專利名稱：伊貝沙坦的新合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及伊貝沙坦(irbesartan)的新合成方法。
相關(guān)申請本發(fā)明要求2003年1月16日提交的美國臨時(shí)專利申請第60/440,997的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
伊貝沙坦是已知的血管緊張素II受體拮抗劑(阻斷劑)。
血管緊張素是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的重要參與物質(zhì)，對血壓有重要影響。伊貝沙坦的結(jié)構(gòu)已知為下式(I) 伊貝沙坦的合成特別地在美國專利第5,270,317號和第5,559,233號中有述；兩篇專利的全文都被引入本文作為參考。在文獻(xiàn)所述的合成方法中，倒數(shù)第二個(gè)反應(yīng)步驟(不包括后處理和純化)包括使聯(lián)苯環(huán)上的氰基與疊氮化物如三丁基疊氮化錫反應(yīng)。需要的反應(yīng)時(shí)間可長達(dá)210小時(shí)，例如參見’317專利。
美國專利5,629,331也公開了伊貝沙坦的合成，使用偶極非質(zhì)子溶劑從前體2-正丁基-3-[(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮與疊氮化鈉合成。如′331專利中公開的，在使用疊氮化物時(shí)有安全風(fēng)險(xiǎn)(第4欄，第39行)。另外，偶極非質(zhì)子溶劑(如甲基吡咯烷酮)具有相對高的沸點(diǎn)，難以除去。
需要改進(jìn)伊貝沙坦的合成方法。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明涉及制備2-丁基-3-[[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(IRB-03)的方法，其包括在第一溶劑，特別是四氫呋喃(THF)或二甲氧基乙烷、第二溶劑，特別是水，特別是與堿結(jié)合的水、和催化劑的存在下使2-丁基-3-(4′-溴苯基)-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(IRB-05)與2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基硼酸(IRB-07)反應(yīng)的步驟，催化劑具體包括鈀絡(luò)合物如Pd(O(O)CCH3)2、和膦，具體為三芳基膦如三苯膦(PPh3)。
另一方面，本發(fā)明涉及制備3-(鹵代芳基)-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮化合物，具體為3-(4′-溴代芐基)-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的方法，其包括在相轉(zhuǎn)移催化劑(如硫酸四丁銨)的存在下，使1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的酸加成鹽具體為鹽酸鹽與鹵代芳基化合物具體為溴代芐基鹵化物(如4-溴代芐基)在包括第一溶劑具體為芳香烴和第二溶劑具體為含堿的鹽水的溶劑系統(tǒng)中反應(yīng)的步驟。
另一方面，本發(fā)明涉及化合物2-丁基-3-(4′-溴代芐基)-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮，特別是當(dāng)根據(jù)前述方法制備時(shí)。
在另一方面，本發(fā)明涉及制備5-苯基-1-三苯甲基-1H-四唑化合物的方法，其包括在堿具體為三乙胺的存在下、在溶劑具體為四氫呋喃中使5苯基-1H-四唑與三苯基氯甲烷(三苯甲基氯)反應(yīng)的步驟。
另一方面，本發(fā)明涉及制備2-(四唑-5-基)苯基硼酸的方法，其包括在溶劑具體為四氫呋喃中、在堿具體為正丁基鋰的存在下、使5-苯基-1-三苯甲基-1H-四唑與硼酸酯具體為硼酸三烷基酯(如硼酸三異丙酯)反應(yīng)的步驟。
另一方面，本發(fā)明涉及制備伊貝沙坦的方法，其包括在具有第一溶劑、具體為THF或二甲氧基乙烷或其混合物，和第二溶劑具體為水的兩相溶劑系統(tǒng)中，在催化劑具體為鈀絡(luò)合物或鎳絡(luò)合物的存在下，使2-丁基-3-(4′-溴代芐基)-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮與2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基硼酸反應(yīng)的步驟。
在另外的方面，本發(fā)明涉及制備伊貝沙坦的方法，其包括在具有第一溶劑具體為甲苯和第二溶劑具體為水或鹽水的兩相溶劑系統(tǒng)中，在堿具體為KOH或NaOH的存在下，使2-丁基-1，3-二氮雜螺[4.4]-壬-1-烯-4-酮的酸加成鹽，具體為鹽酸鹽，與鹵代芳基化合物具體為4-溴代芐基溴反應(yīng)的步驟。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供伊貝沙坦及其類似物的新的合成方法，其包括使2-(5-四唑基)苯基硼酸與3-(鹵代芳基)-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮反應(yīng)的步驟。該步驟在鈀或鎳催化劑的存在下進(jìn)行。這種合成步驟為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，為Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)。參見例如N.Miyaura等人，Tetrahedron Letters，1979，3437。還參見N.Miyaura、A.Suzuki，Chem.Commun.，1979，866。該步驟可以在具有第一液體相和第二液體相的兩相反應(yīng)系統(tǒng)中進(jìn)行。
第一和第二相分別包括彼此基本上不混溶的第一和第二溶劑，使得當(dāng)在反應(yīng)容器中混合時(shí)形成兩相系統(tǒng)。當(dāng)兩種溶劑等量混合在一起時(shí)，它們基本上彼此不混溶，形成其中兩相的量基本上相等的兩相系統(tǒng)。優(yōu)選地，基本上不混溶的溶劑可彼此溶解達(dá)到至多約1％(以重量計(jì))的程度。
第一溶劑為有機(jī)溶劑。優(yōu)選的有機(jī)溶劑的例子包括但不限于醚溶劑，如1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二乙氧基甲烷、(甘醇二甲醚(glymes))、和四氫呋喃(THF)；縮甲醛，如二乙基縮甲醛；和烴溶劑，如甲苯、間二甲苯、鄰二甲苯、1，2，3，4-四氫化萘；及前述中任何的混合物。可在實(shí)踐本發(fā)明中用作第一溶劑的其它烴對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。二乙基縮甲醛為優(yōu)選的縮甲醛。1，2-二甲氧基乙烷(DME)為優(yōu)選的甘醇二甲醚，并且當(dāng)催化劑包括鈀絡(luò)合物時(shí)特別優(yōu)選1，2-二甲氧基乙烷作為醚第一溶劑與THF組合。
第二溶劑可為水，或優(yōu)選無機(jī)堿與水的組合。當(dāng)使用無機(jī)堿時(shí)，優(yōu)選的無機(jī)堿為碳酸鉀。無機(jī)堿的其它例子為氫氧化鉀和氫氧化鈉。
本發(fā)明的伊貝沙坦及其類似物的新的合成包括使被保護(hù)的(例如三苯甲基化的)2-(5-四唑基)苯基硼酸與3-鹵代芳基-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮反應(yīng)的步驟。優(yōu)選的2-(5-四唑基)苯基硼酸為2-(5-(1-三苯甲基-1H-四唑))苯基硼酸(IRB-07)，結(jié)構(gòu)II。優(yōu)選的3-鹵代芳基-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-4-酮為2-丁基-3-(4′-溴芐基)-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-酮(IRB-05)，結(jié)構(gòu)III。
該步驟在具有第一和第二液體相的兩相反應(yīng)系統(tǒng)中進(jìn)行。
催化劑與優(yōu)選包括醚溶劑的第一液體相結(jié)合?？墒褂萌魏我阎糜赟uzuki反應(yīng)的催化劑。優(yōu)選地，催化劑選自鈀絡(luò)合物和鎳絡(luò)合物。最優(yōu)選的催化劑包括Pd(O(O)CCH3)2、PdCl2和NiCl2。當(dāng)使用鈀絡(luò)合物如Pd(O(O)CCH3)2[如PdOAc2]時(shí)，催化劑還包括三芳基膦，具體為三苯膦。當(dāng)催化劑包括鈀絡(luò)合物時(shí)，優(yōu)選第一溶劑包括可與Pd形成絡(luò)合物的醚溶劑，如DME。
如上所述，第一液體相為有機(jī)溶劑相，當(dāng)催化劑包括鈀絡(luò)合物時(shí)，最優(yōu)選和最特別地，第一液體相為1，2-二甲氧基乙烷和THF的混合物。1，2-二甲氧基乙烷∶THF的比可為約10∶1到約1∶5，最優(yōu)選的1，2-二甲氧基乙烷∶THF的比為約6∶1到約2∶1。反應(yīng)在催化劑的存在下進(jìn)行。
隨后，將IRB-07與溶劑混合物合并。優(yōu)選順序地向反應(yīng)混合物中加入水、堿、和IRB-05，并形成具有第一有機(jī)溶劑相和第二水相的兩相反應(yīng)系統(tǒng)。在回流條件下加熱反應(yīng)混合物2到4小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間。
在上述反應(yīng)時(shí)間之后，使反應(yīng)混合物冷卻，將兩相分離。如果需要，可用甲苯萃取水相一次或多次并將萃取液與第一(芳香烴)相合并。蒸發(fā)第一相，以得到產(chǎn)物IRB-03的粗殘余物。
在其中2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基硼酸(IRB-07)為苯基硼酸的實(shí)施方案中，本發(fā)明的合成方法可以并優(yōu)選的確包括其中將三苯甲基基團(tuán)從四唑環(huán)裂解掉以產(chǎn)生伊貝沙坦(IRB-00)或其類似物的另外的步驟。將在上述合成步驟中產(chǎn)生的粗殘余物溶解于適當(dāng)?shù)目膳c水混溶的溶劑中。如果某溶劑可以以至少80∶20到20∶80(以重量計(jì))的任何比與水混溶，則該溶劑為可與水混溶的。丙酮是優(yōu)選的可與水混溶的溶劑。將得到的溶液酸化并在約15℃到約30℃的溫度下攪拌。可方便地使用薄層色譜法監(jiān)測裂解反應(yīng)的時(shí)間。酸用摩爾量過量的堿中和，優(yōu)選KOH或NaOH水溶液，優(yōu)選在減壓下蒸發(fā)可與水混溶的溶劑。優(yōu)選用無機(jī)酸，最優(yōu)選用HCl或H2SO4將分離所形成的三苯甲醇并將液相酸化(例如到pH約4)，將得到的懸浮液冷卻并通過例如過濾回收產(chǎn)物。如果需要，可優(yōu)選使用低級脂族醇、最優(yōu)選異丙醇或丁醇的有機(jī)溶劑洗滌經(jīng)過分離的產(chǎn)物并干燥，優(yōu)選在減壓下干燥。
在本發(fā)明的方法中參與反應(yīng)制備伊貝沙坦或其類似物的2-(5-四唑基)苯基硼酸和1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-3-(鹵代芳基)-4-酮可通過本領(lǐng)域中已知的方法制備，和通過以下合成方法制備。
2-(四唑-5-基)苯基硼酸的制備可首先通過在堿具體為胺(如三乙胺)的存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┫到y(tǒng)中、使5-苯基-1H-四唑與三苯基氯甲烷反應(yīng)，以得到5-苯基-1-三苯甲基-1H-四唑。優(yōu)選的5-苯基-1-三苯甲基-1H-四唑?yàn)镮RB-06(實(shí)施例中所示的結(jié)構(gòu))。用于溶劑系統(tǒng)的適當(dāng)?shù)娜軇┌ㄓ袡C(jī)溶劑。特別優(yōu)選的溶劑系統(tǒng)為THF和作為堿的三乙胺的混合物。在除去副產(chǎn)物之后，可在用于下一步的合成之前分離5-苯基-1-三苯甲基-1H-四唑如IRB-06，或以溶液形式使用。隨后使如此形成的被保護(hù)的四唑在堿的存在下與適當(dāng)?shù)呐鹚狨シ磻?yīng)，形成所需的硼酸衍生物，如2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基硼酸(IRB-07，實(shí)施例中所示結(jié)構(gòu))。該反應(yīng)在溶液中進(jìn)行，優(yōu)選在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。有機(jī)溶劑最優(yōu)選THF。適當(dāng)?shù)膲A對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。優(yōu)選的堿為丁基鋰?？梢栽谌魏芜m當(dāng)?shù)臏囟认轮苽洌瑑?yōu)選在低于約-20℃的溫度。反應(yīng)可進(jìn)行的時(shí)間可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)反應(yīng)溫度調(diào)節(jié)。
可通過將1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的酸加成鹽，優(yōu)選鹽酸鹽，與鹵代芳基化合物合用制備3-鹵代芳基-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮。優(yōu)選的1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的酸加成鹽為2-丁基-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮鹽酸鹽(IRB-01)。優(yōu)選的鹵代芳基化合物為4-溴代芐基溴。2-丁基-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮鹽酸鹽(IRB-01)與4-溴代芐基溴的反應(yīng)生成2-丁基-3-(4′-溴代芐基)-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(IRB-05)。2-丁基-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮為本領(lǐng)域中已知的并在例如美國專利5,559,233中有所公開，所述專利被并入本文作為參考。
反應(yīng)在具有第一和第二液體相的兩相反應(yīng)系統(tǒng)中進(jìn)行。
制備在適當(dāng)?shù)娜軇┲械陌u代芳基化合物和相轉(zhuǎn)移催化劑的第一液體相。溶劑可為有機(jī)溶劑。最優(yōu)選的溶劑為甲苯。
相轉(zhuǎn)移催化劑為有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。當(dāng)將要彼此反應(yīng)的至少第一和第二化合物具有不同的溶解度特征導(dǎo)致沒有可用的共同溶劑、并因此將其中之一與一種溶劑合并而將其它化合物與另一種溶劑合并產(chǎn)生雙相系統(tǒng)時(shí)，相轉(zhuǎn)移催化劑特別有用。
典型地，當(dāng)這些化合物反應(yīng)時(shí)，將第一反應(yīng)物溶解于第一溶劑中，將第二反應(yīng)物溶解于第二溶劑中。因?yàn)榈谝环磻?yīng)物的溶劑在第二反應(yīng)物的溶劑中基本上不溶解，所以形成了雙相系統(tǒng)，在二相的界面發(fā)生反應(yīng)?？赏ㄟ^使用相轉(zhuǎn)移催化劑(PTC)顯著提高這種界面反應(yīng)的速率。
已知幾類化合物可用作相轉(zhuǎn)移催化劑，例如只提及兩類季銨化合物和鏻鎓化合物。四丁基硫酸氫銨為用于本發(fā)明的實(shí)踐中的優(yōu)選的PTC。
第二液體相包括1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的酸加成鹽、水和堿，所述堿優(yōu)選無機(jī)堿，最優(yōu)選KOH。存在的堿的量相對于1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的酸加成鹽的摩爾數(shù)為約1到約6摩爾當(dāng)量。
將第一溶液和第二溶液合并，形成具有第一和第二相的反應(yīng)系統(tǒng)(混合物)。合并可以在裝備有劇烈攪拌反應(yīng)系統(tǒng)以使二相之間的界面面積最大化的任何適當(dāng)?shù)娜萜髦羞M(jìn)行。合并可以在約20℃到約95℃的任何溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在約90℃下進(jìn)行。使反應(yīng)在雙相系統(tǒng)中進(jìn)行一定時(shí)間，該時(shí)間由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)反應(yīng)溫度調(diào)節(jié)。當(dāng)反應(yīng)溫度為約90℃時(shí)，通常約1到約2小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間足夠。
在反應(yīng)時(shí)間之后，使反應(yīng)系統(tǒng)冷卻，并分離兩相。如果需要，可用甲苯萃取水相一次或多次，并將萃取液與第一(芳香烴)相合并。蒸發(fā)第一相，以得到粗殘余物。
通過以下非限制性實(shí)施例以其一個(gè)實(shí)施方案說明本發(fā)明。
實(shí)施例1A.IRB-05的制備

向預(yù)熱(90℃)的4-溴代芐基溴和相轉(zhuǎn)移催化劑(Bu4NHSO4)的甲苯溶液中加入預(yù)先攪拌(在室溫下攪拌40分鐘)的KOH和IRB-01在水中的溶液。在劇烈攪拌下、在90℃加熱得到的兩相混合物1小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，加入水(500mL)，并再攪拌混合物30分鐘。分離各相并用另外的甲苯(100mL)萃取水相。合并的有機(jī)部分用水和鹽水洗，Na2SO4干燥并減壓蒸發(fā)。得到74.0gIRB-05，為無色油狀物。收率為94％，純度為94％。
實(shí)施例1B.IRB-06的制備


向5-苯基-1H-四唑和三乙胺在無水THF的溶液中一次性加入三苯基氯甲烷。反應(yīng)為輕微地放熱，約40℃。在氬氣下攪拌得到的懸浮液2小時(shí)(TLC監(jiān)測Hex/EtoAc 4∶1)。將混合物冷卻到0℃，攪拌30分鐘，過濾沉淀的三乙基氯化銨并用冷的THF(100ml)洗滌。在減壓下蒸發(fā)濾液并將黃色固體殘余物(約180g)從乙腈(800ml)結(jié)晶，得到141.5g。收率為94％，純度為94％。
實(shí)施例1C.2-(5-(1-三苯甲基-1H-四唑)苯基硼酸(IRB-07)的制備


在氬氣氛下將5-苯基-1-三苯甲基-1H-四唑(IRB-06)在無水THF中的溶液(實(shí)施例1B中制備的)冷卻到-20℃。用正丁基鋰(約5mL)猝滅微量的水。當(dāng)混合物保持紅色5分鐘時(shí)停止加入。然后在低于-15℃的溫度下滴加正丁基鋰的主要部分，并在-20℃再攪拌得到的紅色懸浮液30分鐘?；旌衔锢鋮s到-30℃，保持反應(yīng)溫度低于-20℃，緩慢加入硼酸三異丙酯。這時(shí)，淤漿溶解，在-25℃下攪拌得到的紅色溶液30分鐘，然后在40分鐘內(nèi)升溫到室溫。減壓蒸發(fā)溶劑，并用異丙醇(IPA)(200mL)萃取黃色的半固體殘余物并冷卻到0℃。緩慢加入NH4Cl飽和水溶液(40mL，約180mmol)，保持溫度低于10℃，并使硼酸的淤漿升溫到室溫。在20分鐘內(nèi)加入水(160mL)，并在室溫下攪拌得到的懸浮液2小時(shí)。過濾固體，用IPA/H2O/Et3N 50∶50∶2(2×50mL)洗滌并在40℃下減壓干燥直到恒重，得到47.0g的IRB-07，為1∶0.5的THF-H2O溶劑合物(灰白色固體)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化可直接使用。收率為92％，純度為94.5％。
實(shí)施例1D.2-丁基-3-[2′-(三苯甲基四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(IRB-03)的制備


通過真空/氮?dú)馇逑?3次)使DME和THF的混合物脫氣并一次性加入Ph3P。在三苯基膦溶解之后，加入Pd(OAc)2，并再次使黃綠色混合物脫氣(2次)，并在室溫下攪拌30分鐘。懸浮IRB-07并在室溫下繼續(xù)攪拌10分鐘。加入水并再攪拌淤漿30分鐘。然后順序地加入粉末狀K2CO3和IRB-05并對得到的混合物脫氣(3次)，回流(約80℃)3小時(shí)(TLC監(jiān)測Hex/EtOAc 2∶1)。減壓蒸發(fā)溶劑，并加入甲苯(20mL)和水(20mL)。在分液后，用甲苯(10mL)萃取水相并用水和鹽水洗滌合并的有機(jī)相，Na2SO4干燥并減壓蒸發(fā)，得到2.1g半固體殘余物。粗產(chǎn)物從IPA(15mL)結(jié)晶，得到1.6g IRB-03，為白色固體。收率為90％，純度為98％。
實(shí)施例1E.伊貝沙坦(IRB-00)的制備


將IRB-03(實(shí)施例1D中制備的)溶解于丙酮和3N HCl中，在在室溫下攪拌2小時(shí)(TLC或HPLC監(jiān)測)。緩慢加入在3mL水中的KOH溶液，并在減壓下蒸發(fā)丙酮。過濾沉淀物(三苯甲醇)并用水(2×5mL)洗。用5mL的乙酸乙酯洗合并的含水濾液并用3N HCl緩慢酸化到pH4。將得到的懸浮液冷卻到0-4℃，再攪拌30分鐘并過濾。用水洗滌濾餅幾次并在50-60℃下減壓干燥。IRB-00的收率為0.58g。
權(quán)利要求
1.制備2-丁基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的方法，包括在催化劑的存在下、在包括第一和第二溶劑的溶劑系統(tǒng)中、使2-丁基-3-(4-溴代芐基)-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮與2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基硼酸反應(yīng)的步驟。
2.權(quán)利要求1的方法，其中催化劑選自鈀絡(luò)合物和鎳絡(luò)合物。
3.權(quán)利要求2的方法，其中催化劑包括鈀絡(luò)合物和三芳基膦的組合。
4.權(quán)利要求3的方法，其中鈀絡(luò)合物為Pd(OAc)2，三芳基膦為三苯膦。
5.權(quán)利要求1、2、3或4中任一項(xiàng)的方法，其中第一溶劑選自醚、縮甲醛、烴、1，2，3，4-四氫化萘、或其混合物。
6.權(quán)利要求5的方法，其中第一溶劑選自二甲氧基乙烷(DME)、二乙氧基甲烷(二乙基縮甲醛)、四氫呋喃、甲苯、間二甲苯、和鄰二甲苯。
7.權(quán)利要求6的方法，其中第一溶劑為二甲氧基乙烷和四氫呋喃的混合物。
8.權(quán)利要求7的方法，其中二甲氧基乙烷與四氫呋喃的體積比為約10∶1到約1∶5。
9.權(quán)利要求8的方法，其中二甲氧基乙烷與四氫呋喃的體積比為約6∶1到約2∶1。
10.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9中任一項(xiàng)的方法，其中第二溶劑包括水和無機(jī)堿。
11.權(quán)利要求10的方法，其中無機(jī)堿為碳酸鉀。
12.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12中任一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)在約回流的條件下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為約2小時(shí)到約4小時(shí)。
13.制備3-(鹵代芳基)-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮化合物的方法，包括如下步驟在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下、在包括第一和第二溶劑的兩相溶劑系統(tǒng)中、將1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的酸加成鹽與鹵代芳基化合物混合。
14.權(quán)利要求13的方法，其中1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的酸加成鹽為2-丁基-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的鹽酸鹽，3-(鹵代芳基)-1，，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮化合物為2-丁基-3-(4′-溴代芐基)-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮。
15.權(quán)利要求13的方法，其中1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的酸加成鹽與鹽水和堿混合。
16.權(quán)利要求13的方法，其中鹵代芳基化合物與甲苯和相轉(zhuǎn)移催化劑混合。
17.權(quán)利要求16的方法，其中鹵代芳基化合物為4-溴代芐基溴。
18.權(quán)利要求15的方法，其中無機(jī)堿為KOH。
19.權(quán)利要求13的方法，其中相轉(zhuǎn)移催化劑選自季銨化合物和鏻鎓化合物。
20.權(quán)利要求19的方法，其中相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基硫酸氫銨。
21.權(quán)利要求13的方法，其中混合在約20℃到95℃的溫度下進(jìn)行。
22.權(quán)利要求21的方法，其中溫度為約90℃。
23.根據(jù)權(quán)利要求13、14、15、16、17、18、19、10、21或22中任一項(xiàng)的方法制備的2-丁基-3-(4′-溴芐基)-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮。
24.2-丁基-3-(4′-溴芐基)-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮。
25.制備5-苯基-1-三苯甲基-1H-四唑化合物的方法，包括在溶劑和堿的存在下、使5-苯基-1H-四唑與三苯基氯甲烷反應(yīng)；和回收5-苯基-1-三苯甲基-1H-四唑化合物的步驟。
26.權(quán)利要求25的方法，其中溶劑為四氫呋喃，堿為三乙胺。
27.制備2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基硼酸的方法，包括步驟在溶劑和堿的存在下、使5-苯基-1-三苯甲基-1H-四唑與硼酸酯反應(yīng)。
28.權(quán)利要求27的方法，其中溶劑為四氫呋喃，堿為丁基鋰。
29.權(quán)利要求27的方法，其中反應(yīng)在不高于約-20℃的溫度下進(jìn)行。
30.制備2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基硼酸的方法，包括步驟a)在溶劑和第一堿的存在下、將5-苯基-1H-四唑與三苯基氯甲烷混合；b)在溶劑和第二堿的存在下、將步驟a的產(chǎn)物與硼酸酯混合；和c)回收2-(5-四唑基)苯基硼酸。
31.權(quán)利要求30的方法，其中溶劑為四氫呋喃。
32.權(quán)利要求30或31中任一項(xiàng)的方法，其中第一堿為三乙胺，第二堿為丁基鋰。
33.制備伊貝沙坦的方法，包括步驟a)提供2-丁基-3-[2′-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮在溶劑中的溶液；b)將溶液酸化；c)中和溶液并分離三苯甲醇，從而得到第二溶液；d)將第二溶液酸化；e)將酸化的第二溶液冷卻；和f)回收伊貝沙坦。
34.權(quán)利要求33的方法，其中步驟a中的溶劑為丙酮。
35.權(quán)利要求33的方法，其中將第二溶液冷卻到約0℃到約(-4℃)。
36.制備伊貝沙坦的方法，包括步驟a)在溶劑和堿的存在下、將5-苯基-1-三苯甲基-1H-四唑與硼酸酯混合；b)回收2-(5-四唑基)苯基硼酸；和c)將步驟b的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為伊貝沙坦。
37.制備伊貝沙坦的方法，包括步驟a)在THF和三乙胺的存在下、將5-苯基-1H-四唑與三苯基氯甲烷混合；b)在THF和丁基鋰的存在下、將步驟a的產(chǎn)物與硼酸酯混合；c)回收2-(5-四唑基)苯基硼酸；d)在包括第一和第二溶劑的溶劑系統(tǒng)中、將2-丁基-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的酸加成鹽與溴代芐基溴混合，其中第一溶劑為鹽水和KOH的混合物，第二溶劑為甲苯與相轉(zhuǎn)移催化劑的混合物，相轉(zhuǎn)移催化劑選自季銨化合物和鏻鎓化合物；e)分離得到的兩相；f)回收2-丁基-3-(4′-溴代芐基)-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮；g)在催化劑的存在下、在包括第一和第二溶劑的兩相溶劑系統(tǒng)中、使步驟c中回收的產(chǎn)物與步驟f中回收的產(chǎn)物反應(yīng)，其中第一溶劑選自醚、縮甲醛、烴、1，2，3，4-四氫化萘、或其混合物，第二溶劑包括水和碳酸鉀，其中催化劑選自鈀絡(luò)合物和鎳絡(luò)合物；h)將得到的兩相分離；i)回收2-丁基-3-[2′-(三苯甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮；j)將步驟i的產(chǎn)物溶解于丙酮中；k)將溶液酸化；l)中和溶液并分離三苯甲醇，從而得到第二溶液；m)將第二溶液酸化；n)將酸化的第二溶液冷卻；和o)回收伊貝沙坦。
38.制備伊貝沙坦的方法，包括步驟在無機(jī)堿的存在下、在具有第一有機(jī)相和第二水相的兩相溶劑系統(tǒng)中、使2-丁基-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的酸加成鹽與4-溴代芐基溴反應(yīng)，從而得到2-丁基-3-(4′-溴代芐基)-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮，并通過使2-丁基-3-(4′-溴代芐基)-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮與2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基硼酸反應(yīng)并隨后從四唑環(huán)上裂解掉三苯甲基基團(tuán)將2-丁基-3-(4′-溴代芐基)-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮轉(zhuǎn)化為伊貝沙坦。
全文摘要
本發(fā)明提供通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)制備伊貝沙坦的方法和用于該方法的新型中間體2－丁基－3－(4’－溴代芐基)－1，3－二氮雜螺[4.4]壬－1－烯－4－酮。該新方法包括使這種中間體與被保護(hù)的咪唑苯基硼酸反應(yīng)的步驟。
文檔編號C07D235/02GK1759113SQ200480006778
公開日2006年4月12日 申請日期2004年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月16日
發(fā)明者G·尼斯內(nèi)維奇, I·魯赫曼, B·佩爾茨科夫, J·卡夫塔諾夫, B·-Z·多利茨基 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司