含聯(lián)芳基酰胺結構的索拉非尼衍生物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及索拉非尼衍生物，具體地指一種含聯(lián)芳基酰胺結構的索拉非尼衍生物 及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002] 惡性腫瘤是一種嚴重危害人類生命健康的疾病，隨著環(huán)境污染等外界因素的變 化，全世界癌癥發(fā)病人數(shù)正在逐年上升，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO)統(tǒng)計，目前全世界每年約診 斷出1000萬腫瘤患者，700萬人死于由腫瘤引起的相關疾病，因此惡性腫瘤已成為僅次于 心血管疾病的人類第二類大殺手。
[0003]索拉非尼（Sorafenib，BAY43-9006，商品名 Nexevar)是拜爾和 Onyx PHarmaceuticals公司開發(fā)的一種新型的的雙芳基脲類小分子口服多祀點受體酪氨酸激 酶抑制劑，分別于2005年12月和2007年10月被美國FDA快速審批用于治療晚期腎細胞 癌和晚期肝癌。它具有雙重的抗腫瘤作用，一方面通過抑制Ras/Raf/MEK信號轉導通路直 接抑制腫瘤生長，另一方面通過抑制VEGF和血小板衍生生長因子（PDGF)受體而阻斷腫瘤 新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細胞的生長。在體外研究中發(fā)現(xiàn)索拉非尼還可以作用于 c-Kit、Flt-3和RET等多種酪氨酸激酶。該藥是近10多年來世界上被批準用于治療晚期 腎癌的第一個新藥，也是醫(yī)療界第一次找到能夠延長晚期肝癌患者生命的藥物。
[0004] 近幾年，索拉非尼衍生物及相關報到急劇增加。其中，BMS-794833,作為Met/ VEGFR2雙重抑制劑，其IC 5。分別為1. 7nM/15nM，目前處于臨床I期。其與索拉非尼的主 要區(qū)別在于雙芳基脲部分，BMS-794833是將雙芳基脲用苯基氧代四氫吡啶酰胺替換， 用氨基吡啶替換吡啶N-甲基甲酰胺。Cabozantinib(XL 184，BMS_907351) (Mol.Cancer Ther. 2011，10, 2298.)是一種有效的VEGFR2抑制劑，，在無細胞試驗中IC5。為0. 035nM， 也能有效抑制 c-Met、Ret、Kit、Flt-1/3/4、Tie2 和 AXL，IC5。分別為 1. 3nM，4nM，4. 6nM， 12nM/ll. 3nM/6nM，14. 3nM和7nM。其是將索拉非尼的吡啶環(huán)用喹啉替代，用N'，N-二苯基 環(huán)丙烷-1，1-二甲酰胺替換索拉非尼的雙芳基脲結構得到。Foretinib(GSK 1363089)是一 種ATP競爭性的HGFR和VEGFR抑制劑，對Met和KDR作用最強，在無細胞試驗中IC5。分別 為 0. 4nM 和 0. 9nM。對 Ron，F(xiàn)lt-1/3/4, Kit，PDGFRa / 0 和 Tie-2 作用效果稍弱，對 FGFR1 和EGFR幾乎沒有抑制活性。目前處于臨床II期。其與Cabozantinib的主要區(qū)別在于喹啉 環(huán)側鏈以及苯氧基上是否有鹵素。Sorafenib，BMS-794833,Cabozantinib，F(xiàn)oretinib結構 見式一。
[0005]
[0006] 本發(fā)明中，我們以索拉非尼為先導化合物，將雙芳基脲用苯基吡啶酰胺或嘧啶酰 胺替換，設計合成一系列含聯(lián)芳基酰胺結構的索拉非尼衍生物，其具有良好的抗腫瘤作用， 大部分化合物具有與索拉菲尼相當?shù)目鼓[瘤活性，部分化合物的生物活性優(yōu)于索拉菲尼， 具有潛在的開發(fā)價值，有望開發(fā)出候選抗腫瘤化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的就是要克服現(xiàn)有技術所存在的不足，提供一種含聯(lián)芳基酰胺結構的 索拉非尼衍生物及其制備方法和應用。
[0008] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種如通式所示的含聯(lián)芳基酰胺結構的索拉非尼衍 生物、其幾何異構體及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，通式如下：
[0009]
[0010] 其中：
[0011] R為1~4個相同或不同的選自氫或鹵素的取代基；
[0012] A環(huán)為6元雜環(huán)，其中X、Y、Z、W、M獨立地為C、N、0或S，A環(huán)上任意位置被芳環(huán)或 雜環(huán)Ar取代；
[0013] Ar為苯基、萘基、5~10元雜芳基、5~10元飽和或部分飽和的雜環(huán)基，所述苯基、 萘基、雜芳基和雜環(huán)基含有1~3個選自0、N和S的雜原子，且Ar任選1~4個相同或不 同的R 1取代；
[0014] R1選自氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、疊氮基、硝基、氰基、巰基、 Q~C4)烷基、C3~C6環(huán)烷基、Ci~C 4烯基、Ci~C4炔基、Cl~(：4烷氧基、(^~(：4烷硫基、 稀丙基、（2-甲基）稀丙基、Ci~C 4烷氧基甲基、C C 4烷基醜基或C C 3亞烷基二氧基 的取代基。
[0015] 本發(fā)明優(yōu)選涉及如上述通式的化合物、其幾何異構體、及其藥學上可接受的鹽、水 合物、溶劑化物或前藥，其中：
[0016] R選自氫、氟、氯、溴或碘；
[0017] 父、丫、2、￥、]?獨立地為（：或1
[0018] Ar為苯基、5~10元雜芳基，所述苯基和雜芳基含有1~3個選自0、N和S的雜 原子，且Ar任選1~4個相同或不同的&取代；
[0019] R1選自氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、疊氮基、硝基、氰基、巰基、 C!~C 4烷基、C 3~C 6環(huán)烷基、C C 4烯基、C C 4炔基、C C 4烷氧基、C C 4燒硫基、 稀丙基、（2-甲基）稀丙基、Ci~C 4烷氧基甲基、C C 4烷基醜基或C C 3亞烷基二氧基 的取代基。
[0020] 本發(fā)明優(yōu)選涉及如上述通式的化合物、其幾何異構體、及其藥學上可接受的鹽、水 合物、溶劑化物或前藥，其中：
[0021] R選自氫或氟；
[0022] 父、丫、2、1、]?獨立地為(：或1
[0023] Ar為苯基、5~10元雜芳基，所述苯基和雜芳基含有1~3個選自0、N和S的雜 原子，且Ar任選1~4個相同或不同的&取代；
[0024] R1選自自氫、氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、疊氮基、硝基、氰基、巰 基、甲基、乙基、叔丁基、丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、環(huán)丙氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、 乙氧基甲基、異丙氧基甲基、甲?；⒁阴；?、丙酰基或環(huán)丙酰基。
[0025] 本發(fā)明如上述通式的化合物，其幾何異構體、及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶 劑化物或前藥選自下列化合物中的一種，但這些化合物并不意味著對本發(fā)明的任何限制：
[0026] N-(4-(2_(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）_4_對氯苯基吡啶酰胺、
[0027] N-(4-(2_(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）_4_對甲苯基吡啶酰胺、
[0028] N-(4-(2_(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）_4_苯基吡啶酰胺、
[0029] N-(4-(2_(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）_4_對氟苯基吡啶酰胺、
[0030] N-(4-(2-(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）-4-對甲氧基苯基吡啶酰 胺、
[0031] N-(4-(2-(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）-4-(3-氟苯基）吡啶酰胺、
[0032] N- (4- (2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-4- (4-叔丁基苯基）吡啶 酰胺、
[0033] N-(4-(2-(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）-4-(2, 4-二甲基苯基）吡 啶酰胺、
[0034] N-(4-(2_(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）_4_對三氟甲基苯基吡啶酰 胺、
[0035] N- (4- (2-(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）-4- (2, 4-二氟苯基）吡啶 酰胺、
[0036] N-(4-(2_(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）_4_對甲基苯基嘧啶-2-甲 酰胺、
[0037] N-(4-(2_(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）_4_苯基嘧啶-2-甲酰胺、
[0038] N-(4-(2-(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）-4-對硝基苯基嘧啶-2-甲 酰胺、
[0039] N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-4-(3-氯苯基）嘧啶-2-甲 酰胺、
[0040] N-(3-氟-4-(2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-4-(2, 4-二氟苯基） 吡啶酰胺、
[0041] N-(3-氟-4-(2-(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）-4-對甲苯基吡啶酰 胺、
[0042] N-(3-氟-4-(2-(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）-4-(4-叔丁基苯基） 吡啶酰胺、
[0043] N-(3-氟-4-(2-(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）-4-對三氟甲基苯基 吡啶酰胺、
[0044] N-(3_氟_4-(2-(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）_4_苯基吡啶酰胺、
[0045] N-(2, 6-二氟-4-(2-(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）-4-苯基吡啶酰 胺、
[0046] N-(2, 6-二氟-4-(2-(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）-4-對氟苯基吡 啶酰胺、
[0047] N-(2, 6-二氟-4-(2-(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）-4-對甲苯基吡 啶酰胺、
[0048] N-(2, 6-二氟-4-(2-(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）-4-(3-氟苯基） 吡啶酰胺、
[0049] N-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）-4-(2, 4-二甲基苯 基）吡啶酰胺、
[0050] N-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）-4_苯基吡啶酰胺、
[0051] N-(2-氟-4-(2-(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）-4-對甲苯基吡啶酰 胺、
[0052] N-(4-(2_(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）_6_苯基嘧啶-4-甲酰胺、
[0053] N-(4-(2_(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）_6_對甲苯基嘧啶-4-甲酰 胺、
[0054] N-(4-(2_(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）_6_對甲氧基苯基嘧 啶-4-甲酰胺、
[0055] N-(4-(2-(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）-6_對氯苯基嘧啶-4-甲酰 胺、
[0056] N-(4-(2_(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）_6_對乙基苯基嘧啶-4-甲 酰胺、
[0057] N-(4-(2_(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）_5_對氯苯基吡啶酰胺、
[0058] N-(4-(2_(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）_5_對甲苯基吡啶酰胺、
[0059] N-(4-(2-(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）-5-苯基吡啶酰胺、
[0060]N-(4-(2_(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）_5_對氟苯基吡啶酰胺、
[0061] N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-5-對甲氧基苯基吡啶酰 胺。
[0062] 本發(fā)明如上述通式的化合物，其幾何異構體、及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶 劑化物或前藥優(yōu)選下列化合物中的一種，但這些化合物并不意味著對本發(fā)明的任何限制：
[0063] N-(4-(2_(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）_4_對甲基苯基嘧啶-2-甲 酰胺、
[0064] N-(4-(2_(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）_4_苯基嘧啶-2-甲酰胺、
[0065] N-(4-(2-(甲基氨基甲酰基）吡啶-4-基氧基）苯基）-4-對硝基苯基嘧啶-2-甲 酰胺、
[0066] N-(4-(2-(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）-4-(3-氯苯基）嘧啶-2-甲 酰胺、
[0067] N-(4-(2_(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）_6_苯基嘧啶-4-甲酰胺、
[0068] N-(4-(2_(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）_6_對甲苯基嘧啶-4-甲酰 胺、
[0069] N-(4-(2_(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）_6_對甲氧基苯基嘧 啶-4-甲酰胺、
[0070] N-(4-(2-(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）-6_對氯苯基嘧啶-4-甲酰 胺、
[0071] N-(4-(2-(甲基氨基甲?；┻拎?4-基氧基）苯基）-6_對乙基苯基嘧啶-4-甲 酰胺。
[0072] 下面的合成路線描述了本發(fā)明的上述通式的含聯(lián)芳基酰胺結構的索拉非尼衍生 物的制備，所有的原料都是通過路線1中描述的方式、通過有機化學領域普通技術人員熟 知的方法制備的或者可商購。本發(fā)明全部最終含聯(lián)芳基酰胺結構的索拉非尼衍生物都是通 過路線1中描述的方法或通過與其類似的方法制備的，這些方法是有機化學領域普通技術 人員熟知的。路線1中應用的全部可變因數(shù)如下文的定義。
[0073]
[0074] 路線1目標化合物的合成路線
[0075] 按照本發(fā)明的上述通式的含聯(lián)芳基酰胺結構的索拉非尼衍生物，可按照路線1 方法由