[[4-{3-(嗎啉-4-基)丙氧基}苯基]磺酰]-2-[(3-甲基-4-甲氧基丙氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[[4-{3-(嗎啉-4-基)丙氧基}苯基]磺酰]-2-[(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基磺酰]-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基磺酰]-5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠]-1H-苯并咪唑，1-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基磺酰]-6-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基磺酰]-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠]-1H-苯并咪唑，1-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基磺酰]-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧)-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[{(N,N-二甲基氨基)甲基}苯-4-磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠]-1H-苯并咪唑，1-[2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑基磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[噻吩-2-磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[{(N,N-二甲基氨基)甲基}苯-4-磺酰]-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑基磺酰]-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-(噻吩-2-磺酰)-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-(噻吩-2-磺酰)-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-(噻吩-2-磺酰)-5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(噻吩-2-磺酰)-6-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-(噻吩-2-磺酰-)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-(苯基甲基磺酰)-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(正丙磺酰)-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(正丁磺酰)-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(異丙基磺酰)-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[(N,N-二甲基氨基)苯-4-磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(苯基甲基磺酰)-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(正丙磺酰)-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(正丁磺酰)-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(異丙基磺酰)-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[(N,N-二甲基氨基)苯-4-磺酰]-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(吡啶-3-磺酰)-2-[[(3-甲基-4-甲氧基丙氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[4-(嗎啉-4-基)苯基磺酰]-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-苯磺酰-2-[[(3-氯-4-嗎啉-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-5-甲氧基-(1H)-苯并咪唑，1-苯磺酰-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-苯磺酰-2-[(3-甲氧基苯基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-苯磺酰-2-[(3-甲氧基苯基)甲基亞磺?；鵠咪唑并[5,4-c]吡啶，1-苯磺酰-2-[(3-甲氧基苯基)甲基亞磺?；鵠咪唑并[4,5-c]吡啶，1-苯磺酰-2-[(3-甲氧基苯基)甲基亞磺?；鵠-5-硝基-苯并咪唑，1-苯磺酰-2-[{2-(二甲基氨基)苯基}甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-苯磺酰-2-[[[4-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)氧基]-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑，1-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基磺酰]-2-[(3-甲氧基苯基)甲基亞磺?；鵠咪唑并[5,4-d]吡啶，1-[4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基磺酰]-2-[{2-(二甲基氨基)苯基}甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺酰]-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺酰]-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺酰]-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-[[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺酰]-5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，1-[[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺酰]-6-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-[[2-{2-(嗎啉-4-基)乙氧基}乙氧基]苯基-4-磺酰]-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(苯并三唑-1-基)甲基-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(苯并三唑-1-基)甲基-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(苯并三唑-1-基)甲基-2-[[[(4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，二乙基[5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]苯并咪唑-1-基]磷酸酯，1-(4-乙酰氨基苯磺酰)-5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，1-(4-乙酰氨基苯磺酰)-6-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑。
22．一種含有藥用賦形劑和權(quán)利要求1的質(zhì)子泵抑制劑前藥的藥物組合物。
23．一種含有藥用賦形劑和權(quán)利要求9的質(zhì)子泵抑制劑前藥的藥物組合物。
24．一種含有藥用賦形劑和權(quán)利要求21的質(zhì)子泵抑制劑前藥的藥物組合物。
25．權(quán)利要求22、23或24的藥物組合物，所說的組合物包括適合給哺乳動物注射用的液體，所說液體的pH不超過8.5pH單位。
26．權(quán)利要求1的化合物，其中Het1是間甲氧基苯基。
全文摘要
吡啶基甲基亞磺?；讲⑦溥蛐唾|(zhì)子泵抑制劑藥物的前藥具有連接在苯并咪唑氮上的可水解亞磺酰基或芳基磺?；?或包括一與苯并咪唑氮形成曼尼希堿的基團(tuán)。本發(fā)明的前藥在生理條件下水解,得到質(zhì)子泵抑制劑,其半衰期可按小時測定,并且與目前所用的藥物相比,能夠長時間地提供持續(xù)的血漿濃度的質(zhì)子泵抑制劑藥物。在生理條件下由本發(fā)明的前藥產(chǎn)生質(zhì)子泵抑制劑藥物,可以更有效地治療很多種由胃酸分泌引起的疾病和病癥。
文檔編號A61K31/443GK1312806SQ99809512
公開日2001年9月12日 申請日期1999年8月9日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月10日
發(fā)明者邁克爾·E·加斯特, 喬治·薩克斯, 申載武 申請人:邁克爾·E·加斯特和喬治·薩克斯和申載武合伙公司