專(zhuān)利名稱(chēng)：新型雜芳基取代的丙酮衍生物作為磷脂酶a的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制磷脂酶A2酶的新型雜芳基取代的丙酮衍生物。這些化合物適于作為預(yù)防并治療由這種酶增加的活性引起或促使引起的疾病的藥物，所述疾病例如炎癥、疼痛、發(fā)燒、過(guò)敏、氣喘、牛皮蘚和內(nèi)毒素休克。本發(fā)明還涉及合成這些化合物的方法以及含有這些化合物的藥物制劑。
術(shù)語(yǔ)“磷脂酶A2”包括主要的和不同種類(lèi)的酶，這些酶在sn-2位切斷磷脂，由此形成游離脂肪酸和溶血磷脂。如果釋放的脂肪酸是花生四烯酸，后者可以經(jīng)由環(huán)加氧酶路徑代謝為前列腺素和凝血噁烷，以及經(jīng)由脂氧酶路徑代謝為白三烯和其它羥基化的脂肪酸。前列腺素被認(rèn)為與疼痛和發(fā)燒的形成以及炎癥響應(yīng)有關(guān)。白三烯在發(fā)炎過(guò)程及過(guò)敏和變應(yīng)性過(guò)程的情況下是重要的介體。(Foth等人，Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie，Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg，Berlin，Oxford，1998)。
磷脂酶A2形成的溶血磷脂具有細(xì)胞破壞性。溶血磷脂絲氨酸(Lysophosphatidylserine)釋放涉及變應(yīng)性過(guò)程的組胺(Moreno等人，AgentsActions 1992，36，258)。此外，溶血磷脂酰膽堿代謝為血小板活化因子(PAF)，該因子例如在炎癥情況下也是重要的介體。
各種磷脂酶A2形式是已知的。它們包括Ca2+依賴(lài)性低分子分泌性磷脂酶A2(sPLA2)、CA2+非依賴(lài)性高分子磷脂酶A2(iPLA2)、CA2+依賴(lài)性高分子胞質(zhì)(cytosolic)磷脂酶A2(cPLA2)和Ca2+非依賴(lài)性脂蛋白-相關(guān)的磷脂酶A2(LP-PLA2)，以前也稱(chēng)作PAF乙酰水解酶(Six等人，Biochim.Biophys.Acta.，2000，1488，1-19)。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的知識(shí)，胞質(zhì)磷脂酶A2(cPLA2)在前列腺素、白三烯、PAFs和溶血磷脂的生物合成中發(fā)揮關(guān)鍵作用。通過(guò)用分離出(knock-out)cPLA2敲出鼠，即不再具有該酶的鼠進(jìn)行研究證明了這一作用(Uozumi等人，Nature 1997，390，618-622；Bonventre等人，Nature 1997，390，622-625，Dennis等人，Journal of Experimental Medicine 2002，196，349-357)。
因此，該酶的過(guò)度刺激會(huì)導(dǎo)致許多慢性或急性疾病，例如氣喘、腦缺血(Clemens等人，Stroke 1996，27，527-535)、阿爾茨海默氏病(Stephenson等人，Neurobiology of Stroke，1996，3，51-63)、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Huang等人，Mediatorsof Inflammation，1994，3，307-308)、慢性皮膚病和由紫外線引起的皮膚損害(Gresham等人，American Journal of Physiology 1996，270，C1037-C1050)。
因此cPLA2的抑制劑能夠用于許多炎癥疾病。
胞質(zhì)磷脂酶A2的抑制劑已經(jīng)在文獻(xiàn)中得到了描述(Lehr，Drugs of theFuture，2000，25，823-832)。
例如，AstraZeneca公司的1，3-二取代的丙烷-2-酮化合物是已知的(Connolly等人，Journal of Medicinal Chemistry，2002，45，1348-1362)。WO00/34254公開(kāi)了對(duì)胞質(zhì)磷脂酶A2具有抑制效果的化合物。專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)U.S.6,414,179、U.S.2002/0037875和U.S.2002/0065246公開(kāi)了α氨基取代的、硫代的和氧代的酮，以及α取代和β取代的三氟甲基酮，作為胞質(zhì)磷脂酶A2的抑制劑。此外，EP 976 748公開(kāi)了某些吡咯烷衍生物作為胞質(zhì)磷脂酶A2的抑制劑。
然而，仍然需要抑制磷脂酶A2，特別是抑制胞質(zhì)磷脂酶A2的新型化合物。已經(jīng)令人驚異地發(fā)現(xiàn)某些雜芳基取代的丙酮衍生物解決了該問(wèn)題。因此本發(fā)明涉及式I的化合物及其藥學(xué)相容的鹽或酯； 其中Q表示R1、OR1、SR1、SOR1、SO2R1、NR9R1或直鏈C1-31烷基或C2-31鏈烯基或炔基，所述直鏈C1-31烷基或C2-31鏈烯基或炔基可以被1或2個(gè)基團(tuán)隔開(kāi)，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自O(shè)、S、SO、SO2、NR9和可以被1或2個(gè)取代基R4取代的芳基，并且所述直鏈C1-31烷基或C2-31鏈烯基或炔基可以被1-4個(gè)C1-6烷基和/或1或2個(gè)芳基取代，其中所述芳基可以被1或2個(gè)取代基R4取代；Ar表示可以被1或2個(gè)R4取代基取代的芳基；X表示N或CR5；Y表示N或CR6；R1表示H或可以被1或2個(gè)R4取代基取代的芳基；R2和R3
a)獨(dú)立地表示H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基或R7-W，或者b)與它們連接的碳原子一起表示5-或6-元芳環(huán)或雜芳環(huán)，該環(huán)可以被1或2個(gè)R4取代基取代；R4表示C1-6烷基、鹵素、CF3、CN、NO2、OR9、S(O)oR9、COR9、COOR9、CONR9R10、SO3R9、SO2NR9R10、四唑基或R7-W；R5表示H或R4；R6表示H、C1-6烷基、鹵素、CF3、CN、NO2、OR9、SR9、COR9、COOR9、CONR9R10、SO3R9、SO2NR9R10、四唑基或R8-W；R7表示C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；R8表示C2-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；R9表示H、C1-6烷基或芳基；R19表示H或C1-6烷基；W表示COOH、SO3H或四唑基；以及o為0、1或2。
藥學(xué)相容的鹽可以為堿加成的鹽。它們包括該化合物與無(wú)機(jī)堿，例如堿金屬氫氧化物(alkali hydroxides)、堿土金屬氫氧化物的鹽或該化合物與有機(jī)堿，例如一乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺的鹽。也包括酸加成的鹽。
該化合物的藥學(xué)相容的酯特別包括易于生理水解的酯，例如烷基酯、新戊酰氧基甲基酯、乙酰氧基甲基酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯、2，3-二氫化茚基酯和甲氧基亞甲基酯。
除非另外說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“烷基”包括直鏈烷基、支化烷基或環(huán)烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、新戊基、十一烷基、十二烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、環(huán)己基等。
術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”包括直鏈鏈烯基、支化或環(huán)狀鏈烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、癸烯基、十七烯基、環(huán)己烯基等。
術(shù)語(yǔ)“炔基”包括直鏈或支化炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、癸炔基、十七炔基等。
術(shù)語(yǔ)“芳基“包括苯基、萘基、聯(lián)苯基和5-或6-元雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個(gè)選自O(shè)、N或S的原子，并任選用苯環(huán)稠合(anellated)。優(yōu)選苯基和吲哚基，特別是苯基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟、氯、溴或碘原子，特別優(yōu)選氟或氯原子。
如果基團(tuán)，例如R4、R7、R9和/或R10在化合物中出現(xiàn)多次，它們可以各自彼此獨(dú)立地選擇。
式I中Q表示的直鏈C1-31烷基或C2-31鏈烯基或炔基可以被1或2個(gè)獨(dú)立的選自O(shè)、S、SO、SO2、NR9和芳基的基團(tuán)隔開(kāi)，本文中“隔開(kāi)”應(yīng)理解表示為除了其鏈上的碳原子以外，基團(tuán)可以包含既在鏈中的任何位置又在鏈的末端的基團(tuán)，即在碳鏈和Ar之間的基團(tuán)。存在的取代基可以另外存在，合適時(shí)，以1-4個(gè)C1-6烷基和/或1或2個(gè)芳基的形式連接到鏈上的任何碳原子上。
在上述式I的化合物中，Q優(yōu)選表示R1-(CHR11)p-A-Z2-B-Z1-其中A表示鍵或直鏈C1-m烷基或C2-m鏈烯基或炔基，B表示鍵或直鏈C1-n烷基或C2-n鏈烯基或炔基，R1和R11獨(dú)立地表示H或芳基，其可以被1或2個(gè)取代基R4取代，Z1和Z2獨(dú)立地表示鍵、O、S、SO、SO2、NR9、CR9R10或芳基，其中芳基可以被1或2個(gè)取代基R4取代。此處，p表示0或1，m為0至12的整數(shù)，和n為0至16的整數(shù)。m和n的和優(yōu)選不大于17，特別是不大于10。
Q優(yōu)選為R1-(CHR11)p-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-其中R1、R11、Z2、Z1、p、m和n如上定義。
特別優(yōu)選Q選自R1-B-Z1-R1-CHR11-B-Z1-R1-A-Z2-B-Z1-和R1-CHR11-A-Z2-B-Z1，特別是R1-(CH2)n-Z1-R1-CHR11-(CH2)n-Z1-R1-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-和R1-CHR11-(CH2)m-Z2-(CH2)n-Z1-。
優(yōu)選R1和R11彼此獨(dú)立地表示H或苯基，特別是未取代的苯基。如果表示芳基，Z1和Z2優(yōu)選為苯基，特別是未取代的苯基。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，在本發(fā)明的式I的化合物中，Q代表苯基或C5-12烷基或烷氧基，更優(yōu)選代表C7-10烷基或烷氧基，和最優(yōu)選代表C8烷基。
在本發(fā)明的式I的化合物中，Ar表示芳基和優(yōu)選上述定義的芳基。特別優(yōu)選Ar代表苯基，該苯基優(yōu)選在對(duì)位連接鄰近的基團(tuán)Q和O。
當(dāng)R2和R3與它們連接的碳原子一起形成5-或6-元芳環(huán)或雜芳環(huán)時(shí)，優(yōu)選苯并環(huán)(benzo ring)或具有1至3個(gè)氮原子的6-元雜芳環(huán)。這些環(huán)可以被1或2個(gè)取代基R4取代，優(yōu)選R4取代基，特別是COOH、CH3、Cl、OCH3、CN、CHO、COOCH3或CONH2。
在本發(fā)明的丙酮衍生物的雜芳基中，Y優(yōu)選表示CR6。R5和R6優(yōu)選選自H、COOH、叔丁基、Cl、CHO、COCH3或COOCH3。
對(duì)本發(fā)明的丙酮衍生物特別合適的雜芳基為吡咯基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、吡咯基-2-羧酸、吡咯基-3-羧酸、吲哚基-2-羧酸、吲哚基-3-羧酸、吲哚基-4-羧酸、吲哚基-5-羧酸、吲哚基-6-羧酸、5-甲基吲哚基、5-氯代吲哚基、5-甲氧基吲哚基、吲哚基-5-腈、吲哚基-5-carbaldehyde、吲哚基-5-羧酸甲基酯、3-叔丁基吲哚基-5-羧酸、3-氯代吲哚基-5-羧酸、3-甲?；胚峄?5-羧酸、3-乙酰基吲哚基-5-羧酸、3-甲氧基羰基吲哚基-5-羧酸、3-叔丁基吲哚基-6-羧酸和吲哚基-5-脲。
已經(jīng)證實(shí)本發(fā)明的化合物是有效的磷脂酶A2抑制劑。因此該化合物能夠作為預(yù)防和治療由該酶的產(chǎn)物或次級(jí)產(chǎn)物引起或促使引起(contributorilycaused)的疾病的藥物，例如用于治療類(lèi)風(fēng)濕病的藥物和用于預(yù)防或治療變應(yīng)性導(dǎo)致的疾病(allergically induced diseases)的藥物。因此本發(fā)明的化合物特別代表有效的止痛劑、消炎劑、退熱劑、抗變應(yīng)性劑(antiallergics)和祛痰劑(broncholytics)，并可以用于預(yù)防血栓形成和用于預(yù)防過(guò)敏性休克和用于治療皮膚病，例如牛皮蘚、蕁麻疹、變應(yīng)性和非變應(yīng)性起因的急性和慢性疹。
因此，本發(fā)明還涉及藥物制劑，其包括通式I的化合物或其藥學(xué)相容的鹽或酯。
式I的化合物特別適于制造藥物制劑，該藥物制劑用于預(yù)防或治療由磷脂酶A2，優(yōu)選胞質(zhì)磷脂酶A2的增加的活性引起或促使引起的疾病。這些疾病例如選自以下疾病炎癥、疼痛、發(fā)燒、過(guò)敏、氣喘、牛皮蘚、腦缺血、阿爾茨海默氏病、慢性皮膚病、紫外線對(duì)皮膚的損傷、風(fēng)濕病、血栓形成、過(guò)敏性休克、蕁麻疹(urticuria)、急性和慢性疹病及內(nèi)毒素休克。
本發(fā)明的化合物可以作為單獨(dú)的治療物質(zhì)或作為與其它治療活性物質(zhì)的混合物而給藥。它們可以以原樣給藥，但是通常它們作為藥物制劑，即作為具有適當(dāng)?shù)乃幬镙d體或稀釋劑的活性物質(zhì)混合物而給藥。這些化合物或制劑可以口服、非腸胃地(parenterally)、通過(guò)吸入、直腸或局部(包括皮、透皮、含服和舌下)給藥。
藥物制劑和藥物載體或稀釋劑的種類(lèi)取決于所需的給藥類(lèi)型。口服制劑可以例如作為片劑或膠囊存在，也可以為延遲的形式，并且可以含有常規(guī)賦形劑，例如粘合劑(例如糖漿阿拉伯膠(syrup acacia)、明膠、山梨醇、西黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮)、填料(例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸)、潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或硅石)、分解劑(例如淀粉)或潤(rùn)濕劑(例如月桂基硫酸鈉)?？诜后w制劑可以作為含水或油狀懸浮液、溶液、乳液、糖漿、酏劑或噴霧劑等存在，或者可以作為與水或其它合適載體再組的干燥粉末存在。這些液體制劑可以含有常規(guī)添加劑，例如懸浮劑、調(diào)味劑、稀釋劑或乳化劑。為了非腸胃給藥，可以使用含有常規(guī)藥物載體的溶液或懸浮液。為了通過(guò)吸入給藥，該化合物可以以粉末狀、水溶液或可以用作氣溶膠的部分水溶液的形式存在。局部給藥的制劑可以作為例如藥物相容的粉末洗液、軟膏、乳劑、凝膠或作為藥物系統(tǒng)而存在，該藥物系統(tǒng)含有藥物有效量的本發(fā)明化合物。
必須的劑量取決于使用的藥物制劑形式、給藥的類(lèi)型、病癥的嚴(yán)重性以及治療的特定對(duì)象(人或動(dòng)物)。通常以低于最佳劑量的量開(kāi)始治療。此后，提高劑量直至獲得對(duì)于給定條件的最佳效果。通常，本發(fā)明的化合物最好以下面的濃度給藥，用過(guò)該濃度可以獲得有效作用，而不產(chǎn)生損害性的或不利的效果。它們可以以單一的劑量或以多劑量的方式給藥。
本發(fā)明的化合物的效用可以通過(guò)抑制胞質(zhì)磷脂酶A2而確定。為此，在完整的人血小板中用鈣離子載體(calcium ionophor)A23187刺激胞質(zhì)磷脂酶A2，以便觸發(fā)膜磷脂釋放花生四烯酸。為了防止此酶產(chǎn)物花生四烯酸經(jīng)過(guò)環(huán)加氧酶路徑和12-脂氧酶路徑的代謝，加入二元環(huán)加氧酶/12-脂氧酶-抑制劑5，8，11，14-二十碳四烯酸。在借助固相萃取純化后，通過(guò)反向HPLC，使用紫外檢測(cè)確定釋放的花生四烯酸。試驗(yàn)物質(zhì)對(duì)該酶的抑制是從存在有試驗(yàn)物質(zhì)和不存在試驗(yàn)物質(zhì)下形成的花生四烯酸的量的比例得出的。有關(guān)試驗(yàn)系統(tǒng)的更詳細(xì)的說(shuō)明見(jiàn)實(shí)施例10。
本發(fā)明還涉及制備式I的化合物的方法，其中式II的化合物 或式III的化合物 與式IV的化合物反應(yīng) 并且氧化形成的醇，以得到所需的酮，其中Q、Ar、X、Y、R2和R3如上面所定義，Abg表示離去基團(tuán)，例如鹵素，特別是溴。
下面的實(shí)施例解釋本發(fā)明，而不將本發(fā)明限制到具體的化合物。
所有的分批制備都在氮?dú)獗Ｗo(hù)氣氛中進(jìn)行。硅膠60(Merck公司，Darmstadt，Germany)用于柱色譜純化，其粒度為63-200μm或15-40μm(＝急驟層析法(flash chromatography))。
實(shí)施例11-(4-辛基苯氧基)-3-(吡咯-1-基)丙烷-2-酮 A.1-(4-辛基苯氧基)-3-(吡咯-1-基)丙烷-2-醇0.048g(1.200mmol)氫化鈉作為在礦物油中的60％分散液懸浮在10ml無(wú)水(absolute)DMF中，在室溫下攪拌10分鐘，并與0.077g(1.15mmol)吡咯混合。攪拌1小時(shí)后，逐滴加入0.300g(1.14mmol)2-(4-辛基苯氧基甲基)環(huán)氧乙烷(Kuliev等人Uch.Zap.Azerb.Gos.Univ.Ser.Khim Nauk.1964，4，97；Chem.Abstr.1966，65，640c)在10ml無(wú)水DMF中的溶液。將混合物攪拌19小時(shí)，用半飽和的NaCl溶液水解，并用二乙基醚萃取四次。將合并的有機(jī)相在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮至一半體積，并用飽和NaCl溶液洗滌三次。在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器再濃縮，得到紅油狀粗產(chǎn)物，將該粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜在硅膠上純化(流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯95∶5)，得到微黃色油狀產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.229g(0.695mmol)；61％C21H31NO2(329.5)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.31(m，10H)，1.58(m，2H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，3.83-3.92(m，2H)，4.06-4.24(m，3H)，6.17(t，J＝2Hz，2H)，6.70(t，J＝2Hz，2H)，6.82(d，J＝9Hz，2H)，7.10(d，J＝9Hz，2H)B.1-(4-辛基苯氧基)-3-(吡咯-1-基)丙烷-2-酮將1.24g(12.1mmol)乙酸酐和10ml無(wú)水DMSO混合，在室溫下攪拌10分鐘，并滴加0.100g(0.304mmol)1-(4-辛基苯氧基)-3-(吡咯-1-基)丙烷-2-醇的10ml無(wú)水DMSO溶液。攪拌19小時(shí)后，將該溶液倒入5％碳酸氫鈉溶液和飽和NaCl溶液(1∶1，v/v)的混合物中，水解10分鐘。用二乙基醚萃取四次，合并有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至一半體積，使用飽和NaCl溶液洗滌三次，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾和用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器再濃縮，得到褐色油狀物，將其通過(guò)柱色譜在硅膠上純化(流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯97∶3)，得到白色固體產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.087g(0.266mmol)；88％Mp.58-59℃C21H29NO2(327.5)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.26(m，10H)，1.58(m，2H)，2.56(t，J＝8Hz，2H)，4.59(s，2H)，4.97(s，2H)，6.24(t，J＝2Hz，2H)，6.61(t，J＝2Hz，2H)，6.80(d，J＝9Hz，2H)，7.12(d，J＝9Hz，2H)實(shí)施例21-(4-辛基苯氧基)-3-(吡唑-1-基)丙烷-2-酮 A.1-(4-辛基苯氧基)-3-(吡唑-1-基)丙烷-2-醇將0.091g(3.96mmol)鈉與5ml無(wú)水THF和0.268g(3.94mmol)吡唑在15ml無(wú)水THF中的溶液混合。室溫下攪拌2小時(shí)，滴加0.690g(2.63mmol)2-(4-辛基-苯氧基甲基)環(huán)氧乙烷的10ml THF溶液，并在回流下沸騰8小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物倒入半飽和NaCl溶液中，并使用二乙基醚萃取四次。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將合并的有機(jī)相濃縮至一半體積。使用半飽和NaCl溶液洗滌，硫酸鈉上干燥，過(guò)濾和用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器再濃縮，得到黃色固體粗產(chǎn)物，將其通過(guò)柱色譜在硅膠上純化(流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯85∶15)并用石油醚重結(jié)晶，得到白色固體產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.716g(2.17mmol)；82％Mp.88℃C20H30N2O2(330.5)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.89(t，J＝6Hz，3H)，1.28(m，10H)，1.58(m，2H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，3.71-3.78(m，1H)，3.92-4.02(m，2H)，4.23-4.48(m，3H)，6.27(t，J＝2Hz，1H)，6.83(d，J＝9Hz，2H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，7.45(d，J＝2Hz，1H)，7.55(d，J＝2Hz，1H)B.1-(4-辛基苯氧基)-3-(吡唑-1-基)丙烷-2-酮將0.154g(1.5lmmol)乙酸酐與5ml無(wú)水DMSO混合，在室溫下攪拌10分鐘，并滴加至0.050g(0.152mmol)1-(4-辛基苯氧基)-3-(吡唑-1-基)丙烷-2-醇的10ml無(wú)水DMSO溶液中。室溫下攪拌18小時(shí)，將該溶液倒入5％碳酸氫鈉溶液和飽和NaCl溶液(1∶1，v/v)的混合物中，并水解10分鐘。使用二乙基醚萃取四次，合并有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至一半體積，用飽和NaCl溶液洗滌三次，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾和用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器再濃縮，得到微黃色固體粗產(chǎn)物，將其通過(guò)柱色譜在硅膠上純化(流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯90∶10)，得到白色固體產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.048g(0.146mmol)；96％Mp.85-87℃C20H28N2O2(328.5)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.28(m，10H)，1.57(m，2H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，4.63(s，2H)，5.26(s，2H)，6.36(t，J＝2Hz，1H)，6.81(d，J＝9Hz，2H)，7.11(d，J＝9Hz，2H)，7.43(d，J＝2Hz，1H)，7.59(d，J＝2Hz，1H)
實(shí)施例31-(吲哚-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-酮 A.1-(吲哚-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-醇0.048g(1.20mmol)氫化鈉作為在礦物油中的60％分散液懸浮在10ml無(wú)水DMF中，在室溫下攪拌10分鐘，并與0.134g(1.14mmol)吲哚的10ml無(wú)水DMF溶液混合。攪拌1小時(shí)后，滴加0.300g(1.14mmol)2-(4-辛基苯氧基甲基)環(huán)氧乙烷的10ml無(wú)水DMF的溶液。該混合物攪拌16小時(shí)，用半飽和NaCl溶液水解和使用二乙基醚萃取四次。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將合并的有機(jī)相濃縮至一半體積，并用飽和NaCl溶液洗滌三次。在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾和用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器再濃縮，得到橙色油狀物，將其通過(guò)柱色譜在硅膠上純化(流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯95∶5)，得到黃色油狀產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.356g(0.938mmol)；82％C25H33NO2(379.5)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.93(t，J＝7Hz，3H)，1.31(m，10H)，1.62(m，2H)，2.44(s寬峰(broad)，1H)，2.58(t，J＝8Hz，2H)，3.84-3.94(m，2H)，4.29-4.45(m，3H)，6.52(d，J＝3Hz，1H)，6.82(d，J＝9Hz，2H)，7.11(d，J＝9Hz，2H)，7.13-7.15(m，2H)，7.20-7.25(m，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)B.1-(吲哚-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-酮將1.77g(17.3mmol)乙酸酐與10ml無(wú)水DMSO混合，在室溫下攪拌10分鐘，并滴加至0.164g(0.432mmol)1-(吲哚-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-醇的10ml無(wú)水DMSO溶液中。攪拌6小時(shí)后，將溶液倒入5％碳酸氫鈉溶液和飽和NaCl溶液(1∶1，v/v)的混合物中，水解10分鐘。用二乙基醚萃取四次，合并有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至一半體積，用飽和NaCl溶液洗滌三次，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾和用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器再濃縮，得到黃色油狀粗產(chǎn)物，將其通過(guò)柱色譜在硅膠上純化(流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯95∶5)，并用石油醚重結(jié)晶，得到白色固體產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.106g(0.281mmol)；65％Mp.65℃C25H31NO2(377.5)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.90(t，J＝7Hz，3H)，1.30(m，10H)，1.59(m，2H)，2.57(t，J＝8Hz，2H)，4.59(s，2H)，5.16(s，2H)，6.60(d，J＝3Hz，1H)，6.81(d，J＝9Hz，2H)，7.05(d，J＝3Hz，1H)，7.12-7.16(m，4H)，7.19-7.23(m，1H)，7.65(d，J＝6Hz，1H)實(shí)施例41-(吲唑-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-酮 A.1-(吲唑-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-醇0.048g(1.20mmol)氫化鈉作為在礦物油中的60％分散液懸浮在10ml無(wú)水DMF中，在室溫下攪拌10分鐘并與0.135g(1.14mmol)吲唑溶液混合。攪拌1小時(shí)后，滴加0.300g(1.14mmol)2-(4-辛基苯氧基甲基)環(huán)氧乙烷的10ml無(wú)水DMF溶液。攪拌混合物40小時(shí)，用半飽和NaCl溶液水解并使用二乙基醚萃取四次。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將合并的有機(jī)相濃縮至一半體積，并用飽和NaCl溶液洗滌三次。在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾和用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器再濃縮，得到白色固體，將其用石油醚/乙酸乙酯(80∶20)再結(jié)晶。
B.1-(吲唑-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-酮將1.07g(10.5mmol)乙酸酐與10ml無(wú)水DMSO混合，在室溫下攪拌10分鐘，并滴加至0.100g(0.263mmol)1-(吲唑-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-醇的10ml無(wú)水DMSO溶液中。攪拌20小時(shí)后，將溶液倒入5％碳酸氫鈉溶液和飽和NaCl溶液(1∶1，v/v)的混合物中，并水解10分鐘。使用二乙基醚萃取四次，合并有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至一半體積，用飽和NaCl溶液洗滌三次，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾和用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器再濃縮，得到黃色油狀粗產(chǎn)物，將其通過(guò)柱色譜在硅膠上純化(流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯90∶10)，得到白色固體產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.062g(0.164mmol)Mp.66-67℃C24H30N2O2(378.5)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.26(m，10H)，1.57(m，2H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，4.63(s，2H)，5.46(s，2H)，6.79(d，J＝9Hz，2H)，7.11(d，J＝9Hz，2H)，7.16-7.20(m，2H)，7.37-7.41(m，1H)，7.75-7.77(m，1H)，8.08(d，J＝1Hz，1H)實(shí)施例51-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吡咯-2-羧酸 A.1-溴-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-醇將1.17g(4.46mmol)2-(4-辛基-苯氧基甲基)環(huán)氧乙烷溶解在10ml無(wú)水二氯甲烷中，并與1.34g(22.3mmol)硅膠和1.16g(13.4mmol)溴化鋰混合。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將該懸浮液濃縮至接近干燥，并使之在室溫下靜置3小時(shí)。該反應(yīng)批料與二氯甲烷混合，在原棉(cotton wool)上過(guò)濾和用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。在二乙基醚中溶解(take up)該懸浮液，用水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾和用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器再濃縮，得到微黃色油狀產(chǎn)物。
產(chǎn)率1.52g(4.42mmol)；99％
C17H27BrO2(343.3)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.89(t，J＝6Hz，3H)，1.28(m，10H)，1.58(m，2H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，3.55-3.71(m，2H)，4.04-4.21(m，3H)，6.84(d，J＝9Hz，2H)，7.11(d，J＝9Hz，2H)B.[1-溴-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-基]乙酸酯將0.41g(5.18mmol)無(wú)水吡啶溶解在10ml無(wú)水二氯甲烷中，冷卻至0℃，并與0.41g(5.22mmol)乙?；然?，N-乙酰基吡啶鎓氯化物(aetvlpyridiniumchloride)沉淀混合。攪拌30分鐘后，將0.50g(1.46mmol)1-溴-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-醇溶解在10ml無(wú)水二氯甲烷中，并滴加。將該反應(yīng)批料在0℃下再攪拌3小時(shí)，用二氯甲烷稀釋?zhuān)⒂?％碳酸氫鈉溶液洗滌兩次。用二氯甲烷再次萃取合并的水相，并將合并的有機(jī)相用水洗滌。在硫酸鈉上干燥后，過(guò)濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮并與甲苯混合三次，相應(yīng)地用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮后，獲得黃色油作為粗產(chǎn)物，將其通過(guò)柱色譜在硅膠上純化(流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯95∶5)，并得到微黃色油狀產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.56g(1.45mmol)；100％C19H29BrO3(385.3)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.28(m，10H)，1.59(m，2H)，2.13(s，3H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，3.59-3.76(m，2H)，4.11-4.18(m，2H)，5.31(m，1H)，6.86(d，J＝9Hz，2H)，7.10(d，J＝9Hz，2H)C.叔丁基吡咯-2-羧酸酯0.50g(4.50mmol)吡咯-2-羧酸懸浮在15ml無(wú)水苯中，并在回流下沸騰。在30分鐘內(nèi)滴加4.07g(18.0mmol)90％N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙縮醛(acetal)的15ml無(wú)水苯溶液。在回流下再加熱30分鐘，冷卻后，用二乙基醚稀釋反應(yīng)混合物，用5％碳酸鈉溶液和飽和NaCl溶液洗滌。在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾和用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到微紅固體粗產(chǎn)物，將其通過(guò)柱色譜在硅膠上純化(流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯95∶5)，得到白色固體產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.566g(3.38mmol)；75％Mp.87-89℃C9H13NO2(167.2)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.57(s，9H)，6.23(m，1H)，6.84(m，1H)，6.91(m，1H)，9.23(s，寬峰，1H)
D.叔丁基-1-[2-乙酰氧基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吡咯-2-羧酸酯將0.145g(0.867mmol)叔丁基吡咯-2-羧酸酯溶解在10ml無(wú)水DMSO中，與0.107g(0.952mmol)叔丁基化鉀混合，并在110℃攪拌15分鐘。滴加0.333g(0.864mmol)[1-溴-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-基]乙酸酯的10ml無(wú)水DMSO溶液。在110℃加熱30分鐘并冷卻后，在飽和NaCl溶液中進(jìn)行水解。用二乙基醚萃取四次，合并有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至一半體積，用飽和NaCl溶液洗滌三次，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾和用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器再濃縮，得到黃色油狀粗產(chǎn)物，將其通過(guò)f急驟柱色譜(flash column chromatography)在硅膠上純化(流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯80∶20)，得到無(wú)色油狀產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.169g(0.358mmol)；41％C28H41NO5(471.6)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.28(m，10H)，1.55(s，9H)，1.60(m，2H)，2.01(s，3H)，2.54(t，J＝8Hz，2H)，4.01(dd，J＝11Hz和J＝4Hz，1H)，4.13(dd，J＝11Hz和J＝4Hz，1H)，4.49(dd，J＝14Hz和J＝8Hz，1H)，4.86(dd，J＝14Hz和J＝4Hz，1H)，5.43-5.48(m，1H)，6.07(dd，J＝4Hz和J＝2Hz，1H)，6.79-6.83(m，3H)，6.88(dd，J＝4Hz和J＝2Hz，1H)，7.08(d，J＝9Hz，2H)E.叔丁基-1-[2-羥基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吡咯-2-羧酸酯0.150g(0.318mmol)叔丁基-1-[2-乙酰氧基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吡咯-2-羧酸酯溶解在10ml無(wú)水甲醇中，與1.26ml(0.630mmol)0.5M甲醇鈉溶液混合，并在室溫下攪拌15分鐘。在用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至一半體積后，將該批料用二乙基醚稀釋。用半飽和和飽和NaCl溶液洗滌有機(jī)相，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾和用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器再濃縮，得到微黃色油狀產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.133g(0.310mmol)；98％C26H39NO4(429.6)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.28(m，10H)，1.56(s，9H)，1.60(m，2H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，3.57(d，J＝4Hz，1H)，3.93(d，J＝6Hz，2H)，4.30(m，1H)，4.46(dd，J＝14Hz和J＝6Hz，1H)，4.66(dd，J＝14Hz和J＝4Hz，1H)，6.11(dd，J＝4Hz和J＝2Hz，1H)，6.84(m，3H)，6.90(dd，J＝4Hz和J＝2Hz，1H)，7.08(d，J＝9Hz，2H)F.叔丁基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吡咯-2-羧酸酯將1.14g(11.2mmol)乙酸酐與10ml無(wú)水DMSO混合，在室溫下攪拌10分鐘，并滴加至0.121g(0.282mmol)叔丁基-1-[2-羥基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吡咯-2-羧酸酯的10ml無(wú)水DMSO溶液中。攪拌16小時(shí)后，將該批料倒入5％碳酸氫鈉溶液和飽和NaCl溶液(1∶1，v/v)的混合物中，并水解10分鐘。用二乙基醚萃取四次，合并有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至一半體積，用飽和NaCl溶液洗滌三次，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器再濃縮，得到黃色油狀粗產(chǎn)物，將其通過(guò)柱色譜在硅膠上純化(流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯98∶2)，得到微黃色油狀產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.096g(0.225mmol)；80％C26H37NO4(427.6)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.29(m，10H)，1.52(s，9H)，1.60(m，2H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，4.73(s，2H)，5.29(s，2H)，6.18(m，1H)，6.72(m，1H)，6.86(d，J＝8Hz，2H)，6.93(m，1H)，7.11(d，J＝8Hz，2H)G.1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吡咯-2-羧酸將0.045g(0.105mmol)叔丁基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吡咯-2-羧酸酯溶解在10ml無(wú)水二氯甲烷中，并與0.900g(7.89mmol)三氟乙酸混合。在室溫下攪拌1小時(shí)后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將該批料濃縮至干燥。在甲苯中溶解兩次，并相應(yīng)地用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到褐色固體粗產(chǎn)物，將其用甲醇和一些水滴重結(jié)晶，獲得米色固體產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.016g(0.043mmol)；41％Mp.157℃(分解)C22H29NO4(371.5)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，10H)，1.50(s，2H)，2.49(t，J＝8Hz，2H)，4.86(s，2H)，5.27(s，2H)，6.11(m，1H)，6.81(m，1H)，6.83(d，J＝8Hz，2H)，7.03(m，1H)，7.06(d，J＝8Hz，2H)實(shí)施例61-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吡咯-3-羧酸
A.叔丁基吡咯-3-羧酸酯將0.50g(4.50mmol)吡咯-3-羧酸懸浮在15ml無(wú)水苯中，并在回流下沸騰。在30分鐘內(nèi)滴加4.07g(18.0mmol)90％N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙縮醛的15ml無(wú)水苯溶液。在回流下再加熱30分鐘并冷卻后，用二乙基醚稀釋反應(yīng)混合物，用5％碳酸鈉溶液和飽和NaCl溶液洗滌。在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到黃色固體粗產(chǎn)物，將其通過(guò)柱色譜在硅膠上純化(流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯90∶10)，和得到白色固體產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.433g(2.59mmol)；58％Mp.82-84℃C9H13NO2(167.2)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.55(s，9H)，6.59(m，1H)，6.72(m，1H)，7.34(m，1H)，8.75(s，寬峰，1H)B.叔丁基-1-[2-乙酰氧基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吡咯-3-羧酸酯將0.145g(0.867mmol)叔丁基吡咯-3-羧酸酯溶解在10ml無(wú)水DMSO中，與0.107g(0.952mmol)叔丁基化鉀混合，并在110℃攪拌15分鐘。滴加0.333g(0.864mmol)[1-溴-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-基]乙酸酯的10ml無(wú)水DMSO溶液。在110℃加熱30分鐘并冷卻后，在飽和NaCl溶液中進(jìn)行水解。用二乙基醚萃取四次，合并有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至一半體積，使用飽和NaCl溶液洗滌三次，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾和用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器再濃縮，得到黃色油狀粗產(chǎn)物，將其通過(guò)急驟柱色譜在硅膠上純化(流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯93∶7)，和得到無(wú)色油狀產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.104g(0.221mmol)；26％
C28H41NO5(471.6)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.26(m，10H)，1.52(s，9H)，1.59(m，2H)，2.09(s，3H)，2.54(t，J＝8Hz，2H)，3.89(dd，J＝10Hz和J＝6Hz，1H)，3.95(dd，J＝10Hz和J＝4Hz，1H)，3.89-4.25(m，2H)，5.30(m，1H)，6.50(dd，J＝3Hz和J＝2Hz，1H)，6.57(m，1H)，6.81(d，J＝9Hz，2H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，7.20(m，1H)C.叔丁基-1-[2-羥基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吡咯-3-羧酸酯將0.104g(0.221mmol)叔丁基-1-[2-乙酰氧基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吡咯-3-羧酸酯溶解在10ml無(wú)水甲醇，與0.88ml(0.440mmol)0.5M甲醇鈉溶液混合，并在室溫下攪拌15分鐘。在用轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至一半體積后，將批料用二乙基醚稀釋。用半飽和和飽和NaCl溶液洗滌有機(jī)相，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾和用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器再濃縮，得到微黃色油狀產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.091g(0.212mmol)；96％C26H39NO4(429.6)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.30(m，10H)，1.55(s，9H)，1.62(m，2H)，2.46(s寬峰，1H)，2.54(t，J＝8Hz，2H)，3.86(dd，J＝10Hz和J＝6Hz)，3.92(dd，J＝9Hz和J＝5Hz)，4.07(dd，J＝14Hz和J＝7Hz)，4.16(dd，J＝14Hz和J＝5Hz)，4.27(m，1H)，6.55(dd，J＝3Hz和J＝2Hz，1H)，6.63(m，1H)，6.82(d，J＝9Hz，2H)，7.11(d，J＝9Hz，2H)，7.27(m，1H)D.叔丁基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吡咯-3-羧酸酯將0.817g(8.00mmol)乙酸酐與10ml無(wú)水DMSO混合，在室溫下攪拌10分鐘和滴加至0.086g(0.200mmol)叔丁基-1-[2-羥基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吡咯-3-羧酸酯的10ml無(wú)水DMSO溶液中。攪拌19小時(shí)后，將該溶液倒入5％碳酸氫鈉溶液和飽和NaCl溶液(1∶1，v/v)的混合物中，并水解10分鐘。使用二乙基醚萃取四次，合并有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至一半體積，用飽和NaCl溶液洗滌三次，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾和用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器再濃縮，得到棕色油狀粗產(chǎn)物，將其通過(guò)急驟柱色譜(流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯90∶10)在硅膠上純化，得到微黃色油狀產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.065g(0.152mmol)；76％C26H37NO4(427.6)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.26(m，10H)，1.53(s，9H)，1.59(m，2H)，2.56(t，J＝8Hz，2H)，4.63(s，2H)，4.99(s，2H)，6.50(m，1H)，6.59(dd，J＝3Hz和J＝2Hz，1H)，6.82(d，J＝9Hz，2H)，7.13(m，3H)E.1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吡咯-3-羧酸將0.049g(0.115mmol)叔丁基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吡咯-3-羧酸酯溶解在10ml無(wú)水二氯甲烷中并與0.988g(8.67mmol)三氟乙酸混合。在室溫下攪拌3小時(shí)后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將批料濃縮至干燥。在甲苯中稀釋兩次，和相應(yīng)地用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到淺綠色固體粗產(chǎn)物，將其溶于二乙基醚中并用石油醚沉淀。在3000rpm下離心分離20分鐘，將上清液潷析，在氮?dú)饬髦兄脫Q殘余溶劑，并在真空干燥器中干燥，得到米色固體產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.018g(0.048mmol)；42％Mp.125℃(分解)C22H29NO4(371.5)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.28(m，10H)，1.57(m，2H)，2.56(t，J＝8Hz，2H)，4.65(s，2H)，5.04(s，2H)，6.55(m，1H)，6.68(m，1H)，6.82(d，J＝8Hz，2H)，7.14(d，J＝8Hz，2H)，7.30(m，1H)實(shí)施例71-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-2-羧酸 A.叔丁基吲哚-2-羧酸酯將1.00g(6.21mmol)吲哚-2-羧酸溶解在15ml無(wú)水THF中，與1.01g(6.23mmol)N，N′-羰基二咪唑混合，并在室溫下攪拌1小時(shí)。之后，加入0.77g(6.86mmol)叔丁基化鉀和9.12g(123mmol)叔丁醇。在回流下加熱6小時(shí)后，使用5ml水驟冷，過(guò)濾，用THF洗滌，在硫酸鈉上干燥并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，獲得褐色固體粗產(chǎn)物。使用短柱(石油醚/乙酸乙酯95∶5)通過(guò)柱色譜在硅膠上初步純化，得到白色固體，將其通過(guò)柱色譜在硅膠上純化(流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯98∶2)，得到白色固體產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.325g(1.496mmol)；24％Mp.104-105℃C13H15NO2(217.3)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.65(s，9H)，7.14(m，2H)，7.31(m，1H)，7.43(dd，J＝8Hz和J＝1Hz，1H)，7.68(dd，J＝8Hz和J＝1Hz，1H)，9.12(s，寬峰，1H)B.叔丁基-1-[2-乙酰氧基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-2-羧酸酯將0.325g(1.50mmol)叔丁基吲哚-2-羧酸酯溶解在15ml無(wú)水DMSO中，與0.184g(1.64mmol)叔丁基化鉀混合，并在110℃攪拌15分鐘。滴加0.576g(1.50mmol)[1-溴-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-基]乙酸酯的15ml無(wú)水DMSO溶液。在110℃加熱30分鐘并冷卻后，在飽和NaCl溶液中進(jìn)行水解。用二乙基醚萃取四次，合并有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至一半體積，用飽和NaCl溶液洗滌三次，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾和用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器再濃縮，得到黃色油狀粗產(chǎn)物，將其通過(guò)急驟柱色譜(流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯99∶1)在硅膠上純化，得到無(wú)色油狀產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.246g(0.472mmol)；32％C32H43NO5(521.7)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.30(m，10H)，1.59(m，2H)，1.62(s，9H)，1.81(s，3H)，2.56(t，J＝8Hz，2H)，4.17(d，J＝4Hz，2H)，4.83(dd，J＝15Hz和J＝8Hz，1H)，5.07(dd，J＝15Hz和J＝5Hz，1H)，5.57(m，1H)，6.84(d，J＝9Hz，2H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，7.13(m，1H)，7.26(s，1H)，7.32(m，1H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)C.叔丁基-1-[2-羥基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-2-羧酸酯將0.213g(0.408mmol)叔丁基-1-[2-乙酰氧基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-2-羧酸酯溶解在10ml無(wú)水甲醇中，與1.64ml(0.82mmol)0.5M甲醇鈉溶液混合，并在室溫下攪拌15分鐘。在用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至一半體積后，用二乙基醚稀釋批料。用半飽和和飽和NaCl溶液洗滌有機(jī)相，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器再濃縮，得到微黃色油狀粗產(chǎn)物，將其通過(guò)柱色譜在硅膠上純化(流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯95∶5)，得到微黃色油狀產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.152g(0.317mmol)；78％C30H41NO4(479.7)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.29(m，10H)，1.59(m，2H)，1.63(s，9H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，3.62(s寬峰，1H)，3.99(dd，J＝10Hz和J＝6Hz，1H)，4.04(dd，J＝10Hz和J＝5Hz，1H)，4.42(m，1H)，4.76(dd，J＝15Hz和J＝7Hz，1H)，4.81(dd，J＝15Hz和J＝5Hz，1H)，6.86(d，J＝9Hz，2H)，7.10(d，J＝9Hz，2H)，7.14(m，1H)，7.29(m，2H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.69(d，J＝8Hz，1H)D.叔丁基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-2-羧酸酯將1.02g(10.0mmol)乙酸酐與10ml無(wú)水DMSO混合，在室溫下攪拌10分鐘，并滴加至0.120g(0.250mmol)叔丁基-1-[2-羥基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-2-羧酸酯的10ml無(wú)水DMSO溶液中。攪拌8小時(shí)后，將溶液倒入5％碳酸氫鈉溶液和飽和NaCl溶液(1∶1，v/v)的混合物中，并水解10分鐘。用二乙基醚萃取四次，合并有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至一半體積，使用飽和NaCl溶液洗滌三次，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾和用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器再濃縮，得到黃色油狀粗產(chǎn)物，將其通過(guò)柱色譜在硅膠上純化(流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯98∶2)，得到微黃色油狀產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.113g(0.237mmol)；95％C30H39NO4(477.6)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.29(m，10H)，1.58(s，9H)，1.61(m，2H)，2.57(t，J＝8Hz，2H)，4.73(s，2H)，5.57(s，2H)，6.87(d，J＝9Hz，2H)，7.11-7.14(m，4H)，7.30(m，2H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)E.1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-2-羧酸將0.046g(0.096mmol)叔丁基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-2-羧酸酯溶解在10ml無(wú)水二氯甲烷中，并與1.49g(13.6mmol)三氟乙酸混合。在室溫下攪拌1小時(shí)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至干燥。在甲苯中溶解兩次，并相應(yīng)地用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到微黃色固體粗產(chǎn)物，將其從石油醚/乙酸乙酯(67∶33)中重結(jié)晶，并得到白色固體產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.031g(0.074mmol)；77％Mp.173℃C26H31NO4(421.5)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝0.83(t，J＝7Hz，3H)，1.23(m，10H)，1.50(m，2H)，2.48(t，J＝8Hz，2H)，4.99(s，2H)，5.60(s，2H)，6.86(d，J＝9Hz，2H)，7.07(d，J＝9Hz，2H)，7.12(m，1H)，7.26(s，1H)，7.29(m，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)實(shí)施例81-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-3-羧酸 A.叔丁基吲哚-3-羧酸酯將1.00g(6.21mmol)吲哚-3-羧酸溶解在150ml無(wú)水THF中，與0.05g(0.68mmol)無(wú)水DMF以及1.48g(12.5mmol)亞硫酰氯混合，并在室溫下攪拌1小時(shí)。在滴加2.51g(24.8mmol)三乙胺和9.20g(124mmol)叔丁醇，并在回流下加熱2小時(shí)后，在水中進(jìn)行冷卻的反應(yīng)混合物的水解。用二乙基醚萃取三次，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至一半體積，用5％碳酸鈉溶液和飽和NaCl溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器再濃縮，得到棕色油狀粗產(chǎn)物，將其通過(guò)柱色譜在硅膠上純化(流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯90∶10)，得到黃色油狀產(chǎn)物。
產(chǎn)率1.05g(4.83mmol)；78％C13H15NO2(217.3)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.65(s，9H)，7.25(m，2H)，7.39(m，1H)，7.85(d，J＝3Hz，1H)，8.15(m，1H)，8.84(s，寬峰，1H)B.叔丁基-1-[2-乙酰氧基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-3-羧酸酯將0.50g(2.30mmol)叔丁基吲哚-3-羧酸酯溶解在15ml無(wú)水DMSO中，與0.28g(2.50mmol)叔丁基化鉀混合并在110℃攪拌15分鐘。滴加0.89g(2.31mmol)[1-溴-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-基]乙酸酯的15ml無(wú)水DMSO溶液。在110℃加熱30分鐘和冷卻后，在飽和NaCl溶液中進(jìn)行水解。用二乙基醚萃取四次，合并有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至一半體積，用飽和NaCl溶液洗滌三次，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾和用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器再濃縮，得到黃色油狀粗產(chǎn)物，將其通過(guò)急驟柱色譜(流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯95∶5)在硅膠上純化，得到微黃色油狀產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.56g(1.07mmol)；47％C32H43NO5(521.7)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.29(m，10H)，1.57(m，2H)，1.61(s，9H)，2.05(s，3H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，3.97(d，J＝5Hz，2H)，4.51(dd，J＝9Hz和J＝6Hz，1H)，4.56(dd，J＝9Hz和J＝6Hz，1H)，5.43(m，1H)，6.83(d，J＝9Hz，2H)，7.10(d，J＝9Hz，2H)，7.24(m，2H)，7.45(m，1H)，7.75(s，1H)，8.14(m，1H)C.叔丁基-1-[2-羥基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-3-羧酸酯將0.293g(0.562mmol)叔丁基-1-[2-乙酰氧基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-3-羧酸酯溶解在20ml無(wú)水甲醇中，與2.24ml(1.12mmol)0.5M甲醇鈉溶液混合，并在室溫下攪拌15分鐘。在用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至一半體積后，用二乙基醚稀釋批料。用半飽和和飽和NaCl溶液洗滌有機(jī)相，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器再濃縮，得到微黃色油狀產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.269g(0.561mmol)；100％C30H41NO4(479.7)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.90(t，J＝7Hz，3H)，1.30(m，10H)，1.59(m，2H)，1.63(s，9H)，2.56(t，J＝8Hz，2H)，2.66(s，寬峰，1H)，3.89(dd，J＝10Hz和J＝5Hz，1H)，3.95(dd，J＝10Hz和J＝5Hz，1H)，4.30(dd，J＝14Hz和J＝6Hz，1H)，4.37(m，1H)，4.45(dd，J＝14Hz和J＝4Hz，1H)，6.81(d，J＝8Hz，2H)，7.09(d，J＝8Hz，2H)，7.25(m，2H)，7.40(m，1H)，7.98(s，1H)，8.16(m，1H)D.叔丁基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-3-羧酸酯將2.02g(19.8mmol)乙酸酐與10ml無(wú)水DMSO混合，在室溫下攪拌10分鐘，并滴加至0.237g(0.494mmol)叔丁基-1-[2-羥基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-3-羧酸酯的10ml無(wú)水DMSO溶液中。攪拌2小時(shí)，溶液倒入5％碳酸氫鈉和飽和NaCl溶液(1∶1，v/v)的混合物中并水解10分鐘。用二乙基醚萃取四次，合并有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至一半體積，用飽和NaCl溶液洗滌三次，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器再濃縮，得到黃色油狀粗產(chǎn)物，將其通過(guò)急驟柱色譜(流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯95∶5)在硅膠上純化，得到微黃色油狀產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.160g(0.335mmol)；68％C30H39NO4(477.6)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.30(m，10H)，1.59(m，2H)，1.62(s，9H)，2.58(t，J＝8Hz，2H)，4.66(s，2H)，5.22(s，2H)，6.85(d，J＝9Hz，2H)，7.08(dd，J＝7Hz和J＝2Hz，1H)，7.15(d，J＝9Hz，2H)，7.24(m，2H)，7.71(s，1H)，8.17(dd，J＝6Hz和J＝2Hz，1H)E.1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-3-羧酸將0.072g(0.151mmol)叔丁基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-3-羧酸酯溶解在10ml無(wú)水二氯甲烷中，并與1.56g(13.7mmol)三氟乙酸混合。在室溫下攪拌1小時(shí)后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至干燥。在甲苯中溶解兩次，相應(yīng)地用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到微黃色固體粗產(chǎn)物，將其用石油醚/乙酸乙酯(67∶33)重結(jié)晶，得到白色固體產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.055g(0.130mmol)；86％Mp.182-183℃C26H31NO4(421.5)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，10H)，1.51(m，2H)，2.49(t，J＝8Hz，2H)，5.00(s，2H)，5.46(s，2H)，6.88(d，J＝9Hz，2H)，7.10(d，J＝9Hz，2H)，7.18(m，2H)，7.44(m，1H)，7.97(s，1H)，8.00(m，1H)實(shí)施例91-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸
A.叔丁基吲哚-5-羧酸酯將0.50g(3.10mmol)吲哚-5-羧酸懸浮在20ml無(wú)水苯中，并在回流下加熱。在30分鐘內(nèi)加入2.80g(12.39mmol)90％N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙縮醛的20ml無(wú)水苯溶液。在回流下另外加熱30分鐘并冷卻后，用二乙基醚稀釋反應(yīng)混合物，用5％碳酸鈉溶液和飽和NaCl溶液洗滌。在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾和用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到黃色油狀粗產(chǎn)物，將其通過(guò)柱色譜在硅膠上純化(流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯95∶5)，得到白色固體產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.214g(0.98mmol)；32％Mp.91-93℃C13H15NO2(217.3)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.63(s，9H)，6.64(m，1H)，7.26(m，1H)，7.38(d，J＝9Hz，1H)，7.87(dd，1H，J＝9Hz和J＝2Hz)，8.36(m，1H)，8.40(s，寬峰，1H)B.叔丁基-1-[2-羥基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-5-羧酸酯將0.077g(1.93mmol)氫化鈉作為礦物油中的60％分散液懸浮在15ml無(wú)水DMF中，在室溫下攪拌10分鐘，與0.400g(1.84mmol)叔丁基吲哚-5-羧酸酯的15ml無(wú)水DMF溶液混合，并在室溫下攪拌1小時(shí)。滴加0.483g(1.84mmol)2-(4-辛基-苯氧基甲基)環(huán)氧乙烷的15ml無(wú)水DMF溶液。在60℃加熱4小時(shí)并冷卻后，在半飽和NaCl溶液中進(jìn)行水解。用二乙基醚萃取四次，合并有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至一半體積，用飽和NaCl溶液洗滌三次，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器再濃縮，得到黃色油狀粗產(chǎn)物，將其通過(guò)f急驟柱色譜(流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯90∶10)在硅膠上純化，得到無(wú)色油狀產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.765g(1.60mmol)；87％C30H41NO4(479.7)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.29(m，10H)，1.58(m，2H)，1.62(s，9H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，3.83(dd，J＝10Hz和J＝5Hz，1H)，3.93(dd，J＝10Hz和J＝4Hz，1H)，4.33(m，2H)，4.42(m，1H)，6.60(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.80(d，J＝9Hz，2H)，7.08(d，J＝9Hz，2H)，7.20(d，J＝3Hz，1H)，7.37(d，J＝9Hz，1H)，7.86(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，8.33(d，J＝2Hz，1H)C.叔丁基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸酯將5.33g(52.2mmol)乙酸酐與30ml無(wú)水DMSO混合，在室溫下攪拌10分鐘和滴加至0.626g(1.31mmol)叔丁基-1-[2-羥基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-5-羧酸酯的20ml無(wú)水DMSO溶液中。攪拌17小時(shí)后，將溶液倒入5％碳酸氫鈉溶液和飽和NaCl溶液(1∶1，v/v)的混合物中，并水解10分鐘。使用二乙基醚萃取四次，合并有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至一半體積，用飽和NaCl溶液洗滌三次，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器再濃縮，得到黃色油狀粗產(chǎn)物，將其通過(guò)急驟柱色譜(流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯95∶5)在硅膠上純化，得到無(wú)色油狀產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.232g(0.486mmol)；37％C30H39NO4(477.6)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.30(m，10H)，1.61(m，2H)，1.63(s，9H)，2.59(t，J＝8Hz，2H)，4.64(s，2H)，5.21(s，2H)，6.68(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.84(d，J＝9Hz，2H)，7.09(d，J＝9Hz，1H和d，J＝3Hz，1H)，7.15(d，J＝9Hz，2H)，7.87(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，8.35(dd，J＝2Hz和J＝1Hz，1H)D.1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸將0.222g(0.465mmol)叔丁基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸酯溶解在60ml無(wú)水二氯甲烷，并與3.98g(34.9mmol)三氟乙酸混合。在室溫下攪拌4小時(shí)后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至干燥。與己烷混合兩次，相應(yīng)地用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至干燥，得到褐色固體粗產(chǎn)物，將其通過(guò)色譜法在RP-HPLC柱上純化(固定相cromasil，流動(dòng)相乙腈/水80∶20)，得到白色固體產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.134g(0.318mmol)；68％Mp.122-124℃C26H31NO4(421.5)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.29(m，10H)，1.59(m，2H)，2.58(t，J＝8Hz，2H)，4.66(s，2H)，5.25(s，2H)，6.71(d，J＝3Hz，1H)，6.85(d，J＝8Hz，2H)，7.14(m，4H)，7.96(d，J＝9Hz，1H)，8.49(s，1H)實(shí)施例101-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-4-碳環(huán)酸A.叔丁基吲哚-4-羧酸酯該制備基于吲哚-4-羧酸，與實(shí)施例9步驟A的合成類(lèi)似。
Mp.96℃C13H15NO2(217.3)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.68(s，9H)，7.17-7.19(m，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.33-7.34(m，1H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，7.88(dd，J＝8Hz和J＝1Hz，1H)，8.39(s，寬峰，1H)B.叔丁基-1-[2-羥基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-4-羧酸酯該制備基于叔丁基吲哚-4-羧酸酯，與實(shí)施例9的步驟B的合成類(lèi)似。與之不同的是，反應(yīng)時(shí)間僅為3小時(shí)。色譜純化起初在硅膠(流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯85∶15)上進(jìn)行，然后在RP18材料上進(jìn)行(流動(dòng)劑乙腈/水80∶20)。產(chǎn)物為油狀物。
C30H41NO4(479.7)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.27-1.31(m，10H)，1.56-1.64(m，2H)，1.67(s，9H)，2.38(s，寬峰，1H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，3.83(dd，J＝9Hz和J＝5Hz，1H)，3.92(dd，J＝9Hz和J＝5Hz，1H)，4.34-4.38(m，2H)，4.47(dd，J＝17Hz和J＝8Hz，1H)，6.79(d，J＝9Hz，2H)，7.08(d，J＝8Hz，2H)，7.13(d，J＝3Hz，1H)，7.20-7.24(m，1H)，7.27(d，J＝3Hz，1H)，7.57(dd，J＝8Hz和J＝1Hz，1H)，7.86(d，J＝7Hz，1H)
C.叔丁基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-4-羧酸酯該制備基于叔丁基-1-[2-羥基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-4-羧酸酯，與實(shí)施例9的步驟C的合成類(lèi)似。與之不同的是反應(yīng)時(shí)間僅僅為15小時(shí)。在硅膠上進(jìn)行色譜純化(流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯93∶7)。得到固體產(chǎn)物。
Mp.100℃C30H39NO4(477.6)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.27-1.31(m，10H)，1.56-1.60(m，2H)，1.67(s，9H)，2.57(t，J＝8Hz，2H)，4.61(s，2H)，5.22(s，2H)，6.82(d，J＝9Hz，2H)，7.14(d，J＝9Hz，2H)，7.16(d，J＝3Hz，1H)，7.20-7.22(m，2H)，7.24-7.28(m，1H)，7.88(dd，J＝7Hz和J＝1Hz，1H)D.1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-4-羧酸將63mg(0.13mmol)酮溶于15ml無(wú)水二氯甲烷中，并與1.12g(9.82mmol)三氟乙酸混合。在室溫下攪拌2小時(shí)，接著使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至干燥。與10ml的石油醚和乙酸乙酯(1∶2)的混合物混合三次，并相應(yīng)地使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至干燥，得到固體粗產(chǎn)物，將其用石油醚/乙酸乙酯(2∶1)重結(jié)晶。
產(chǎn)率48mg(0.11mmol)；86％Mp.160-161℃C26H31NO4(421.5)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.28-1.32(m，10H)，1.56-1.63(m，2H)，2.58(t，J＝8Hz，2H)，4.64(s，2H)，5.26(s，2H)，6.84(d，J＝9Hz，2H)，7.15(d，J＝9Hz，2H)，7.22(d，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.31(d，J＝3Hz，1H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)，8.02(d，J＝7Hz，1H)實(shí)施例111-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-6-羧酸A.叔丁基吲哚-6-羧酸酯該制備基于吲哚-6-羧酸，與實(shí)施例9步驟A的合成類(lèi)似。產(chǎn)物另外用石油醚重結(jié)晶。
Mp.100-101℃C13H15NO2(217.3)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.63(s，9H)，6.59(m，1H)，7.35(m，1H)，7.63(d，J＝8Hz，1H)，7.77(dd，J＝8Hz和J＝1Hz，1H)，8.13(m，1H)，8.55(s，寬峰，1H)B.叔丁基-1-[2-羥基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-6-羧酸酯該制備基于叔丁基吲哚-6-羧酸酯，與實(shí)施例9的步驟B的合成類(lèi)似。與之不同的是反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)。首先在硅膠上進(jìn)行色譜純化(流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯9∶1)，然后在RP18材料(流動(dòng)劑乙腈/水4∶1)上進(jìn)行。得到油狀產(chǎn)物。
C30H41NO4(479.7)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.26-1.30(m，10H)，1.56-1.60(m，2H)，1.62(s，9H)，2.45(s，寬峰，1H)，2.54(t，J＝8Hz，2H)，3.84(dd，J＝10Hz和J＝5Hz，1H)，3.93(dd，J＝10Hz和J＝4Hz，1H)，4.33-4.37(m，2H)，4.48(dd，J＝17Hz和J＝8Hz，1H)，6.54(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.80(d，J＝9Hz，2H)，7.08(d，J＝9Hz，2H)，7.30(d，J＝3Hz，1H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)，7.75(dd，J＝8Hz和J＝1Hz，1H)，8.11(m，1H)C.叔丁基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-6-羧酸酯該制備基于叔丁基-1-[2-羥基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]-吲哚-6-羧酸酯，與實(shí)施例9的步驟C的合成類(lèi)似。與之不同的是反應(yīng)時(shí)間僅僅為16小時(shí)。得到油狀產(chǎn)物。
C30H39NO4(477.6)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.27-1.31(m，10H)，1.57-1.62(m，2H)，1.62(s，9H)，2.57(t，J＝8Hz，2H)，4.64(s，2H)，5.28(s，2H)，6.62(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.84(d，J＝8Hz，2H)，7.14(d，J＝8Hz，2H)，7.16(d，J＝3Hz，1H)，7.63(dd，J＝8Hz和J＝1Hz，1H)，7.74(dd，J＝8Hz和J＝1Hz，1H)，7.89(m，1H)D.1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-6-羧酸將59mg(0.12mmol)叔丁基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-6-羧酸酯溶于15ml無(wú)水二氯甲烷中，并與1.05g(9.20mmol)三氟乙酸混合。在室溫下攪拌2小時(shí)后，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至干燥。與10ml石油醚和乙酸乙酯(1∶2)的混合物混合三次，并相應(yīng)地使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至干燥，得到固體粗產(chǎn)物，通過(guò)色譜法將其在RP-HPLC柱上純化(固定相cromasil，流動(dòng)相乙腈/水9∶1)。
產(chǎn)率30mg(0.07mmol)；57％
Mp.180℃C26H31NO4(421.5)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝0.83(t，J＝7Hz，3H)，1.21-1.27(m，10H)，1.48-1.62(m，2H)，2.48(t，J＝8Hz，2H)，5.00(s，2H)，5.48(s，2H)，6.55(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.86(d，J＝9Hz，2H)，7.08(d，J＝9Hz，2H)，7.46(d，J＝3Hz，1H)，7.58-7.62(m，2H)，8.06(d，J＝1Hz，1H)實(shí)施例121-(5-甲基吲哚-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-酮A.1-(5-甲基吲哚-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-醇該制備基于5-甲基吲哚，與實(shí)施例9的步驟B的合成類(lèi)似。不同之處在于反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間為23小時(shí)。在硅膠上進(jìn)行色譜純化(流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯95∶5)。得到油狀產(chǎn)物。
C26H35NO2(393.6)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.27-1.31(m，10H)，1.54-1.58(m，2H)，2.36(s，寬峰，1H)，2.45(s，3H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，3.85(dd，J＝10Hz和J＝5Hz，1H)，3.98(dd，J＝10Hz和J＝4Hz，1H)，4.31(dd，J＝12Hz和J＝7Hz，1H)，4.33-4.38(m，1H)，4.40(dd，J＝12Hz和J＝5Hz)，6.42(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.81(d，J＝9Hz，2H)，7.03(dd，J＝8Hz和J＝1Hz，1H)，7.08(d，J＝9Hz，2H)，7.09(d，J＝3Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，7.41(m，1H)B.1-(5-甲基吲哚-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-酮該制備基于1-(5-甲基吲哚-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-醇，與實(shí)施例9的步驟C的合成類(lèi)似。與之不同的是反應(yīng)時(shí)間為19小時(shí)。在硅膠上進(jìn)行色譜純化，流動(dòng)劑為石油醚/乙酸乙酯97∶3。得到固體產(chǎn)物。
M.75℃C26H33NO2(391.6)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.27-1.31(m，10H)，1.55-1.59(m，2H)，2.44(s，3H)，2.56(t，J＝8Hz，2H)，4.57(s，2H)，5.12(s，2H)，6.51(d，J＝3Hz，1H)，6.79(d，J＝9Hz，2H)，7.00-7.02(m，3H)，7.11(d，J＝9Hz，2H)，7.42-7.43(m，1H)
實(shí)施例131-(5-氯代吲哚-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-酮A.1-(5-氯代吲哚-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-醇該制備基于5-氯代吲哚，與實(shí)施例9的步驟B的合成類(lèi)似。與之不同的是反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間為17小時(shí)。在硅膠上進(jìn)行色譜純化，流動(dòng)劑為石油醚/乙酸乙酯95∶5。得到油狀產(chǎn)物。
C25H32ClNO2(414.0)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.26-1.31(m，10H)，1.55-1.59(m，2H)，2.36(s，寬峰，1H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，3.83(dd，J＝10Hz和J＝5Hz，1H)，3.92(dd，J＝10Hz和J＝4Hz，1H)，4.27-4.42(m，3H)，6.45(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.80(d，J＝9Hz，2H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，7.13(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，7.16(d，J＝3Hz，1H)，7.30(d，J＝9Hz，1H)，7.58(d，J＝2Hz，1H)B.1-(5-氯代吲哚-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-酮該制備基于1-(5-氯代吲哚-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-醇，與實(shí)施例9的步驟C的合成類(lèi)似。與之不同的是反應(yīng)時(shí)間為16小時(shí)。得到固體產(chǎn)物并用石油醚重結(jié)晶。
Mp.77℃C25H30ClNO2(412.0)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.28-1.32(m，10H)，1.56-1.60(m，2H)，2.57(t，J＝8Hz，2H)，4.61(s，2H)，5.17(s，2H)，6.52(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.82(d，J＝9Hz，2H)，6.99(d，J＝9Hz，1H)，7.05(d，J＝3Hz，1H)，7.12-7.15(m，3H)，7.60(d，J＝2Hz，1H)實(shí)施例141-(5-甲氧基吲哚-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-酮A.1-(5-甲氧基吲哚-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-醇該制備基于5-甲氧基吲哚，與實(shí)施例9的步驟B的合成類(lèi)似。與之不同的是反應(yīng)在室溫下進(jìn)行并且沒(méi)有光。反應(yīng)時(shí)間為17小時(shí)。在硅膠上進(jìn)行色譜純化(流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯93∶7)。得到油狀產(chǎn)物。
C26H35NO3(409.6)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.27-1.31(m，10H)，1.55-1.59(m，2H)，2.35(d，J＝5Hz，1H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，3.84(dd，J＝10Hz和J＝5Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.91(dd，J＝10Hz和J＝4Hz，1H)，4.27-4.40(m，3H)，6.43(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.80(d，J＝9Hz，2H)，6.86(dd，J＝9Hz和J＝3Hz，1H)，7.08(d，J＝9Hz，2H)，7.09(d，J＝3Hz，1H)，7.11(d，J＝3Hz，1H)，7.28(d，J＝9Hz，1H)B.1-(5-甲氧基吲哚-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-酮該制備基于1-(5-甲氧基吲哚-1-基)-3-(4-辛基苯氧基)丙烷-2-醇，與實(shí)施例9的步驟C的合成類(lèi)似。與之不同的是反應(yīng)時(shí)間為18小時(shí)。反應(yīng)在沒(méi)有光下進(jìn)行。得到固體產(chǎn)物。
Mp.85℃C26H33NO3(407.6)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.27-1.31(m，10H)，1.55-1.57(m，2H)，2.56(t，J＝8Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.56(s，2H)，5.12(s，2H)，6.51(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.80(d，J＝9Hz，2H)，6.86(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，7.01(d，J＝9Hz，1H)，7.02(d，J＝3Hz，1H)，7.10(d，J＝2Hz，1H)，7.12(d，J＝9Hz，2H)實(shí)施例151-(3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-腈A.1-[2-羥基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-5-腈該制備基于吲哚-5-腈，與實(shí)施例9的步驟B類(lèi)似。與之不同的是反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)。色譜純化首先在硅膠上進(jìn)行(流動(dòng)劑二氯甲烷)，然后在RP18材料進(jìn)行(流動(dòng)劑乙腈/水75∶25)。得到油狀產(chǎn)物。
C26H32N2O2(404.5)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.28-1.32(m，10H)，1.55-1.61(m，2H)，2.47(s，寬峰，1H)，2.56(t，J＝8Hz，2H)，3.85(dd，J＝9Hz和J＝5Hz，1H)，3.95(dd，J＝9Hz和J＝4Hz，1H)，4.33-4.39(m，2H)，4.47(dd，J＝17Hz和J＝7Hz，1H)，6.60(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.83(d，J＝9Hz，2H)，7.11(d，J＝9Hz，2H)，7.29(d，J＝3Hz，1H)，7.41(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，7.46(d，J＝9Hz，1H)，7.97(s，1H)B.1-(3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-腈該制備基于1-[2-羥基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-5-腈，與實(shí)施例9的步驟C的合成類(lèi)似。與之不同的是反應(yīng)時(shí)間為15小時(shí)。在硅膠上進(jìn)行色譜純化，流動(dòng)劑為石油醚/乙酸乙酯90∶10。得到固體產(chǎn)物并用石油醚/乙酸乙酯95∶5重結(jié)晶。
Mp.96℃C26H30N2O2(402.5)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.28-1.32(m，10H)，1.58-1.62(m，2H)，2.59(t，J＝8Hz，2H)，4.67(s，2H)，5.27(s，2H)，6.67(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.85(d，J＝9Hz，2H)，7.11(d，J＝9Hz，1H)，7.14(d，J＝3Hz，1H)，7.16(d，J＝9Hz，2H)，7.41(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，7.99(dd，J＝2Hz和J＝1Hz，1H)實(shí)施例161-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-carbaldehydeA.1-[2-羥基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-5-carbaldehyde該制備基于吲哚-5-carbaldehyde，與實(shí)施例9的步驟B的合成類(lèi)似。色譜純化首先在硅膠上進(jìn)行(流動(dòng)劑二氯甲烷)，然后在RP18材料上進(jìn)行(流動(dòng)劑乙腈/水4∶1)。得到固體產(chǎn)物。
M.79℃C26H33NO3(407.6)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.26-1.30(m，10H)，1.55-1.59(m，2H)，2.44(s，寬峰，1H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，3.86(dd，J＝10Hz和J＝5Hz，1H)，3.96(dd，J＝10Hz和J＝4Hz，1H)，4.34-4.40(m，2H)，4.48(dd，J＝17Hz和J＝7Hz，1H)，6.68(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.80(d，J＝9Hz，2H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，7.26(d，J＝3Hz，1H)，7.48(d，J＝9Hz，1H)，7.76(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，8.14(d，J＝1Hz，1H)，10.00(s，1H)B.1-(3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-carbaldehyde該制備基于1-[2-羥基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-5-carbaldehyde，與實(shí)施例9的步驟C的合成類(lèi)似。與之不同的是反應(yīng)時(shí)間為16小時(shí)。在硅膠上進(jìn)行色譜純化，流動(dòng)劑為石油醚/乙酸乙酯9∶1。得到固體產(chǎn)物。
Mp.96℃C26H31NO3(405.5)
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.28-1.32(m，10H)，1.59-1.63(m，2H)，2.58(t，J＝8Hz，2H)，4.67(s，2H)，5.26(s，2H)，6.74(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.85(d，J＝9Hz，2H)，7.12(d，J＝3Hz，1H)，7.15(d，J＝9Hz，2H)，7.16(d，J＝9Hz，1H)，7.76(dd，J＝9Hz和J＝1Hz，1H)，8.16-8.17(m，1H)，10.02(s，1H)實(shí)施例17甲基-1-(3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸酯A.甲基-1-[2-羥基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-5-羧酸酯該制備基于甲基吲哚-5-羧酸酯，與實(shí)施例9的步驟B的合成類(lèi)似。與之不同的是反應(yīng)時(shí)間為6小時(shí)。得到固體產(chǎn)物。
Mp.58℃C27H35NO4(437.6)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.27-1.30(m，10H)，1.55-1.59(m，2H)，2.41(s，寬峰，1H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，3.85(dd，J＝10Hz和J＝5Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.95(dd，J＝10Hz和J＝5Hz，1H)，4.33-4.39(m，2H)，4.43-4.49(m，1H)，6.61(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.80(d，J＝9Hz，2H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，7.22(d，J＝3Hz，1H)，7.40(d，J＝9Hz，1H)，7.90(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，8.39(m，1H)B.甲基-1-(3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸酯該制備基于甲基-1-[2-羥基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-5-羧酸酯，與實(shí)施例9的步驟C的合成類(lèi)似。與之不同的是反應(yīng)時(shí)間為19小時(shí)。得到固體產(chǎn)物并用石油醚/乙酸乙酯946重結(jié)晶(不經(jīng)色譜純化)。
Mp.118℃C27H33NO4(435.6)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.27-1.31(m，10H)，1.57-1.60(m，2H)，2.57(t，J＝8Hz，2H)，3.92(s，3H)，4.63(s，2H)，5.22(s，2H)，6.67(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.83(d，J＝9Hz，2H)，7.08-7.10(m，2H)，7.14(d，J＝9Hz，2H)，7.89(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，8.39(m，1H)實(shí)施例183-叔丁基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸該化合物在合成1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸(實(shí)施例10)時(shí)作為副產(chǎn)物得到，并通過(guò)RP-HPLC色譜純化從中分出。
Mp.146-147℃C30H39NO4(477.6)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.88(t，J＝6Hz，3H)，1.26-1.30(m，10H)，1.46(s，9H)，1.56-1-60(m，2H)，2.57(t，J＝8Hz，2H)，4.62(s，2H)，5.15(s，2H)，6.82(m，3H)，7.09(d，J＝9Hz，1H)，7.14(d，J＝9Hz，2H)，7.93(dd，J＝8Hz和J＝1Hz，1H)，8.65(s，1H)實(shí)施例193-氯-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸A.叔丁基-3-氯代吲哚-5-羧酸酯將389mg(1.79mmol)叔丁基吲哚-5-羧酸酯的12ml甲醇溶液與335mg(2.50mmol)N-氯代琥珀酰亞胺混合，并在室溫下攪拌過(guò)夜。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇，所得殘余物溶解在15ml乙酸乙酯中。用1M碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相兩次，在硫酸鈉上干燥，并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。殘余物在硅膠上進(jìn)行柱色譜處理(流動(dòng)劑己烷/乙酸乙酯9∶1)得到固體。
產(chǎn)率190mg(0.76mmol)；42％。
C13H14ClNO2(251.1)Mp.120℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.64(s，9H)，7.22(d，J＝1Hz，1H)，7.35(d，J＝9Hz，1H)，7.90(d，J＝9Hz，1H)，8.33(d，J＝1Hz，1H)，8.39(s，1H)B.叔丁基-3-氯-1-[2-羥基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-5-羧酸酯該制備基于叔丁基-3-氯代吲哚-4-羧酸酯，與實(shí)施例9的步驟B的合成類(lèi)似。與之不同的是反應(yīng)時(shí)間為8小時(shí)。在硅膠上進(jìn)行色譜純化，二氯甲烷作為流動(dòng)劑。得到油狀產(chǎn)物。
C30H40ClNO4(514.1)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.86(t，J＝7Hz，3H)，1.28(m，10H)，1.59(m，2H)，1.63(s，9H)，2.53(s，寬峰，1H)，2.56(t，J＝8Hz，2H)，3.83(dd，J＝10Hz和J＝5Hz，1H)，3.93(m，1H)，4.28-4.40(m，2H)，4.28-4.40(m，3H)，6.79(d，J＝9Hz，2H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.36(d，J＝9Hz，1H)，7.88(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，8.30(d，J＝2Hz，1H)C.叔丁基-3-氯-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸酯該制備基于叔丁基-3-氯-1-[2-羥基-3-(4-辛基苯氧基)-丙基]-吲哚-5-羧酸酯與實(shí)施例9的步驟C的合成類(lèi)似。在硅膠上進(jìn)行色譜純化，流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯9∶1。得到油狀產(chǎn)物。
C30H38ClNO4(512.1)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.26(m，10H)，1.59(m，2H)，1.64(s，9H)，2.58(t，J＝8Hz，2H)，4.66(s，2H)，5.18(s，2H)，6.84(d，J＝8Hz，2H)，7.06(m，2H)，7.16(d，J＝8Hz，2H)，7.94(d，J＝9Hz，1H)，8.31(s，1H)D.3-氯-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸該制備基于叔丁基-3-氯-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸酯，與實(shí)施例9的步驟D的合成類(lèi)似。得到固體產(chǎn)物并用己烷/四氫呋喃重結(jié)晶(不經(jīng)色譜純化)。
Mp.157℃C26H30ClNO4(456.0)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.88(t，J＝6Hz，3H)，1.28(m，10H)，1.62(m，2H)，2.58(t，J＝8Hz，2H)，4.68(s，2H)，5.22(s，2H)，6.91(d，J＝8Hz，2H)，7.09(m，2H)，7.16(d，J＝8Hz，2H)，7.97(d，J＝9Hz，1H)，8.47(s，1H)實(shí)施例203-甲?；?1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸A.叔丁基-3-甲?；胚?5-羧酸酯0.4ml(4.87mmol)草酰氯在氮?dú)庀氯苡谌i瓶中的15ml無(wú)水二氯甲烷中并冷卻到0℃。之后，加入溶于15ml無(wú)水二氯甲烷中的0.4ml無(wú)水二甲基甲酰胺。在冰冷卻下攪拌該混合物20分鐘，觀察產(chǎn)生氣體和形成無(wú)色沉淀。然后，加入1.00g(4.64mmol)叔丁基吲哚-5-羧酸酯，將混合物加熱至室溫。再連續(xù)攪拌20分鐘，使用四氫呋喃將懸浮液轉(zhuǎn)移到圓底燒瓶中，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。將殘余物溶解在40ml四氫呋喃中，與50ml 20％乙酸鈉溶液混合并在回流下加熱30分鐘。冷卻后，加入30ml 5％碳酸氫鈉溶液，使用乙酸乙酯萃取三次，合并的有機(jī)相體積濃縮至大約150ml，然后用飽和NaCl溶液洗滌。在硫酸鈉上干燥有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。用正己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶粗產(chǎn)物得到固體產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.81g(3.30mmol)；71％C14H15NO3(245.3)
Mp.190℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝1.55(s，9H)，7.56(dd，J＝9Hz和J＝1Hz，1H)，7.81(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，8.39(d，J＝3Hz，1H)，8.67(d，J＝2Hz，1H)，9.94(s，寬峰，1H)，12.40(s，寬峰，1H)B.叔丁基-3-甲?；?1-[2-羥基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-5-羧酸酯該制備基于叔丁基-3-甲?；胚?5-羧酸酯，與實(shí)施例9的步驟B的合成類(lèi)似。與之不同的是反應(yīng)批料加熱到120℃，持續(xù)12小時(shí)。在硅膠上進(jìn)行色譜純化，使用石油醚/乙酸乙酯3∶2作為流動(dòng)劑。得到油狀產(chǎn)物。
C31H41NO5(507.7)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.27(m，10H)，1.59(m，2H)，1.63(s，9H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，3.07(s，寬峰，1H)，3.98(m，2H)，4.37(dd，J＝14Hz和J＝7Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.54(dd，J＝14Hz和J＝4Hz，1H)，6.82(d，J＝9Hz，2H)，7.10(d，J＝9Hz，2H)，7.41(d，J＝9Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.94(d，J＝9Hz，1H)，8.81(s，1H)，9.86(s，1H)C.叔丁基-3-甲?；?1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸酯該制備基于叔丁基-3-甲?；?1-[2-羥基-3-(4-辛基苯氧基)-丙基]吲哚-5-羧酸酯與實(shí)施例9的步驟C的合成類(lèi)似。與之不同的是反應(yīng)時(shí)間為20小時(shí)。在硅膠上進(jìn)行色譜純化，使用流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯3∶2。得到油狀產(chǎn)物。
C31H39NO5(505.3)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.29(m，10H)，1.63(m，11H)，2.58(t，J＝8Hz，2H)，4.71(s，2H)，5.33(s，2H)，6.87(d，J＝8Hz，2H)，7.08(d，J＝9Hz，1H)，7.17(d，J＝8Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.95(d，J＝9Hz，1H)，8.92(s，1H)，10.05(s，1H)D.3-甲?；?1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸該制備基于叔丁基-3-甲酰基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸酯，與實(shí)施例9的步驟D的合成類(lèi)似。與之不同的是反應(yīng)時(shí)間僅為3小時(shí)。使用流動(dòng)劑乙腈/水9∶1，通過(guò)RP-HPLC進(jìn)行色譜純化。得到固體產(chǎn)物Mp.193℃C27H31NO5(449.5)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝0.83(t，J＝7Hz，3H)，1.24(m，10H)，1.51(m，2H)，2.51(t，J＝8Hz，2H)，5.03(s，2H)，5.58(s，2H)，6.90(d，J＝9Hz，2H)，7.11(d，J＝9Hz，2H)，7.60(d，J＝9Hz，1H)，7.86(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.74(d，J＝2Hz，1H)，9.97(s，1H)實(shí)施例213-乙酰基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸A.甲基-3-乙?；胚?5-羧酸酯在三頸瓶中，在氮?dú)庀卵b入4.20ml(9.25mmol)的2.2M ZnCl2在20ml無(wú)水二氯甲烷中的溶液，使用冰浴將該溶液冷卻至0℃。之后，逐滴緩慢加入5.62ml(8.99mmol)1.6M正丁基鋰溶液。將反應(yīng)混合物加熱至室溫，攪拌1小時(shí)，然后混合1.50g(8.56mmol)甲基吲哚-5-羧酸酯的20ml無(wú)水二氯甲烷溶液，并在室溫下再次攪拌1小時(shí)。之后，將該批料冷卻至0℃，并小心加入1.28ml(18.1mmol)乙酰氯，以便形成橙色懸浮液。將后者在室溫下攪拌1小時(shí)。然后，加入0.93g(7.02mmol)氯化鋁。在室溫下再攪拌1小時(shí)后，用半飽和NaCl溶液進(jìn)行水解，并加入100ml乙酸乙酯和20ml四氫呋喃。使用乙酸乙酯萃取三次，用飽和NaCl溶液洗滌合并的有機(jī)相，在硫酸鈉上干燥有機(jī)相。蒸餾除去溶劑。殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜純化(流動(dòng)劑己烷/乙酸乙酯3∶2)，得到固體產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.70g(3.23mmol)；38％Mp.235-236℃.
C12H11NO3(217.2)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝2.49(s，3H)，3.87(s，3H)，7.53(dd，J＝9Hz和J＝1Hz，1H)，7.82(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，8.43(d，J＝3Hz，1H)，8.85(d，J＝1Hz，1H)，12.23(s，寬峰，1H)B.3-乙酰基吲哚-5-羧酸在加熱下將0.686g(3.16mmol)甲基-3-乙?；胚?5-羧酸酯溶于10ml四氫呋喃和10ml乙二醇中，并與7.08g(0.13mol)氫氧化鉀混合。在回流下攪拌30分鐘，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去四氫呋喃，在冰冷卻下用20ml 6N鹽酸酸化溶液。吸取沉淀的淺紫色沉淀物并干燥，產(chǎn)率0.64g(3.16mmol)Mp.364℃。
C11H09NO3(203.2)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝2.47(s，3H)，7.50(dd，J＝9Hz和J＝1Hz，1H)，7.86(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，8.41(d，1H)，8.82(d，1H)，12.17(s，寬峰，1H)，12.57(s，寬峰，1H)C.叔丁基-3-乙酰基吲哚-5-羧酸酯該制備基于3-乙酰基吲哚-5-羧酸，與實(shí)施例9的步驟A的合成類(lèi)似。在硅膠上進(jìn)行色譜純化，使用己烷/乙酸乙酯3∶2作為流動(dòng)劑。
Mp.214℃C15H17NO3(259.1)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝1.56(s，9H)，2.46(s，3H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.76(d，J＝8Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.78(s，1H)，12.17(s，寬峰，1H)D.叔丁基-3-乙?；?1-[2-羥基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-5-羧酸酯該制備基于叔丁基-3-乙酰基吲哚-5-羧酸酯，與實(shí)施例9的步驟B的合成類(lèi)似。與之不同的是反應(yīng)批料在120℃加熱26小時(shí)。在硅膠上進(jìn)行色譜純化，使用石油醚/乙酸乙酯3∶2作為流動(dòng)劑。得到油狀產(chǎn)物。
C32H43NO5(521.7)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.28(m，10H)，1.57(m，2H)，1.64(s，9H)，2.31(s，3H)，2.34(s，寬峰，1H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，3.99(m，2H)，4.32(dd，J＝14Hz和J＝7Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.53(dd，J＝12Hz和J＝4Hz，1H)，6.75(d，J＝9Hz，2H)，7.10(d，J＝9Hz，2H)，7.38(d，J＝9Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.88(dd，J＝7Hz和J＝3Hz，1H)，8.84(d，J＝3Hz，1H)E.叔丁基-3-乙?；?1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸酯該制備基于叔丁基-3-乙酰基-1-[2-羥基-3-(4-辛基苯氧基)-丙基]吲哚-5-羧酸酯，與實(shí)施例9的步驟C的合成類(lèi)似。在硅膠上進(jìn)行色譜純化，使用流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯17∶3。得到油狀產(chǎn)物。
C32H41NO5(519.3)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.30(m，10H)，1.58(m，2H)，1.62(s，9H)，2.53(s，3H)，2.59(t，J＝8Hz，2H)，4.69(s，2H)，5.29(s，2H)，6.86(d，J＝7Hz，2H)，7.07(d，J＝9Hz，1H)，7.17(d，J＝7Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.92(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，9.00(d，J＝2Hz，1H)F.3-乙?；?1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸該制備基于叔丁基-3-乙酰基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸酯，與實(shí)施例9的步驟D的合成類(lèi)似。得到固體產(chǎn)物并用己烷/四氫呋喃重結(jié)晶(不經(jīng)色譜純化)。
Mp.197℃C28H33NO5(463.6)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝0.83(t，J＝7Hz，3H)，1.23(m，10H)，1.51(m，2H)，2.47(m，2H)，2.51(s，3H)，5.03(s，2H)，5.53(s，2H)，6.89(d，J＝8Hz，2H)，7.10(d，J＝8Hz，2H)，7.56(d，J＝9Hz，1H)，7.81(dd，J＝9Hz和J＝1Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.83(d，J＝1Hz，1H)實(shí)施例223-甲氧基羰基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸A.5-叔丁基-3-甲基吲哚-3，5-二羧酸酯將0.70g(14.3mmol)氰化鈉加入0.70g(2.83mmol)叔丁基-3-甲?；胚?5-羧酸酯的30ml甲醇溶液中。形成黃色溶液，將其與4.92g(57.2mmol)活性褐砂石逐勺(spatula-wise)混合。在室溫下攪拌48小時(shí)。加入80ml二氯甲烷和5gC礦(Celite)，用吸濾器吸出黑色懸浮液，用二氯甲烷洗滌殘余物，并通過(guò)震動(dòng)用新鮮制備的硫酸亞鐵溶液絡(luò)合過(guò)量的氰化物離子而取得濾出物。用飽和NaCl溶液洗滌有機(jī)相，在硫酸鈉上干燥并濃縮。獲得固體產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.743g(2.69mmol)；94％Mp196℃.
C15H17NO4(275.3)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.58(s，9H)，3.94(s，3H)，7.42(d，J＝9Hz，1H)，7.92(d，1H)，7.99(d，1H)，8.84(d，J＝1Hz，1H)，9.36(s，寬峰1H)B.5-叔丁基-3-甲基-1-[2-羥基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-3，5-二羧酸酯該制備基于5-叔丁基-3-甲基吲哚-3，5-二羧酸酯，與實(shí)施例9的步驟B的合成類(lèi)似。與之不同的是反應(yīng)批料在120℃加熱14小時(shí)。在硅膠上進(jìn)行色譜純化，使用石油醚/乙酸乙酯7∶3作為流動(dòng)劑。得到油狀產(chǎn)物。
C32H43NO6(537.7)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.28(m，10H)，1.57(m，2H)，1.62(s，9H)，2.55(t，J＝8Hz，2H)，2.78(s，寬峰，1H)，3.90(m，4H)，3.96(dd，1H)，4.37(m，2H)，4.47(dd，J＝10Hz和J＝4Hz，1H)，6.80(d，J＝7Hz，2H)，7.10(d，J＝7Hz，2H)，7.40(d，J＝9Hz，1H)，7.91(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.79(d，J＝2Hz，1H)C.5-叔丁基-3-甲基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-3，5-二羧酸酯該制備基于5-叔丁基-3-甲基-1-[2-羥基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-3，5-二羧酸酯，與實(shí)施例9的步驟C的合成類(lèi)似。在硅膠上進(jìn)行色譜純化，使用流動(dòng)劑己烷/乙酸乙酯4∶1。得到油狀產(chǎn)物。
C32H41NO6(535.7)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.29(m，10H)，1.59(m，2H)，1.62(s，9H)，2.58(t，J＝7Hz，2H)，3.93(s，3H)，4.69(s，2H)，5.27(s，2H)，6.85(d，J＝9Hz，2H)，7.06(dd，J＝9Hz和J＝1Hz，1H)，7.16(d，J＝9Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.90(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，8.83(dd，J＝2Hz和J＝1Hz，1H)D.3-甲氧基羰基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸該制備基于5-叔丁基-3-甲基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-3，5-二羧酸酯，與實(shí)施例9的步驟D的合成類(lèi)似。與之不同的是反應(yīng)時(shí)間僅為2小時(shí)。得到固體產(chǎn)物并用己烷/四氫呋喃重結(jié)晶(不經(jīng)色譜純化)。
Mp.208℃C28H33NO6(479.6)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝0.83(t，J＝7Hz，3H)，1.22(m，10H)，1.50(m，2H)，2.53(m，2H)，3.83(s，3H)，5.00(s，2H)，5.52(s，2H)，6.88(d，J＝9Hz，2H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，7.57(d，J＝9Hz，1H)，7.80(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.65(d，J＝1Hz，1H)實(shí)施例233-叔丁基-1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-6-羧酸該化合物在合成1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-6-羧酸(實(shí)施例11)中作為副產(chǎn)物得到，并可以通過(guò)用RP-HPLC純化與之分離。
Mp.145-146℃C30H39NO4(477.6)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.89(t，J＝6Hz，3H)，1.27-1.30(m，10H)，1.46(s，9H)，1.58-1.62(m，2H)，2.59(t，J＝8Hz，2H)，4.64(s，2H)，5.23(s，2H)，6.86(d，J＝9Hz，2H)，6.96(s，1H)，7.16(d，J＝9Hz，2H)，7.87(m，2H)，7.96(m，1H)實(shí)施例241-[3-(4-癸氧基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸A.叔丁基-1-[3-(4-癸氧基苯氧基)-2-羥基丙基]吲哚-5-羧酸酯該制備基于叔丁基吲哚-5-羧酸酯和2-(4-癸氧基苯氧基甲基)環(huán)氧乙烷，與實(shí)施例9的步驟B的合成類(lèi)似。與之不同的是反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)。色譜純化首先在硅膠上進(jìn)行(流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯85∶15)，然后在RP18材料上進(jìn)行(流動(dòng)劑乙腈/水4∶1)。得到油狀產(chǎn)物。
C32H45NO5(523.7)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.27-1.34(m，12H)，1.42-1.46(m，2H)，1.62(s，9H)，1.75(quin，J＝7Hz，2H)，2.45(s，寬峰，1H)，3.79(dd，J＝10Hz和J＝5Hz，1H)，3.88-3.91(m，3H)，4.32-4.36(m，2H)，4.43(dd，J＝16Hz和J＝8Hz，1H)，6.59(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.78-6.85(m，4H)，7.19(d，J＝3Hz，1H)，7.36(d，J＝9Hz，1H)，7.85(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，8.32(m，1H)B.叔丁基-1-[3-(4-癸氧基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸酯該制備基于叔丁基-1-[3-(4-癸氧基苯氧基)-2-羥基丙基]吲哚-5-羧酸酯，與實(shí)施例9步驟C的合成類(lèi)似。在硅膠上進(jìn)行色譜純化，使用流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯9∶1。得到固體產(chǎn)物.
C32H43NO5(521.7)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.27-1.34(m，12H)，1.41-1.45(m，2H)，1.62(s，9H)，1.77(quin，J＝7Hz，2H)，3.91(t，J＝7Hz，2H)，4.59(s，2H)，5.21(s，2H)，6.67(d，J＝3Hz，1H)，6.82-6.87(m，4H)，7.08(d，J＝3Hz，1H)，7.09(d，J＝9Hz，1H)，7.86(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，8.34(d，J＝1Hz，1H)C.1-[3-(4-癸氧基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸將50mg(0.096mmol)叔丁基-1-[3-(4-癸氧基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸酯溶于15ml無(wú)水二氯甲烷中，并與0.82g(7.19mmol)三氟乙酸混合。在室溫下攪拌4小時(shí)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將批料濃縮至干燥。與10ml石油醚和乙酸乙酯(4∶1)的混合物混合三次，相應(yīng)地用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至干燥獲得固體粗產(chǎn)物，將該粗產(chǎn)物通過(guò)色譜法在RP-HPLC柱上純化(固定相cromasil，流動(dòng)劑乙腈/水90∶10)。
產(chǎn)率25mg(0.05mmol)；56％Mp.137℃C28H35NO5(465.6)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.28-1.33(m，12H)，1.43-1.49(m，2H)，1.75-1.82(m，2H)，3.93(t，J＝7Hz，2H)，4.63(s，2H)，5.25(s，2H)，6.72(dd，J＝3Hz和J＝1Hz，1H)，6.84-6.89(m，4H)，7.12(d，J＝3Hz，1H)，7.14(d，J＝9Hz，1H)，7.97(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，8.50(d，J＝1Hz，1H)實(shí)施例251-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-脲A.1-[2-羥基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-5-脲將0.18g(0.44mmol)1-[2-羥基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-5-腈(實(shí)施例15A)溶解在15ml叔丁醇中，與0.23g(3.6mmol)粉碎的88％氫氧化鉀混合，回流下加熱11小時(shí)。冷卻后，在水中水解混合物，并用1N鹽酸酸化。用二乙基醚萃取三次，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至一半體積，用水和飽和NaCl溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器再濃縮，得到微黃色固體粗產(chǎn)物，將其通過(guò)柱色譜在硅膠上純化(流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯1∶1)，得到固體產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.13g(0.31mmol)；70％Mp.118-119℃C26H34N2O3(422.6)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.26-1.30(m，10H)，1.55-1.58(m，2H)，2.52(m，2H)，3.85(dd，J＝10Hz和J＝5Hz，1H)，3.94(dd，J＝10Hz和J＝4Hz，1H)，4.32-4.39(m，2H)，4.46(dd，J＝17Hz和J＝8Hz，1H)，5.40-6.28(s，寬峰，2H)，6.59(d，J＝3Hz，1H)，6.80(d，J＝9Hz，2H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，7.23(d，J＝3Hz，1H)，7.42(d，J＝9Hz，1H)，7.66(d，J＝9Hz，1H)，8.12(s，1H)B.1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-脲該制備基于1-[2-羥基-3-(4-辛基苯氧基)丙基]吲哚-5-脲，與實(shí)施例9的步驟C的合成類(lèi)似。與之不同的是反應(yīng)時(shí)間為19小時(shí)。在硅膠上進(jìn)行色譜純化，使用流動(dòng)劑石油醚/乙酸乙酯1∶1。得到固體產(chǎn)物。
M.162-163℃C26H32N2O3(420.5)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.23-1.26(m，10H)，1.49-1.53(m，2H)，2.47-2.51(m，2H)，4.97(s，2H)，5.39(s，2H)，6.54(d，J＝3Hz，1H)，6.85(d，J＝9Hz，2H)，7.07-7.10(m，3H)，7.33(d，J＝3Hz，1H)，7.38(d，J＝9Hz，1H)，7.65(d，J＝9Hz，1H)，7.83(s，寬峰，1H)，8.13(s，1H)實(shí)施例261-[3-(4-庚氧基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-脲 A.1-環(huán)氧乙烷基甲基吲哚-5-腈2.07g(42mmol)粉碎的88％氫氧化鉀、3.0g(0.021mol)吲哚-5-腈和0.68g(2mmol)四丁基溴化銨按給定順序稱(chēng)重在一起并在攪拌下與9.9ml(126mmol)表氯醇混合。連續(xù)攪拌過(guò)夜。水解并使用乙酸乙酯萃取三次后，用水洗滌合并的有機(jī)相三次。使用硫酸鈉干燥有機(jī)相，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮溶劑，得到固體，將其通過(guò)柱色譜在硅膠上純化(流動(dòng)劑己烷/乙酸乙酯7∶3)。
產(chǎn)率3.34g(17mmol)；80％Mp.92℃C12H10N2O(198.2)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝2.29(dd，J＝5Hz和J＝3Hz，1H)，2.77(m，1H)，3.22(m，1H)，4.08(dd，J＝15Hz和J＝6Hz，1H)，4.47(dd，J＝15Hz和J＝3Hz，1H)，6.54(d，J＝3Hz，1H)，7.20(d，J＝3Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.92(s，1H)
B.1-[3-(4-庚氧基苯氧基)-2-羥基丙基]吲哚-5-腈在氮?dú)庀拢?.13g(2.47mmol)氫化鈉作為在礦物油中的60％分散體懸浮在10ml無(wú)水DMF中，在室溫下攪拌10分鐘并與0.5g(2.39mmol)4-庚氧基酚的5ml無(wú)水DMF溶液混合。攪拌1小時(shí)后，加入475mg(2.39mmol)1-環(huán)氧乙烷基甲基吲哚-5-腈的5ml無(wú)水DMF溶液，在室溫下連續(xù)攪拌過(guò)夜。之后，使用半飽和NaCl溶液洗滌，并用乙酸乙酯萃取三次。用飽和NaCl溶液洗滌萃取物三次，用硫酸鈉干燥，蒸餾去溶劑。通過(guò)柱色譜在硅膠上純化殘余物(流動(dòng)劑己烷/乙酸乙酯1∶1)，得到油狀產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.48g(1.18mmol)；49％C25H30N2O3(406.5)MS(EI)m/z(％)＝406(100)M+，309(20)，308(92)，199(62)，181(25)，156(36)，155(60)，110(69)C.1-[3-(4-庚氧基苯氧基)-2-羥基丙基]吲哚-5-脲將455mg(1.12mmol)1-[3-(4-庚氧基苯氧基)-2-羥基丙基]吲哚-5-腈溶于10ml叔丁醇。加入1.10g(22.4mmol)粉碎的88％氫氧化鉀后，將批料加熱至100℃并持續(xù)3小時(shí)。冷卻反應(yīng)溶液后，使用50ml蒸餾水水解，并用1N鹽酸中和。用乙酸乙酯萃取水相三次，用水洗滌合并的有機(jī)相一次，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次。在硫酸鈉上干燥后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。通過(guò)柱色譜在硅膠上純化殘余物(流動(dòng)劑乙酸乙酯)，得到固體產(chǎn)物。
產(chǎn)率245mg(0.58mmol)；52％Mp.114℃C25H32N2O4(424.5)MS(EI)m/z(％)＝424(67)M+，328(21)，327(100)，174(18)，173(69)D.1-[3-(4-庚氧基苯氧基)-2-氧代丙基]吲哚-5-脲該制備基于1-[3-(4-庚氧基苯氧基)-2-羥基丙基]吲哚-5-脲，與實(shí)施例9的步驟C的合成類(lèi)似。與之不同的是反應(yīng)時(shí)間為20小時(shí)。通過(guò)乙酸乙酯從批料中萃取產(chǎn)物。在硅膠上進(jìn)行色譜純化，使用流動(dòng)劑乙酸乙酯。用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶后，得到固體產(chǎn)物。
M.157℃C25H30N2O4(422.5)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝0.82(t，J＝7Hz，3H)，1.20-1.36(m，6H)，1.37-1.42(m，2H)，1.62(quin，J＝7Hz，2H)，3.87(t，J＝7Hz，2H)，4.93(s，2H)，5.39(s，2H)，6.54(d，J＝3Hz，1H)，6.82-6.93(m，4H)，7.21(s，1H)，7.37(d，J＝3Hz，1H)，7.41(d，J＝8Hz，1H)，7.66(dd，J＝8Hz和J＝2Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.19(d，J＝2Hz，1H)實(shí)施例271-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧)-2-氧代丙基]吲哚-5-脲A.1-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧)-2-羥基丙基]吲哚-5-腈0.34g(2.02mmol)4-苯基苯酚在氮?dú)庀氯苡?ml無(wú)水THF中，并在恒定攪拌下逐滴與0.1ml(1.0mmol)叔丁基鋰混合。將混合物在室溫下攪拌5分鐘。之后，滴加0.20g(1.0mmol)1-環(huán)氧乙烷基甲基吲哚-5-腈(實(shí)施例26A)的5ml無(wú)水THF溶液。將該批料在100℃加熱4小時(shí)。冷卻后，將該批料與100ml二乙基醚混合，并使用水萃取三次。使用乙酸乙酯萃取水相兩次，在硫酸鈉上干燥合并的有機(jī)相，過(guò)濾并真空除去溶劑。通過(guò)柱色譜在硅膠上純化殘余物(流動(dòng)劑己烷/乙酸乙酯7∶3)。獲得固體產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.37g(1.0mmol)；100％Mp.133℃C24H20N2O2(368.4)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝3.90-3.92(m，2H)，4.20(m，1H)，4.27(dd，J＝15Hz和J＝7Hz，1H)，4.42(dd，J＝15Hz和J＝4Hz，1H)，5.45(d，J＝5Hz，1H)，6.60(d，J＝3Hz，1H)，7.04(d，J＝9Hz，2H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，7.40(d，J＝8Hz，2H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.58(d，J＝3Hz，1H)，7.59(d，J＝7Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，8.35(s，1H)B.1-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧)-2-羥基丙基]吲哚-5-脲該制備基于1-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧)-2-羥基丙基]吲哚-5-腈，與實(shí)施例26的步驟C的合成類(lèi)似。獲得固體產(chǎn)物。
Mp.155℃C24H22N2O3(386.4)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝3.88-3.92(m，2H)，4.19(s，寬峰，1H)，4.27(dd，J＝14Hz和J＝7Hz，1H)，4.41(dd，J＝14Hz和J＝4Hz，1H)，5.48(s，寬峰，1H)，6.51(d，J＝3Hz，1H)，7.02(d，J＝9Hz，2H)，7.10(s，寬峰，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.36-7.43(m，3H)，7.48-7.63(m，6H)，7.83(s，寬峰，1H)，8.17(s，1H)C.1-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧)-2-氧代丙基]吲哚-5-脲該制備基于1-[3-(聯(lián)苯基-4-基氧)-2-羥基丙基]吲哚-5-脲，與實(shí)施例26的步驟D的合成類(lèi)似。獲得固體產(chǎn)物。
Mp.120℃C24H20N2O3(384.4)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝5.09(s，2H)，5.21(s，2H)，6.57(d，J＝3Hz，1H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，7.11(s，寬峰，1H)，7.28-7.33(m，1H)，7.35(d，J＝3Hz，1H)，7.38-7.45(m，3H)，7.57-7.70(m，4H)，7.85(s，寬峰，1H)，8.17(s，1H)實(shí)施例281-[3-(聯(lián)苯基-3-基氧)-2-氧代丙基]吲哚-5-脲A.1-[3-(聯(lián)苯基-3-基氧)-2-羥基丙基]吲哚-5-腈該制備基于3-苯基苯酚和1-環(huán)氧乙烷基甲基吲哚-5-腈，與實(shí)施例27的步驟A的合成類(lèi)似。得到固體產(chǎn)物.
Mp.120℃C24H20N2O2(368.4)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝3.95(m，2H)，4.19(m，1H)，4.32(dd，J＝14Hz和J＝7Hz，1H)，4.48(dd，J＝14Hz和J＝4Hz，1H)，5.49(d，J＝5Hz，1H)，6.61(d，J＝3Hz，1H)，6.94(m，1H)，7.18(d，J＝2Hz，1H)，7.24(d，J＝8Hz，1H)，7.37(m，2H)，7.42-7.51(m，3H)，7.58(d，J＝3Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，8.09(s，1H)B.1-[3-(聯(lián)苯基-3-基氧)-2-羥基丙基]吲哚-5-脲該制備基于1-[3-(聯(lián)苯基-3-基氧)-2-羥基丙基]吲哚-5-腈，與實(shí)施例26的步驟C的合成類(lèi)似。獲得固體產(chǎn)物。
Mp.162℃C24H22N2O3(386.4)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝3.95(m，2H)，4.20(s，寬峰，1H)，4.29(dd，J＝15Hz和J＝7Hz，1H)，4.42(dd，J＝15Hz和J＝4Hz，1H)，5.43(s，寬峰，1H)，6.45(d，J＝3Hz，1H)，6.97(dd，J＝8Hz和J＝2Hz，2H)，7.17(s，寬峰，1H)，7.18(d，J＝2Hz，1H)，7.22(d，J＝8Hz，1H)，7.31-7.39(m，2H)，7.41-7.51(m，3H)，7.60-7.69(m，3H)，7.84(s，寬峰，1H)，8.12(s，1H)C.1-[3-(聯(lián)苯基-3-基氧)-2-氧代丙基]吲哚-5-脲該制備基于1-[3-(聯(lián)苯基-3-基氧)-2-羥基丙基]吲哚-5-脲與實(shí)施例26的步驟D的合成類(lèi)似。色譜純化首先在硅膠上進(jìn)行，使用流動(dòng)劑己烷/乙酸乙酯3∶7，然后在RP-HPLC柱上進(jìn)行(cromasil)，使用流動(dòng)劑乙腈/水/甲酸(70∶30∶0.02)。得到固體產(chǎn)物。
C24H20N2O3(384.4)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝5.18(s，2H)，5.44(s，2H)，6.58(d，J＝3Hz，1H)，6.98(dd，J＝8Hz和J＝3Hz，1H)，7.18(s，寬峰，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.25-7.45(m，6H)，7.60-7.71(m，3H)，7.83(s，寬峰，1H)，8.18(s，1H)實(shí)施例291-[3-(聯(lián)苯基-2-基氧)-2-氧代丙基]吲哚-5-脲A.1-[3-(聯(lián)苯基-2-基氧)-2-羥基丙基]吲哚-5-腈該制備基于2-苯基苯酚和1-環(huán)氧乙烷基甲基吲哚-5-腈，與實(shí)施例27的步驟A的合成類(lèi)似。得到固體產(chǎn)物。
Mp.117℃C24H20N2O2(368.4)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝3.84(dd，J＝10Hz和J＝6Hz，1H)，3.94(dd，J＝10Hz和J＝4Hz，1H)，4.01-4.08(m，1H)，4.09-4.13(m，1H)，4.29-4.33(m，1H)，5.41(d，J＝5Hz，1H)，6.57(d，J＝3Hz，1H)，7.01-7.11(m，2H)，7.21-7.39(m，6H)，7.43-7.51(m，2H)，7.61(d，J＝7Hz，1H)，8.03(s，1H)B.1-[3-(聯(lián)苯基-2-基氧)-2-羥基丙基]吲哚-5-脲該制備基于1-[3-(聯(lián)苯基-2-基氧)-2-羥基丙基]吲哚-5-腈，與實(shí)施例26的步驟C的合成類(lèi)似。獲得固體產(chǎn)物。
Mp.150℃C24H22N2O3(386.4)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝3.85(dd，J＝9Hz和J＝6Hz，1H)，3.92(dd，J＝9Hz和J＝4Hz，1H)，4.00-4.10(m，2H)，4.20-4.30(m，1H)，5.38(d，J＝4Hz，1H)，6.45(d，J＝3Hz，1H)，6.98-7.12(m，4H)，7.23(d，J＝3Hz，1H)，7.25-7.50(m，5H)，7.52-7.61(m，3H)，7.81(s，寬峰，1H)，8.11(s，1H)C.1-[3-(聯(lián)苯基-2-基氧)-2-氧代丙基]吲哚-5-脲該制備基于1-[3-(聯(lián)苯基-2-基氧)-2-羥基丙基]吲哚-5-脲，與實(shí)施例26的步驟D的合成類(lèi)似。得到固體產(chǎn)物。
C24H20N2O3(384.4)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝5.04(s，2H)，5.32(s，2H)，6.52(d，J＝3Hz，1H)，7.01-7.83(m，13H)，7.91(s，寬峰，1H)，8.18(d，J＝1Hz，1H)實(shí)施例301-[3-(1-庚基吲哚-5-基氧)-2-氧代丙基]吲哚-5-脲A.5-芐氧基-1-庚基吲哚0.22g(4.45mmol)粉碎的88％氫氧化鉀、0.5g(2.24mmol)5-芐氧基吲哚和0.07g(0.22mmol)四丁基溴化銨按給定順序稱(chēng)重，并與1.41ml(8.96mmol)1-溴庚烷 在強(qiáng)烈攪拌下混合。混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入30ml水，使用二乙基醚萃取三次。用飽和NaCl溶液洗滌有機(jī)相三次，在硫酸鈉上干燥，并真空除去溶劑。通過(guò)柱色譜在硅膠上純化殘余物(流動(dòng)劑己烷/乙酸乙酯95∶5)。得到油狀產(chǎn)物。
產(chǎn)率530mg(0.16mmol)，74％1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝0.80(t，J＝7Hz，3H)，1.13-1.27(m，8H)，1.75(quin，J＝7Hz，2H)，4.00(t，J＝7Hz，2H)，5.05(m，2H)，6.31(d，J＝3Hz，1H)，6.87(dd，J＝9Hz和J＝3Hz，1H)，6.98(d，J＝3Hz，1H)，7.08(d，J＝3Hz，1H)，7.16(d，J＝9Hz，1H)，7.24(t，J＝7Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.41(d，J＝7Hz，2H)B.1-庚基吲哚-5-醇0.5g(1.55mmol)5-芐氧基-1-庚基吲哚在Schlenk燒瓶中溶解在10ml甲醇和4ml二氯甲烷中。加入0.06g Pd(10％)/C，用氮?dú)鉀_洗混合物15分鐘。之后，將充有氫氣的氣囊放在Schlenk活塞上，并在室溫下進(jìn)行氫化12小時(shí)。在玻璃料(frit)上過(guò)濾批料，并真空除去溶劑。通過(guò)柱色譜在硅膠上純化殘余物(流動(dòng)劑己烷/乙酸乙酯9∶1)。得到油狀產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.33g(1.43mmol)；90％C24H20N2O3(384.4)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝0.82(t，J＝7Hz，3H)，1.21(m，8H)，1.72(quin，J＝7Hz，2H)，4.05(t，J＝7Hz，2H)，6.18(d，J＝3Hz，1H)，6.61(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，6.82(d，J＝2Hz，1H)，7.20(m，2H)，8.63(s，1H)。
C.1-[3-(1-庚基吲哚-5-基氧)-2-羥基丙基]吲哚-5-腈該制備基于1-庚基吲哚-5-醇和1-環(huán)氧乙烷基甲基吲哚-5-腈，與實(shí)施例26的步驟B的合成類(lèi)似。在硅膠上進(jìn)行色譜純化，使用流動(dòng)劑己烷/乙酸乙酯4∶1。得到油狀產(chǎn)物。
C27H31N3O2(429.6)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝0.83(t，J＝7Hz，3H)，1.13-1.28(m，8H)，1.71(quin，J＝7Hz，2H)，3.81-3.91(m，1H)，4.02(m，1H)，4.08(t，J＝7Hz，2H)，4.15(s，寬峰，1H)，4.31(dd，J＝14Hz和J＝7Hz，1H)，4.46(dd，J＝14Hz和J＝4Hz，1H)，5.41(s，寬峰，1H)，6.28(d，J＝3Hz，1H)，6.58(d，J＝3Hz，1H)，6.80(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，6.95(d，J＝2Hz，1H)，7.28(d，J＝3Hz，1H)，7.34(d，J＝9Hz，1H)，7.42(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，7.44(d，J＝3Hz，1H)，7.68(d，J＝9Hz，1H)，8.06(d，J＝2Hz，1H)D.1-[3-(1-庚基吲哚-5-基氧)-2-羥基丙基]吲哚-5-脲該制備基于1-[3-(1-庚基吲哚-5-基氧)-2-羥基丙基]吲哚-5-腈，與實(shí)施例26的步驟C的合成類(lèi)似。得到固體產(chǎn)物。
Mp.114℃C27H33N3O3(447.6)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝0.83(t，J＝7Hz，3H)，1.13-1.28(m，8H)，1.71(quin，J＝7Hz，2H)，3.81-3.91(m，1H)，4.02(q，J＝7Hz，1H)，4.08(t，J＝7Hz，2H)，4.15(m，1H)，4.31(dd，J＝14Hz和J＝7Hz，1H)，4.46(dd，J＝14Hz和J＝4Hz，1H)，5.40(d，J＝5Hz，1H)，6.28(d，J＝3Hz，1H)，6.48(d，J＝3Hz，1H)，6.80(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，6.95(d，J＝2Hz，1H)，7.08(s，寬峰，1H)，7.28(d，J＝3Hz，1H)，7.34(d，J＝9Hz，1H)，7.42(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，7.44(d，J＝3Hz，1H)，7.68(d，J＝9Hz，1H)，7.81(s，寬峰，1H)，8.12(d，J＝2Hz，1H)E.1-[3-(1-庚基吲哚-5-基氧)-2-氧代丙基]吲哚-5-脲該制備基于1-[3-(1-庚基吲哚-5-基氧)-2-羥基丙基]吲哚-5-脲，與實(shí)施例9的步驟C的合成類(lèi)似。與之不同的是反應(yīng)時(shí)間為20小時(shí)。通過(guò)乙酸乙酯從批料中萃取出產(chǎn)物。在硅膠上進(jìn)行色譜純化，使用流動(dòng)劑乙酸乙酯。在從己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶后，得到固體產(chǎn)物。
Mp.171℃
C27H31N3O3(445.6)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝0.83(t，J＝7Hz，3H)，1.13-1.28(m，8H)，1.71(quin，J＝7Hz，2H)，4.08(t，J＝7Hz，2H)，4.97(s，2H)，5.42(s，2H)，6.28(d，J＝3Hz，1H)，6.48(d，J＝3Hz，1H)，6.80(dd，J＝9Hz和J＝2Hz，1H)，6.95(d，J＝2Hz，1H)，7.12(s，寬峰，1H)，7.28(d，J＝3Hz，1H)，7.34(d，J＝9Hz，1H)，7.42(dd，J＝9Hz和J02Hz，1H)，7.44(d，J＝3Hz，1H)，7.68(d，J＝9Hz，1H)，7.82(s，寬峰，1H)，8.12(d，J＝2Hz，1H)實(shí)施例31藥學(xué)試驗(yàn)本發(fā)明的化合物的有效性可以通過(guò)抑制胞質(zhì)磷脂酶A2來(lái)確定。前面已經(jīng)描述了使用的試驗(yàn)方法(Lehr M.等人，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.2000，333，312-314)。此處，在試驗(yàn)物質(zhì)存在和不存在下檢測(cè)花生四烯酸，此花生四烯酸在完整的人血小板中使用鈣離子載體A23187刺激后通過(guò)胞質(zhì)磷脂酶A2形成。
本發(fā)明實(shí)施例2、5、6、7、8和9的化合物通過(guò)該試驗(yàn)系統(tǒng)進(jìn)行測(cè)試。在10μM的濃度時(shí)，它們抑制了胞質(zhì)磷脂酶A2活性的40％至95％，這證明了它們的有效性。
權(quán)利要求
1.式I的化合物及其藥學(xué)相容的鹽或酯 其中Q表示R1、OR1、SR1、SOR1、SO2R1、NR9R1或直鏈C1-31烷基或C2-31鏈烯基或炔基，所述直鏈C1-31烷基或C2-31鏈烯基或炔基可以被1或2個(gè)基團(tuán)隔開(kāi)，該基團(tuán)獨(dú)立地選自O(shè)、S、SO、SO2、NR9和可以被1或2個(gè)取代基R4取代的芳基，并且所述直鏈C1-31烷基或C2-31鏈烯基或炔基可以被1-4個(gè)C1-6烷基和/或1或2個(gè)芳基取代，其中所述芳基可以被1或2個(gè)取代基R4取代；Ar表示可以被1或2個(gè)取代基R4取代的芳基；X表示N或CR5；Y表示N或CR6；R1表示H或可以被1或2個(gè)取代基R4取代的芳基；R2和R3a)可以獨(dú)立地表示H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基或R7-W，或者b)與它們連接的碳原子一起表示5-或6-元芳環(huán)或雜芳環(huán)，該環(huán)可以被1或2個(gè)取代基R4取代；R4表示C1-6烷基、鹵素、CF3、CN、NO2、OR9、S(O)oR9、COR9、COOR9、CONR9R10、SO3R9、SO2NR9R10、四唑基或R7-W；R5表示H或R4；R6表示H、C1-6烷基、鹵素、CF3、CN、NO2、OR9、S(O)oR9、COR9、COOR9、CONR9R10、SO3R9、SO2NR9R10、四唑基或R8-W；R7表示C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；R8表示C2-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；R9表示H、C1-6烷基或芳基；R10表示H或C1-6烷基；W表示COOH、SO3H或四唑基；以及o表示0、1或2。
2-權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)相容的鹽或酯，其中Q表示R1-(CHR11)p-A-Z2-B-Z1-其中A表示鍵或直鏈C1-m烷基或C2-m鏈烯基或炔基；B表示鍵或直鏈C1-n烷基或C2-n鏈烯基或炔基；R11表示H或可以被1或2個(gè)取代基R4取代的芳基；Z1和Z2獨(dú)立地表示鍵、O、S、SO、SO2、NR9、CR9R10或芳基，其中所述芳基可以被1或2個(gè)取代基R4取代；R1、R4、R9和R10如權(quán)利要求1所定義；p表示0或1；m表示0至12的整數(shù)；；以及n表示0至16的整數(shù)。
3.權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)相容的鹽或酯，其中m+n≤17。
4.權(quán)利要求2或3的化合物及其藥學(xué)相容的鹽或酯，其中Q選自R1-B-Z1-R1-CHR11-B-Z1-R1-A-Z2-B-Z1-和R1-CHR11-A-Z2-B-Z1-并且A、B、R1、R11、Z1、Z2、n和m如權(quán)利要求2所定義。
5.權(quán)利要求4的化合物及其藥學(xué)相容的鹽或酯，其中Q表示苯基或C5-12烷基或烷氧基，優(yōu)選C7-10烷基或烷氧基。
6.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物及其藥學(xué)相容的鹽或酯，其中Ar表示苯基或吲哚基。
7.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物及其藥學(xué)相容的鹽或酯，其中R2和R3a)獨(dú)立地表示H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基或R7-W或b)與它們所連接的碳原子一起形成具有1-3個(gè)氮原子的苯并環(huán)或6-元雜芳環(huán)，其中苯并環(huán)或雜環(huán)可以被1或2個(gè)取代基R4取代，并且R4如權(quán)利要求1所定義。
8.權(quán)利要求7的化合物及其藥學(xué)相容的鹽或酯，其中R2和R3表示H或與它們連接的碳原子一起形成可以被取代基R4取代的苯并環(huán)，優(yōu)選為COOH、CH3、Cl、OCH3、CN、CHO、COOCH3或CONH2。
9.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物及其藥學(xué)相容的鹽或酯，其中X＝CR5和Y＝CR6或X＝N和Y＝CR6，其中R5和R6如權(quán)利要求1所定義，并優(yōu)選表示H、COOH、叔丁基、Cl、CHO、COCH3或COOCH3。
10.藥物制劑，包括權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的通式I的化合物或其藥學(xué)相容的鹽或酯。
11.權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的式I化合物或其藥學(xué)相容的鹽或酯在制備預(yù)防或治療由磷脂酶A2增加的活性引起的或促使引起的疾病的藥物制劑中的用途。
12.權(quán)利要求11的用途，其中所述疾病選自炎癥、疼痛、發(fā)燒、過(guò)敏、氣喘、牛皮蘚、腦缺血、阿爾茨海默氏病、慢性皮膚病、紫外線對(duì)皮膚的損傷、風(fēng)濕病、血栓形成、過(guò)敏性休克、蕁麻疹、急性或慢性疹病和內(nèi)毒素休克。
13.制備權(quán)利要求1的式I化合物的方法，其中式II化合物 或式III化合物 與式IV化合物 反應(yīng)，并且將形成的醇氧化成所需的酮，其中Q、Ar、X、Y、R2和R3如權(quán)利要求1所定義，并且Abg表示離去基團(tuán)，例如鹵素，特別是溴。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型雜芳基取代的丙酮衍生物，其抑制酶磷脂酶A
文檔編號(hào)C07D207/32GK1761649SQ200480007073
公開(kāi)日2006年4月19日 申請(qǐng)日期2004年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月7日
發(fā)明者馬賽厄斯·萊爾, 喬基姆·路德維格 申請(qǐng)人:默克爾有限責(zé)任公司