專利名稱：吡啶氧基甲基和苯并異噁唑氮雜二環(huán)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氨甲基吡啶氧基甲基/苯并異噁唑取代的氮雜二環(huán)化合物，尤其能夠單獨(dú)用作有效的5-HT1B、5-HT2A和D2受體抑制劑，例如拮抗劑、反激動劑和/或部分激動劑。本發(fā)明也涉及所述化合物的制備中間體；包含所述化合物的藥物組合物；和所述化合物或其他具有所述有效5-HT1B、5-HT2A和D2受體結(jié)合或抑制作用的化合物在治療某些CNS或其他精神障礙的方法中的用途。
背景技術(shù)：
中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)精神障礙在醫(yī)學(xué)上可以用各種方式治療。在這一點(diǎn)上日益重要的是治療精神病藥。但是盡管這類藥物具有治療作用，它們也可以導(dǎo)致所不希望的嚴(yán)重副作用。例如，精神分裂癥可以用所謂的典型藥物治療，它們在理論上阻滯腦中某些被認(rèn)為負(fù)責(zé)妄想、思維混亂等正性癥狀的多巴胺(D2)受體。不過，盡管這些藥物能夠改善一些正性癥狀，不過它們也能夠不利地影響運(yùn)動系統(tǒng)，導(dǎo)致肌肉問題，例如痙攣、痛性痙攣、震顫和震顫麻痹。由于這些類型的副作用——一般稱為錐體束外癥狀(EPS)——可能嚴(yán)重至足以破壞每日活動，所以已經(jīng)采用所謂的非典型藥物。
非典型抗精神病藥減少EPS事件，不僅能夠減輕精神分裂癥的一些正性癥狀，而且能夠減輕一些負(fù)性癥狀，例如情緒反應(yīng)遲鈍、社會脫離等。盡管相信抗精神病藥對腦的化學(xué)作用是更有選擇性的，由此減少EPS，不過它們也可能具有副作用。盡管這些不是經(jīng)常象典型藥物療法那樣有破壞性，不過它們?nèi)匀豢赡軐颊弋a(chǎn)生后果。例如，非典型藥物可以是鎮(zhèn)靜性的，可以導(dǎo)致增重。
當(dāng)患者患有嚴(yán)重的CNS精神障礙時，情形進(jìn)一步復(fù)雜化了。例如，精神病、例如精神分裂癥可以經(jīng)常與抑郁、焦慮、強(qiáng)迫觀念與行為性精神障礙(OCD)和其他這類疾病共同存在。在這類情況中，治療經(jīng)常需要藥物組合的給藥，例如一種治療精神分裂癥，一種治療抑郁或其他共存的CNS疾病。因?yàn)槊糠N這類藥物具有其自身的副作用，聯(lián)合給藥可能引起同種副作用的增加或增強(qiáng)，都是對患者有害的。而且，理論上不同的腦受體或者受體的組合或排列在每一各種CNS精神障礙中多少都有牽連；例如，精神分裂癥已被認(rèn)為涉及D2和5HT-2A受體，而抑郁已與5HT-1B受體有關(guān)。Bright的WO 99/52907描述了一類氨甲基苯氧基甲基/苯并異噁唑取代的氮雜二環(huán)化合物，可用作血清素1(5-HT1)受體的選擇性激動劑和拮抗劑。
迄今已經(jīng)證實(shí)難以發(fā)現(xiàn)單一的藥物能夠治療患有不同CNS精神障礙的患者，其中有大量不同的受體發(fā)揮作用。因此，一直存在對治療精神病藥的需求，它突出地減少副作用，能夠有效和獨(dú)自治療多種CNS精神障礙，其中適用不同受體的拮抗劑或激動劑。具體而言，發(fā)現(xiàn)一種能夠同時治療精神分裂癥和抑郁的藥物將是可取的，其中涉及D2、5HT-2A和5HT-1B受體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明致力于上述需求。一方面，本發(fā)明涉及具有下式、本文表示為式I的化合物 或者其(R)或(S)對映體，或者其順式或反式異構(gòu)體，或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物，或者任意上述，其中m是0或1；Z是 其中R7是氫或(C1-C3)烷氧基；R8是氫、羥基或(C1-C3)烷氧基；R9是(C1-C3)烷氧基；X是氧或NR，其中R是氫或(C1-C6)烷基；Y是亞甲基，其中n是0、1或2；或者氧、氮或硫，其中n是2、3或4；R1和R2各自獨(dú)立地是氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，任意一個這些基團(tuán)可以是未取代的或者被一個或多個鹵素取代；R3和R4各自獨(dú)立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或者5至6元雜環(huán)基，任意一個這些基團(tuán)可以是未取代的或者被一個或多個任意下列基團(tuán)取代(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C6-C10)芳基、5至6元雜環(huán)基、氨基、鹵素或羥基；或者R3和R4與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成(i)3至7元可選擇性地不飽和的單環(huán)；或者(ii)4至10元可選擇性地不飽和的多環(huán)，其中所述單環(huán)或多環(huán)可選擇性地具有一個或兩個另外選自氮、氧和硫的雜原子，其中任意所述環(huán)(i)或(ii)可以是未取代的或者被一個或多個(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C7-C13)芳烷基、5至10元雜芳基、羥基、氨基、氰基或鹵素取代。
在確切的實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物具有下式
或者其(R)或(S)對映體，或者其順式或反式異構(gòu)體，或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物，或者任意上述，其中m是0或1；Z是 其中R7是氫或(C1-C3)烷氧基；R8是氫、羥基或(C1-C3)烷氧基；R9是(C1-C3)烷氧基；X是氧或NR，其中R是氫或(C1-C6)烷基；Y是亞甲基，其中n是0、1或2；或者氧、氮或硫，其中n是2、3或4；R1和R2各自獨(dú)立地是氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，任意一個這些基團(tuán)可以是未取代的或者被一個或多個鹵素取代；R3和R4各自獨(dú)立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或者5至6元雜環(huán)基，任意一個這些基團(tuán)可以是未取代的或者被一個或多個任意下列基團(tuán)取代(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C6-C10)芳基、5至6元雜環(huán)基、氨基、鹵素或羥基；或者R3和R4與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成
(i)3至7元可選擇性地不飽和的單環(huán)；或者(ii)4至10元可選擇性地不飽和的多環(huán)，其中所述單環(huán)或多環(huán)可選擇性地具有一個或兩個另外選自氮、氧和硫的雜原子，其中任意所述環(huán)(i)或(ii)可以是未取代的或者被一個或多個(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C7-C13)芳烷基、5至10元雜芳基、羥基、氨基、氰基或鹵素取代。
其他方面，本發(fā)明涉及包含所述化合物的藥物組合物，和治療一種或多種CNS精神障礙的方法，其中適用D2、5HT-2A和5HT-1B受體的配體，例如拮抗劑、部分激動劑(具有80％或以上拮抗作用)或反激動劑，單獨(dú)或者其任意組合。本發(fā)明也在部分程度上涉及這樣一種化合物，它表現(xiàn)約20或以下的D2∶5HT-1B受體結(jié)合比，和/或?qū)γ恳凰鯠2、5HT-1B和5HT-2A受體表現(xiàn)抑制活性。
本發(fā)明化合物對至少兩種、優(yōu)選所有三種D2、5HT-1B和5HT-2A受體具有受體結(jié)合活性。抑制水平在這一點(diǎn)上是這樣的，本發(fā)明化合物對治療哺乳動物CNS精神障礙是治療有效的，其中適用針對所有這些受體的活性。這意味著化合物對所有三種受體具有小于或等于20nM的有效Ki。
此外，本發(fā)明優(yōu)選地包含對人D2、人5HT-1B和人5HT-2A受體具有拮抗劑和/或反激動劑的固有功效的任何化合物。固有功效是借助腺苷酸環(huán)化酶活性、磷酸肌醇周轉(zhuǎn)率或本領(lǐng)域已知的其他方法加以測量的。沒有現(xiàn)有技術(shù)化合物對所有三種受體顯示拮抗劑或反激動劑活性。更具體地，本發(fā)明優(yōu)選地包含這樣的化合物，它們對人D2和人5HT-2A受體具有拮抗劑和/或反激動劑的固有功效，和對人5HT-1B受體具有＞-80％的拮抗劑的固有功效。如上所述，固有功效可以借助腺苷酸環(huán)化酶活性或磷酸肌醇周轉(zhuǎn)率加以測量。
本發(fā)明優(yōu)選地包含這樣的化合物，它們對5HT-1B具有小于或等于5nM的功能Ki值，以及對人D2和人5HT-2A受體具有小于或等于20nM的功能Ki值。
此外，本發(fā)明優(yōu)選地包含這樣的化合物，它們在5HT-1B、D2和5HT-2A拮抗作用或反向激動作用動物模型中能夠單一顯示體內(nèi)功效。代表性動物模型包括下列實(shí)例，但是不限于這類模型。測試化合物拮抗由5HT-1B激動劑產(chǎn)生的低溫反應(yīng)的能力，作為體內(nèi)5HT-1B拮抗劑活性的量度。在5HT-1B激動劑之前，將化合物或載體對豚鼠皮下(sc)給藥0至60分鐘，在激動劑給藥后監(jiān)測四小時的體溫。本發(fā)明優(yōu)選地包含對低溫具有小于或等于1mg/kg的ID50的化合物。
在另一種動物模型中，測試化合物拮抗DOI(藥物相互作用)誘發(fā)的頭顫搐的能力，作為體內(nèi)5HT-2A拮抗劑活性的量度。5HT-2A激動劑給藥、即DOI引發(fā)特有的搖頭行為(頭顫搐)，這歸因于5HT-2A受體的活化。在3.2mg/kg DOI之前，將化合物或載體對已習(xí)慣環(huán)境的大鼠sc給藥30至60分鐘，計(jì)數(shù)30分鐘測試期內(nèi)的頭顫搐。本發(fā)明優(yōu)選地包含對5HT-2A頭顫搐具有小于或等于10mg/kg的ID50的化合物。
另外，測試化合物拮抗d-苯丙胺誘發(fā)的活動過強(qiáng)的能力，作為體內(nèi)多巴胺D2受體拮抗劑活性的量度。低劑量間接多巴胺激動劑d-苯丙胺的給藥產(chǎn)生大鼠水平運(yùn)動活動的戲劇性增加，這一現(xiàn)象歸因于中邊緣(mesolimbic)多巴胺系統(tǒng)的活化，因此提供在精神分裂癥中有牽連的多巴胺能活性過強(qiáng)的嚙齒動物模型。在1.0mg/kg d-苯丙胺SO4之前，將化合物或載體對已習(xí)慣環(huán)境的大鼠sc給藥30-60分鐘，在計(jì)算機(jī)監(jiān)視的活動室內(nèi)記錄運(yùn)動活動數(shù)據(jù)，活動過強(qiáng)反應(yīng)持續(xù)3小時。本發(fā)明包括對d-苯丙胺運(yùn)動活動具有小于或等于10mg/kg sc的ID50的化合物。
本發(fā)明的詳細(xì)說明在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及這樣一種化合物，單獨(dú)或者其任意組合對一種或多種受體、包括D2、5HT-1B和5HT-2A受體尤其具有結(jié)合活性。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，化合物對D2和5HT-1B受體具有結(jié)合活性(例如基于IC50或Ki)，D2∶5HT-1B之比為約20或以下；在更優(yōu)選的實(shí)踐中，這一比例為約10或以下、約5或以下，最優(yōu)選約1。
除非另有指示，本文所用的術(shù)語“抑制活性”和其相關(guān)變化意味著化合物非限制地用作本文所示任意受體的拮抗劑、反激動劑和/或部分激動劑(80％拮抗作用或以上)等；例如，化合物對任意上述受體表現(xiàn)結(jié)合親和性，Ki為約1微摩爾或以下，在優(yōu)選的實(shí)踐中，Ki為約100納摩爾(nM)或以下，約50nM或以下，約20nM或以下，最優(yōu)選約10nM或以下。
在例證性實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物具有上式I，包括其藥學(xué)上可接受的鹽，例如酸加成鹽、堿加成鹽，和其前體藥物和溶劑化物。非限制地，式I化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的實(shí)例有鹽酸、對-甲苯磺酸、富馬酸、檸檬酸、琥珀酸、水楊酸、草酸、氫溴酸、磷酸、甲磺酸、酒石酸、馬來酸、二-對-甲苯甲酰酒石酸和扁桃酸的鹽。其他可能的酸加成鹽例如有含有藥學(xué)上可接受的陰離子的鹽，例如氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽和撲酸鹽(即1，1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
式I化合物可以具有旋光中心(例如在所示7和9a位)，因而可以存在不同的對映構(gòu)型。本發(fā)明包括這類式I化合物的所有對映體、非對映體和其他立體異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體，以及其外消旋混合物和其他混合物。例如，式I化合物包括(R)與(S)對映體和順式與反式異構(gòu)體。本發(fā)明進(jìn)一步包括式I化合物的所有放射性標(biāo)記形式。優(yōu)選的放射性標(biāo)記化合物是這樣的，其中放射性標(biāo)記選自3H、11C、14C、18F、123I和125I。這類放射性標(biāo)記化合物可用作動物和人類代謝藥動學(xué)研究和結(jié)合測定中的研究和診斷工具。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及這樣的式I化合物，其中在D2、5HT-1B或5HT-2A結(jié)合測定中，所述化合物表現(xiàn)約1微摩爾或以下的固有功效Ki，優(yōu)選地表現(xiàn)約100納摩爾(nM)或以下，約50nM或以下，約20nM或以下，最優(yōu)選約10nM或以下的Ki。測定法在這一點(diǎn)上是本領(lǐng)域已知的或者可根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)修改的。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，Z是
其中X是氧；Y是亞甲基；n是0；R1是氫；R2是氫或鹵素；R3是氫或(C1-C3)烷基。在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，R2是氫；R3是氫；R4是a)(C1-C6)烷基；b)(C3-C7)環(huán)烷基；或c)5至6元雜環(huán)基，任意一個這些基團(tuán)a)、b)或c)可以是未取代的或者被一個或多個任意下列基團(tuán)取代(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C6-C10)芳基、5至6元雜環(huán)基、氨基、鹵素或羥基。更優(yōu)選地，R4是a)(C1-C4)烷基，它可以是未取代的或者被一個下列基團(tuán)取代苯基、環(huán)丙基、甲氧基，或者被5至6元雜環(huán)基取代，所述雜環(huán)基具有至少一個氮或氧原子；b)未取代的(C3-C7)環(huán)烷基；或c)5至6元雜環(huán)基，它可以是未取代的或者被(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基取代，所述5至6元雜環(huán)基c)具有至少一個氮原子和至多一個選自氮、氧和硫的其他雜原子。進(jìn)而更優(yōu)選地，R4是a)未取代的C4烷基、被甲氧基取代的C3烷基、被苯基或環(huán)丙基取代的(C1-C2)烷基、被具有氮或氧原子的5元雜環(huán)基取代的(C1-C2)烷基、或被具有至少一個氮的6元雜環(huán)基取代的(C1-C2)烷基；b)未取代的環(huán)丙基；或c)5至6元雜環(huán)基，它可以是未取代的或者被甲基或甲氧基取代，所述5至6元雜環(huán)基c)具有至少一個氮原子和至多一個選自氮、氧和硫的其他雜原子，所述(C1-C3)烷基是甲基，所述(C1-C3)烷氧基是甲氧基。
在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，Z是 其中X是氧；Y是亞甲基；n是0；R3是(C1-C3)烷基；R4是a)(C1-C4)烷基；或b)(C5-C6)環(huán)烷基，這些基團(tuán)a)或b)之一可以是未取代的或者被一個或多個(C1-C3)烷氧基或氨基取代。優(yōu)選地，氨基具有式-NR5R6，其中R5和R6各自獨(dú)立地是氫或(C1-C4)烷基。更優(yōu)選地，R4是a)(C1-C4)烷基，它是未取代的或者被一個或多個甲氧基或氨基取代，其中R5是氫，R6是甲基；或b)未取代的(C5-C6)環(huán)烷基。
在另一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，Z是 其中X是氧；Y是亞甲基；n是0；R1和R2各自是氫或鹵素；R3和R4與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成i)飽和3至7元單環(huán)，所述環(huán)i)是未取代的或者被一個或多個(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基或羥基取代。作為替代選擇，R3和R4與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成未取代的5至6元環(huán)，它具有另外一個氮、硫或氧原子。作為替代選擇，R1是氫；R2是鹵素；R4是a)(C1-C5)烷基；b)(C3-C6)環(huán)烷基，任意這些基團(tuán)a)或b)可以是未取代的或者被一個或多個任意下列基團(tuán)取代環(huán)丙基；鹵素；羥基；5至6元雜環(huán)基，其中所述5至6元雜環(huán)基可以是未取代的或者被一個或多個甲基取代；或苯基，其中所述苯基可以是未取代的或者被一個或多個鹵素取代；或者R4是c)5元雜環(huán)基。優(yōu)選地，R2是氟；R3是氫或甲基。
在另一種實(shí)施方式中，Z是 其中X是氧；Y是亞甲基；n是0；R1是氫；R2是鹵素；R3和R4與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成i)飽和3至7元單環(huán)，該單環(huán)可以是未取代的或者被一個或多個苯基、(C1-C3)烷基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基取代；或ii)5至6元環(huán)，它可以是未取代的或者被一個或多個(C1-C3)烷基取代，并且具有另外的氮原子或氧原子。
在式I化合物中，在任意由NR3R4所構(gòu)成的環(huán)中(a)存在不多于一個環(huán)氧原子；(b)沒有羥基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基、氨基或烷基氨基部分直接鍵合于任意環(huán)氮原子；(c)沒有環(huán)碳與另一個環(huán)碳以雙鍵鍵合，沒有芳族環(huán)系的一部分能夠鍵合于環(huán)氧原子或環(huán)氮原子。
本發(fā)明也涉及藥物組合物，包含本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
除非另有指示，本文所用的下列術(shù)語和其相關(guān)變化代表性地具有所述含義“鹵素”和“鹵代”等包括氟、氯、溴和碘。
“烷基”包括出現(xiàn)在術(shù)語“烷氧基”、“烷氧基烷基”和“芳烷基”中的，包括具有直鏈或支鏈部分的飽和一價烴基團(tuán)。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。
“亞甲基”表示二價基團(tuán)-(CH2)p-，其中p是1(亞甲基)，2(二亞甲基)或3(三亞甲基)。
“環(huán)烷基”包括非芳族飽和環(huán)狀烷基部分，其中烷基是如上所定義的。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基；和二環(huán)烷基與三環(huán)烷基，它們是非芳族飽和碳環(huán)基團(tuán)，分別由兩個或三個環(huán)組成，其中所述環(huán)共享至少一個碳原子。出于本發(fā)明的目的，并且除非另有指示，二環(huán)烷基包括螺環(huán)基團(tuán)和稠合環(huán)基團(tuán)。二環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于二環(huán)[3.1.0]己基、二環(huán)[2.2.1]庚-1-基、降冰片基、螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[4.3]辛基和螺[4.2]庚基。三環(huán)烷基的實(shí)例有金剛烷基。環(huán)烷基也包括被一個或多個氧代部分取代的基團(tuán)。這類具有氧代部分的基團(tuán)的實(shí)例有氧代環(huán)戊基和氧代環(huán)丁基。
“芳基”包括從芳族烴上除去一個氫而衍生的有機(jī)基團(tuán)，例如苯基、萘基、茚基、二氫茚基和芴基；和稠合環(huán)基團(tuán)，其中至少一個環(huán)是芳族的。
“雜環(huán)基”表示含有一個或多個雜原子、優(yōu)選一至四個雜原子的環(huán)狀基團(tuán)，所述雜原子各自選自O(shè)、S和N。雜環(huán)基也包括被一個或多個氧代部分取代的環(huán)系。雜環(huán)基的實(shí)例有氮丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜基、哌嗪基、1，2，3，6-四氫吡啶基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉代基、硫嗎啉代基、噻噁烷基、吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、吡唑啉基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷基、3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷基、喹嗪基、奎寧環(huán)基、1，4-二氧雜螺[4.5]癸基、1，4-二氧雜螺[4.4]壬基、1，4-二氧雜螺[4.3]辛基和1，4-二氧雜螺[4.2]庚基。
“雜芳基”表示含有一個或多個雜原子(O、S或N)、優(yōu)選一至四個雜原子的芳族基團(tuán)。含有一個或多個雜原子的多環(huán)基團(tuán)是“雜芳基”，其中該基團(tuán)的至少一個環(huán)是芳族的。本發(fā)明的雜芳基也可以包括被一個或多個氧代部分取代的環(huán)系。雜芳基的實(shí)例有吡啶基、噠嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、異吲哚基、1-氧代異吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基和氮雜吲哚基。
從上列化合物衍生的上述基團(tuán)可以經(jīng)由C原子或N原子鍵合，只要這樣是可能的。例如，從吡咯衍生的基團(tuán)可以是吡咯-1-基(經(jīng)由N鍵合)或吡咯-3-基(經(jīng)由C鍵合)。表示這些基團(tuán)的術(shù)語也涵蓋所有可能的互變體。
“氨基”包括式-NR5R6部分，其中R5和R6各自獨(dú)立地是氫或(C1-C4)烷基。
“治療”表示逆轉(zhuǎn)、減輕、抑制其進(jìn)展或預(yù)防該術(shù)語所適用的精神障礙或病癥或者這類病癥或精神障礙的一種或多種癥狀。依賴于患者的狀況，本文所用的該術(shù)語也涵蓋預(yù)防精神障礙，包括預(yù)防精神障礙或任意與之有關(guān)的癥狀的發(fā)生，以及減少精神障礙的嚴(yán)重性或任意發(fā)生之前的癥狀。本文所用的“治療”也表示預(yù)防精神障礙的復(fù)發(fā)。本文所用的名詞“治療”是如剛才所定義的動詞“治療”的行為。
例如，本文所用的“治療精神分裂癥或者精神分裂癥樣或分裂情感性精神障礙”也涵蓋治療所述精神障礙的一種或多種癥狀(正性、負(fù)性和其他有關(guān)特征)，例如治療妄想和/或與之有關(guān)的幻覺。精神分裂癥和精神分裂癥樣與分裂情感性精神障礙癥狀的其他實(shí)例包括言語混亂、情感平淡、精神性失語、快感缺乏、不適當(dāng)?shù)那楦?、煩躁不安的情緒(例如抑郁、焦慮或憤怒的形式)和認(rèn)知功能障礙的一些適應(yīng)癥。
“哺乳動物”表示“哺乳類”的任意成員，包括但不限于人、狗和貓。
“調(diào)控血清素能神經(jīng)傳遞”表示增加或提高或者減少或延遲突觸前細(xì)胞受激釋放血清素和穿過突觸刺激或抑制突觸后細(xì)胞的神經(jīng)元過程。
“化學(xué)品依賴”表示對藥物的異?？释蛴蛘邔λ幬锍砂a。這類藥物一般被患病個體通過任意多種手段服用，包括口服、腸胃外、鼻或吸入?？捎帽景l(fā)明方法治療的化學(xué)品依賴的實(shí)例有對酒精、煙堿、可卡因、海洛因、苯巴比妥和苯并二氮雜(例如Valium)的依賴。本文所用的“治療化學(xué)品依賴”表示減少或減輕這類依賴和/或其渴望。
本發(fā)明提供治療需要這類治療的哺乳動物、包括人一種或多種CNS精神障礙的方法。非限制地，CNS精神障礙在這一點(diǎn)上是這樣的，其中適用D2、5HT-1B和5HT-2A受體的配體，單獨(dú)或任意組合。一方面，該方法包含給以治療有效量的化合物，它是至少兩種下列受體的抑制劑D2、5HT-1B和5HT-2A。在本發(fā)明的另一方面，該方法包含給以治療有效量的D2/5HT-1B/5HT-2A抑制劑。另一方面，該方法包含給以治療有效量的D2/5HT-1B抑制劑，具有約20或以下的D2∶5HT-1B抑制活性比，優(yōu)選的是所述比例為約10或以下，約5或以下，最優(yōu)選約1。在優(yōu)選的實(shí)踐中，依照本發(fā)明方法給藥治療的抑制劑具有式I結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明的CNS精神障礙主題是本領(lǐng)域已知的那些，非限制地包括這些，其中適用D2、5HT-1B和5HT-2A受體的配體，例如拮抗劑、反激動劑和/或部分激動劑等，單獨(dú)或其任意組合。因而在優(yōu)選的實(shí)踐中，本發(fā)明能夠用單一化合物治療一種或多種CNS精神障礙；例如，本發(fā)明能夠治療精神分裂癥，其中普遍適用D2和5HT-2A受體的抑制作用，和抑郁，其中普遍適用5HT-1B受體的抑制作用。
本發(fā)明化合物也能夠與其他藥物聯(lián)合使用，例如常用于治療本文所述任意CNS精神障礙的那些。例如，本發(fā)明化合物能夠與ziprasidone等化合物聯(lián)合用于治療精神分裂癥，或者與5HT再攝取抑制劑等化合物聯(lián)合用于治療抑郁。
為本發(fā)明治療所涵蓋的CNS精神障礙非限制地包括焦慮或精神病性精神障礙，例如精神分裂癥，例如類偏執(zhí)狂型、混亂型、緊張型、未分化型或殘余型；精神分裂癥樣精神障礙；分裂情感性精神障礙，例如妄想型或抑郁型；妄想性精神障礙；精神作用物質(zhì)誘發(fā)的精神病性精神障礙，例如由酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻劑、吸入劑、類阿片或苯環(huán)利定誘發(fā)的精神病；類偏執(zhí)狂型人格障礙；和精神分裂型人格障礙。焦慮癥的實(shí)例包括但不限于恐慌癥；廣場恐怖；特異性恐怖；社會恐怖；強(qiáng)迫觀念與行為性精神障礙；創(chuàng)傷后緊張性精神障礙；急性緊張性精神障礙；和泛化性焦慮癥。
運(yùn)動障礙牽涉與多巴胺激動劑療法有關(guān)的亨廷頓氏病和運(yùn)動障礙；帕金森氏病和多動腿綜合征。
化學(xué)品依賴?yán)缇凭⒈奖?、可卡因、阿片、煙堿成癮。
包含認(rèn)知缺陷作為其癥狀的精神障礙例如一個或多個認(rèn)知方面的功能低于正常，例如記憶、智力或?qū)W習(xí)與邏輯能力，特定個體相對于其他同齡個體而言。還有任意特定個體在一個或多個認(rèn)知方面的功能降低，例如發(fā)生與衰老相關(guān)的認(rèn)知減退。能夠按照本發(fā)明治療的、包含認(rèn)知缺陷作為癥狀的精神障礙的實(shí)例有癡呆，例如阿爾茨海默氏病、多梗塞性癡呆、酒精性癡呆或其他藥物相關(guān)性癡呆、與顱內(nèi)腫瘤或腦創(chuàng)傷有關(guān)的癡呆、與亨廷頓氏病或帕金森氏病有關(guān)的癡呆、或者AIDS相關(guān)性癡呆；阿爾茨海默氏相關(guān)性癡呆；譫妄；健忘癥；創(chuàng)傷后緊張性精神障礙；精神發(fā)育遲緩；學(xué)習(xí)障礙，例如閱讀障礙、數(shù)學(xué)障礙、術(shù)后認(rèn)知減退或書寫表達(dá)障礙；注意渙散/多動癥；和衰老相關(guān)性認(rèn)知減退。
情緒障礙或情緒發(fā)作，例如輕微、中度或嚴(yán)重型重癥抑郁發(fā)作、躁狂性或混合性情緒發(fā)作、輕躁狂性情緒發(fā)作；伴有非典型特征的抑郁發(fā)作；伴有憂郁特征的抑郁發(fā)作；伴有緊張?zhí)卣鞯囊钟舭l(fā)作；產(chǎn)后開始的情緒發(fā)作；中風(fēng)后抑郁；重癥抑郁癥；精神抑郁癥；輕癥抑郁癥；治療耐受性抑郁、SSRI耐受性抑郁、經(jīng)前期煩躁不安性精神障礙；精神分裂癥的精神病后抑郁癥；疊加在精神病性精神障礙上的重癥抑郁癥，例如妄想性精神障礙或精神分裂癥；雙相性精神障礙，例如I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙和循環(huán)情感性精神障礙。其他CNS精神障礙牽涉治療耐受性抑郁、SSRI失敗、孤獨(dú)癥和術(shù)后減退。
本發(fā)明治療的其他精神障礙主題也受到任意或所有D2、5HT-1B和5HT-2A受體抑制作用的影響，包括選自下列的那些高血壓、孤獨(dú)癥、抑郁(例如癌癥患者的抑郁、帕金森氏病患者的抑郁、心肌梗塞后抑郁、亞綜合征癥狀性抑郁、不孕女性的抑郁、小兒抑郁、重癥抑郁、單一發(fā)作性抑郁、復(fù)發(fā)性抑郁、兒童物質(zhì)濫用誘發(fā)的抑郁和產(chǎn)后抑郁)、泛化性焦慮癥、恐怖(例如廣場恐怖、社會恐怖和單純型恐怖)、創(chuàng)傷后緊張綜合征、怯生性人格障礙、早泄、進(jìn)食障礙(例如神經(jīng)性食欲缺乏和神經(jīng)性食欲過盛)、肥胖、化學(xué)品依賴(例如對酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、煙堿和苯并二氮雜成癮)、群集性頭痛、偏頭痛、疼痛、阿爾茨海默氏病、強(qiáng)迫觀念與行為性精神障礙、恐慌癥、記憶障礙(例如癡呆、健忘癥和衰老相關(guān)性認(rèn)知減退(ARCD))、帕金森氏病(例如帕金森氏病癡呆、精神抑制劑誘發(fā)的震顫麻痹和遲發(fā)性運(yùn)動障礙)、內(nèi)分泌障礙(例如血促性腺激素過多)、血管痙攣(特別是在腦脈管系統(tǒng)中)、小腦共濟(jì)失調(diào)、胃腸道障礙(牽涉運(yùn)動性和分泌的改變)、精神分裂癥的負(fù)性癥狀、分裂情感性精神障礙、強(qiáng)迫觀念與行為性精神障礙、躁狂、經(jīng)前期綜合征、纖維肌痛綜合征、緊張性失禁、圖雷特氏綜合征、拔毛發(fā)癖、盜竊癖、男性陽痿、癌癥(例如小細(xì)胞性肺癌)、慢性陣發(fā)性偏頭痛和頭痛(與血管病有關(guān))。
本發(fā)明也涉及治療哺乳動物、優(yōu)選人可通過調(diào)控血清素能神經(jīng)傳遞而治療的精神障礙或病癥的方法，包含對需要這類治療的哺乳動物給以治療有效量的本發(fā)明化合物，優(yōu)選包括式I化合物。
本發(fā)明治療的其他精神障礙和病癥主題參見Bright的WO99/52907，其公開內(nèi)容結(jié)合在此作為參考。
本發(fā)明也涉及尤其治療上述精神障礙/病癥的藥物組合物，包含治療有效量的本發(fā)明化合物、優(yōu)選包括由式I所定義的化合物，和藥學(xué)上可接受的載體。
優(yōu)選的式I化合物的實(shí)例有具有被定義為(7R，9aS)-反式或(7S，9aS)-順式的絕對立體化學(xué)構(gòu)型的那些。
式I化合物的具體實(shí)施方式
的實(shí)例是如實(shí)施例1-110所述那些。
在另一更具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及如下式I’化合物 為外消旋物，或其(R)與(S)對映體，或其順式與反式異構(gòu)體，
其中X是氧或NR，其中R是氫或(C1-C6)烷基；R1和R2各自獨(dú)立地是如上所定義的；Z是 或 其中R7是氫或(C1-C3)烷氧基；R8是氫、羥基或(C1-C3)烷氧基；R9是(C1-C3)烷氧基。
式I’化合物特別可用于合成式I化合物。具體式I’化合物的實(shí)例如下，適用這些化合物的所有對映體和立體異構(gòu)體(7R，9aS)-反式-6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-煙酸甲基酯；(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲醇；(7R，9aS)-反式-甲磺酸6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯；(7R，9aS)-反式-甲磺酸6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基酯；(7R，9aS)-反式-6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酯；(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基]-甲醇；(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基}-甲醇；(7R，9aS)-反式-6-[2-(5-氟-苯并(d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酯；(7s，9aS)-順式-6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酯；(7S，9aS)-順式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基]-甲醇；(7S，9aS)-順式-甲磺酸6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯；(7R，9aS)-反式-5-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酯；(7R，9aS)-反式-[5-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基]-甲醇；和(7R，9aS)-反式-甲磺酸5-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯。
下列流程1-5非限制地闡述制備式I化合物的代表性途徑。將被領(lǐng)會的是，可以采用其他方法或變化，也涵蓋在內(nèi)。
流程1
流程2
流程3
流程4
流程5
流程1闡述制備具有(7R，9aS)-反式或(7S，9aS)-順式立體化學(xué)的式I化合物的方法。具有(7S，9aR)立體化學(xué)的化合物也可以利用所述方法的類似方法或其他所述方法加以制備。參照流程1，在Mitsunobu偶聯(lián)條件下，在三苯膦和式RO2CN＝NCO2R化合物的存在下，其中R是甲基或乙基，將已知的式II化合物(例如Bright WO 99/52907)與式III化合物混合，生成式IV化合物(參見O.Mitsunobu，Synthesis，1(1981))。適合于該反應(yīng)的溶劑包括四氫呋喃(THF)、其他醚和鹵化碳溶劑，THF是優(yōu)選的。該反應(yīng)一般在約室溫至約65℃的溫度下進(jìn)行約1至約24小時。優(yōu)選在約50℃下進(jìn)行約4至18小時。
還原式IV化合物，得到式V化合物。這種還原作用可以這樣完成，使用氫化鋁鋰或其他鋁氫化物作為還原劑，在溶劑中，選自二乙醚和其他二烷基醚，優(yōu)選二乙醚，在約-5℃至約室溫的溫度下，時間約0.5至約18小時。
然后通過與甲磺酰氯反應(yīng)，可以將式V化合物轉(zhuǎn)化為式VI化合物，反應(yīng)條件是在叔胺堿的存在下，例如三乙胺(TEA)，在二氯甲烷或另一種鹵化碳溶劑中，在約-5℃至約室溫的溫度下，時間約10分鐘至約2小時。
所得式VI化合物與式HNR3R4化合物反應(yīng)，其中R3和R4與它們所連接的氮一起構(gòu)成如流程1所述的環(huán)，得到相應(yīng)的式VII化合物。通常，后一反應(yīng)是這樣進(jìn)行的，在THF、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈中，或者在兩種或多種上述溶劑的混合物中，在約室溫至約100℃的溫度下，時間從1至約18小時。
流程2闡述制備具有(7R，9aS)-反式或(7S，9aS)-順式立體化學(xué)的式I化合物的方法。參照流程2，通過與甲磺酰氯反應(yīng)可以將式II化合物轉(zhuǎn)化為式VIII化合物，反應(yīng)條件是在叔胺堿的存在下，例如三乙胺(TEA)，在二氯甲烷或另一種鹵化碳溶劑中，在約-5℃至約室溫的溫度下，時間約10分鐘至約2小時。在堿性偶聯(lián)條件下將式VIII化合物與式III化合物混合，生成式IX化合物。適合的堿包括氫化鈉、氫化鉀、烷基鋰、雙-三甲代甲硅烷基氨基鈉。適合于該反應(yīng)的溶劑包括四氫呋喃(THF)、其他醚、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮(NMP)，NMP是優(yōu)選的。該反應(yīng)一般在約室溫至約100℃的溫度下進(jìn)行約1至約24小時。優(yōu)選地在約70℃與約100℃之間進(jìn)行。一般而言，反應(yīng)進(jìn)行約1至24小時。
還原式IX化合物，得到式X化合物。這種還原作用可以這樣完成，使用氫化鋁鋰作為還原劑，在溶劑中，選自二乙醚和其他二烷基醚，優(yōu)選二乙醚，在約-5℃至約室溫的溫度下，時間約0.5至約18小時。
然后通過與甲磺酰氯反應(yīng)可以將式X化合物轉(zhuǎn)化為式XI化合物，反應(yīng)條件是在叔胺堿的存在下，例如三乙胺(TEA)，在二氯甲烷或另一種鹵化碳溶劑中，在約-5℃至約室溫的溫度下，時間約10分鐘至約2小時。
所得式XI化合物與式HNR3R4化合物反應(yīng)，其中R3和R4與它們所連接的氮一起構(gòu)成如流程2所述的環(huán)，得到相應(yīng)的式XII化合物。通常，該反應(yīng)是這樣進(jìn)行的，在THF、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈中，或者在兩種或多種上述溶劑的混合物中，在約室溫至約100℃的溫度下，時間從1至約18小時。
流程3闡述制備具有(7R，9aS)-反式或(7S，9aS)-順式立體化學(xué)的式I化合物的方法。參照流程3，通過使式XIV化合物與適合的堿、例如叔丁醇鉀在溶劑中反應(yīng)，可以將式II化合物轉(zhuǎn)化為式XV化合物，溶劑有四氫呋喃、其他醚或二甲基甲酰胺或鹵化碳溶劑。適合的堿包括氫化鈉、氫化鉀、烷基鋰、雙-三甲代甲硅烷基氨基鈉。該反應(yīng)一般在約室溫至約80℃的溫度下進(jìn)行約1至約24小時。優(yōu)選在約60℃下進(jìn)行約1至12小時。式XIV化合物可以這樣從式XIII化合物制備，使用式HNR3R4化合物，其中R3和R4與它們所連接的氮一起構(gòu)成如流程3所述的環(huán)，和堿，例如碳酸鉀，在溶劑中，例如乙腈。適合于該反應(yīng)的溶劑包括四氫呋喃(THF)、其他醚、二甲基甲酰胺和鹵化碳溶劑，乙腈是優(yōu)選的。適合的堿包括氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、烷基鋰、雙-三甲代甲硅烷基氨基鈉或鋰、LDA。該反應(yīng)一般在約室溫至約80℃的溫度下進(jìn)行約1至約24小時。優(yōu)選在約60℃下進(jìn)行約1至12小時。
流程4闡述制備具有(7R，9aS)-反式或(7S，9aS)-順式立體化學(xué)的式I化合物的方法。參照流程4，通過與式XIV化合物和適合的堿在溶劑中反應(yīng)，可以將式XVI化合物轉(zhuǎn)化為式XVII化合物，溶劑有四氫呋喃、其他醚或二甲基甲酰胺或鹵化碳溶劑。適合的堿包括氫化鈉、氫化鉀、烷基鋰、雙-三甲代甲硅烷基氨基鈉。該反應(yīng)一般在約室溫至約80℃的溫度下進(jìn)行約1至約24小時。優(yōu)選在約60℃下進(jìn)行約1至12小時。式XIV化合物可以這樣從式XIII化合物制備，使用式HNR3R4化合物，其中R3和R4與它們所連接的氮一起構(gòu)成如流程4所述的環(huán)，和堿，例如碳酸鉀，在溶劑中，例如乙腈。適合于該反應(yīng)的溶劑包括四氫呋喃(THF)、其他醚、二甲基甲酰胺和鹵化碳溶劑，乙腈是優(yōu)選的。該反應(yīng)一般在約室溫至約80℃的溫度下進(jìn)行約1至約24小時。優(yōu)選在約60℃下進(jìn)行約1至12小時。
然后可以將式XVII化合物去保護(hù)，生成相應(yīng)式XVIII化合物的鹽酸加成鹽。這可以這樣完成，使用無水鹽酸(HCl)，在二乙醚、另一種二烷基醚或鹵化碳溶劑中，在約室溫下。該反應(yīng)也可以無需溶劑使用三氟乙酸進(jìn)行，在此情況下生成雙-三氟乙酸加成鹽。該反應(yīng)一般進(jìn)行約2至約18小時。
使來自上述反應(yīng)的式XVIII化合物與適當(dāng)?shù)氖絏IX化合物和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)反應(yīng)，其中R1和R2是如上關(guān)于式I所定義的，可以生成所需的相應(yīng)式XX化合物。該反應(yīng)通常在吡啶中、在約50℃至約110℃的溫度下進(jìn)行約1至約48小時。
流程5是制備在7和9a位具有與式XX化合物相同的立體化學(xué)、并且其中苯氧基上的氨甲基側(cè)鏈可以連接在該基團(tuán)任意位置(即鄰、間或?qū)ξ?的式I化合物的替代方法。參照流程5，使適當(dāng)?shù)氖絏VIII化合物的二鹽酸鹽與下式化合物的順式、反式或者順式與反式異構(gòu)體的混合物
(也就是適當(dāng)取代的苯基羥肟酰氯)在堿、例如DBU的存在下反應(yīng)，生成相應(yīng)的式XXI化合物。適合于該反應(yīng)的溶劑包括氯代烴，例如氯仿和二氯甲烷。適合的反應(yīng)溫度從約-78℃至約50℃。該反應(yīng)優(yōu)選地在約20℃至約40℃的溫度下進(jìn)行約0.5至約24小時。
然后通過與親核有機(jī)強(qiáng)堿(例如正丁基鋰)或氫化鈉反應(yīng)，可以將所得式XXI化合物轉(zhuǎn)化為所需的最終式XX產(chǎn)物。該反應(yīng)通常是這樣進(jìn)行的，在溶劑中，例如甲苯、DMF或THF，在約室溫至約110℃的溫度下，時間約1至48小時。優(yōu)選地，溶劑是甲苯與THF的混合物，反應(yīng)是在約80℃至約100℃的溫度下進(jìn)行的。
除非另有指示，每一上述反應(yīng)的壓力條件不是關(guān)鍵。一般而言，反應(yīng)將在約一至約三大氣壓下進(jìn)行，優(yōu)選在約環(huán)境壓力(約一大氣壓)下。
堿性的式I化合物能夠與各種無機(jī)和有機(jī)酸生成多種不同的鹽。盡管這類鹽必須在藥學(xué)上是對動物給藥可接受的，不過經(jīng)常在實(shí)踐中需要首先從反應(yīng)混合物中分離式I化合物的藥學(xué)上不可接受的鹽，然后用堿性試劑處理簡單地將后者轉(zhuǎn)化回游離堿化合物，隨后將游離堿轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。本發(fā)明堿化合物的酸加成鹽是容易制備的，在水性溶劑介質(zhì)或適合的有機(jī)溶劑中，例如甲醇或乙醇，將堿化合物用基本等量的所選擇的無機(jī)或有機(jī)酸處理。小心地蒸發(fā)溶劑后，得到所需的固體鹽。
用于制備本發(fā)明堿化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸是生成無毒性酸加成鹽的那些，例如含有藥理學(xué)上可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和撲酸鹽，即1，1’-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸鹽)。
式I化合物可以有利地與一種或多種其他治療劑協(xié)同使用，例如不同的抗抑郁劑，例如三環(huán)抗抑郁劑(例如阿米替林、度硫平、多塞平、曲米帕明、布替林、氯米帕明、地昔帕明、米帕明、伊普吲哚、洛非帕明、去甲替林或普羅替林)、單胺氧化酶抑制劑(例如異卡波肼、苯乙肼或反苯環(huán)丙胺)或5-HT再攝取抑制劑(例如氟伏沙明、舍曲林、氟西汀或帕羅西汀)，和/或抗帕金森劑，例如多巴胺能抗帕金森劑(例如左旋多巴，優(yōu)選與外周脫羧酶抑制劑，例如芐絲肼或卡比多巴，或者與多巴胺激動劑，例如溴隱亭、lysuride或培高利特組合)。它也可以與乙酰膽堿酯酶，例如多奈佩齊一起使用。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明涵蓋式I化合物或者其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物與一種或多種其他治療劑組合的用途。
式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽與5-HT再攝取抑制劑(例如氟伏沙明、舍曲林、氟西汀或帕羅西汀)、優(yōu)選舍曲林或者其藥學(xué)上可接受的鹽或多晶型的組合(式I化合物與5-HT再攝取抑制劑的組合在本文中被稱為“活性組合”)是有用的精神治療劑，可以用于治療或預(yù)防這樣的精神障礙，它們的治療或預(yù)防受到調(diào)控血清素能神經(jīng)傳遞的促進(jìn)，例如高血壓、抑郁(例如癌癥患者的抑郁、帕金森氏病患者的抑郁、心肌梗塞后抑郁、亞綜合征癥狀性抑郁、不孕女性的抑郁、小兒抑郁、重癥抑郁、單一發(fā)作性抑郁、復(fù)發(fā)性抑郁、兒童物質(zhì)濫用誘發(fā)的抑郁和產(chǎn)后抑郁)、泛化性焦慮癥、恐怖(例如廣場恐怖、社會恐怖和單純型恐怖)、創(chuàng)傷后緊張綜合征、怯生性人格障礙、早泄、進(jìn)食障礙(例如神經(jīng)性食欲缺乏和神經(jīng)性食欲過盛)、肥胖、化學(xué)品依賴(例如對酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、煙堿和苯并二氮雜成癮)、群集性頭痛、偏頭痛、疼痛、阿爾茨海默氏病、強(qiáng)迫觀念與行為性精神障礙、恐慌癥、記憶障礙(例如癡呆、健忘癥和衰老相關(guān)性認(rèn)知減退(ARCD))、帕金森氏病(例如帕金森氏病癡呆、精神抑制劑誘發(fā)的震顫麻痹和遲發(fā)性運(yùn)動障礙)、內(nèi)分泌障礙(例如血促性腺激素過多)、血管痙攣(特別是在腦脈管系統(tǒng)中)、小腦共濟(jì)失調(diào)、胃腸道障礙(牽涉運(yùn)動性和分泌的改變)、精神分裂癥的負(fù)性癥狀、分裂情感性精神障礙、強(qiáng)迫觀念與行為性精神障礙、躁狂、經(jīng)前期綜合征、纖維肌痛綜合征、緊張性失禁、圖雷特氏綜合征、拔毛發(fā)癖、盜竊癖、男性陽痿、癌癥(例如小細(xì)胞性肺癌)、慢性陣發(fā)性偏頭痛和頭痛(與血管病有關(guān))。
血清素(5-HT)再攝取抑制劑、優(yōu)選舍曲林在哺乳動物、包括人類中表現(xiàn)可靠的活性，對抗抑郁；化學(xué)品依賴；焦慮癥，包括恐慌癥、泛化性焦慮癥、廣場恐怖、單純型恐怖、社會恐怖和創(chuàng)傷后緊張性精神障礙；強(qiáng)迫觀念與行為性精神障礙；怯生性人格障礙；和早泄，其原因在部分程度上是它們能夠阻滯突觸對血清素的攝取。
舍曲林、即(1S-順式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺，具有化學(xué)式C17H17NC12，它的合成描述在美國專利No.4,536,518中，結(jié)合在此作為參考。鹽酸舍曲林可用作抗抑郁劑和減食欲劑，也可用于治療抑郁、化學(xué)品依賴、焦慮、強(qiáng)迫觀念與行為性精神障礙、恐怖、恐慌癥、創(chuàng)傷后緊張性精神障礙和早泄。
活性組合作為抗抑郁劑的活性和相關(guān)藥理性質(zhì)可以借助下列方法(1)-(4)加以測定，這些方法描述在Koe，B.et al.，Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics，226(3)，686-700(1983)中。具體而言，活性可以這樣測定，研究(1)它們影響小鼠逃脫游泳槽的力氣的能力(Porsolt小鼠“行為絕望”試驗(yàn))，(2)它們體內(nèi)加強(qiáng)5-羥基色胺-誘導(dǎo)的小鼠行為癥狀的能力，(3)它們體內(nèi)拮抗大鼠腦中鹽酸對-氯苯丙胺的血清素-耗盡活性的能力，和(4)它們體外阻滯突觸大鼠腦細(xì)胞攝取血清素、去甲腎上腺素和多巴胺的能力?；钚越M合體內(nèi)抵抗利血平的小鼠降溫作用的能力可以按照美國專利No.4,029,731所述方法測定。
本發(fā)明化合物可以單獨(dú)或者聯(lián)合藥學(xué)上可接受的載體按單一或多次劑量給藥。適合的藥物載體包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液和各種有機(jī)溶劑。由此制成的藥物組合物然后可以容易地以多種劑型給藥，例如片劑、粉劑、錠劑、液體制備物、糖漿劑、可注射溶液等。這些藥物組合物可選地含有附加成分，例如矯味劑、粘合劑、賦形劑等。因而，本發(fā)明化合物經(jīng)過配制，可以供口服、口腔、鼻內(nèi)、腸胃外(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、透皮(例如貼劑)或直腸給藥，或者適合于吸入或吹入給藥的形式。
就口服給藥而言，藥物組合物可以采取例如片劑或膠囊劑的形式，借助常規(guī)手段用藥學(xué)上可接受的賦形劑制備，所述賦形劑例如粘合劑(例如預(yù)膠凝化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)、填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅)、崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或淀粉羥乙酸鈉)或濕潤劑(例如月桂基硫酸鈉)。片劑可以借助本領(lǐng)域熟知的方法加以包衣?？诜o藥用液體制備物可以采取例如溶液、糖漿劑或懸液的形式，或者它們可以呈現(xiàn)干燥的產(chǎn)物，使用前用水或其他適合的載體再生。這類液體制備物可以借助常規(guī)手段用藥學(xué)上可接受的添加劑加以制備，所述添加劑例如懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素或氫化食用脂肪)、乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)、非水性載體(例如杏仁油、油性酯或乙醇)和防腐劑(例如對-羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
就口腔給藥而言，組合物可以采取片劑或錠劑的形式，按照常規(guī)方式加以配制。
本發(fā)明化合物經(jīng)過配制，可以供腸胃外注射給藥，包括利用常規(guī)的導(dǎo)管插入技術(shù)或輸注。注射制劑可以呈現(xiàn)單位劑型，例如在安瓿或多劑量容器中，并加入防腐劑。它們可以采取在油性或水性載體中的懸液、溶液或乳液形式，并且可以含有配制劑，例如懸浮、穩(wěn)定和/或分散劑。作為替代選擇，活性成分可以是粉末形式，使用前用適合的載體，例如無菌無熱原的水再生。
另一方面，本發(fā)明提供適合作為溶液(例如可注射的或鼻內(nèi)用的)對人類患者給藥的組合物，包含本發(fā)明化合物的鹽在一種材料中的包埋復(fù)合物(inclusion complex)，所述材料例如環(huán)糊精。有利地，在優(yōu)選的實(shí)施方式中，當(dāng)在40％w/v水的環(huán)糊精濃度下測量由所述復(fù)合物所提供的化合物量時，所述包埋復(fù)合物提供至少2.5mgA/ml的化合物。化合物在環(huán)糊精中的包埋復(fù)合物可以首先通過干燥分離，通常為冷凍干燥。所分離的干燥包埋復(fù)合物可以在室溫下貯存長達(dá)兩年以上，根據(jù)需要再生為產(chǎn)品溶液。當(dāng)需要產(chǎn)品溶液時，它可以這樣制備，將所分離的包埋復(fù)合物溶于水(或其他水性介質(zhì))，含量足以生成對患者口服或腸胃外給藥所需強(qiáng)度的溶液。如果腸胃外給藥是所選擇的給藥途徑，肌內(nèi)注射是優(yōu)選的?；衔锟梢员慌渲瞥煽焖俜稚┬?fddf)，它們被設(shè)計(jì)成在口腔內(nèi)釋放活性成分。經(jīng)常使用迅速溶解的明膠類基質(zhì)進(jìn)行配制。這些劑型是熟知的，可以用于遞送多種藥物。大多數(shù)快速分散劑型采用明膠作為載體或構(gòu)成劑。通常，使用明膠為劑型提供足以防止在從包裝中取出期間破裂的強(qiáng)度，但是一旦置于口中，明膠允許劑型立即溶解。作為替代選擇，使用各種淀粉達(dá)到相同效果。
本發(fā)明化合物也可以被配制在直腸組合物中，例如栓劑或保留灌腸劑，例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)，例如可可脂或其他甘油酯。
就鼻內(nèi)給藥或通過吸入給藥而言，本發(fā)明化合物適宜以溶液或懸液的形式從受到患者擠壓或抽吸的泵式噴霧容器中遞送出來，或者作為氣霧劑從加壓容器或噴霧器中呈遞出來，這用到適合的推進(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適合的氣體。在加壓氣霧劑的情況下，劑量單位可以通過提供計(jì)量釋放的閥門加以確定。加壓容器或噴霧器可以含有活性化合物的溶液或懸液。用在吸入器或吹入器中的膠囊和藥筒(例如由明膠制成)可以被配制成含有本發(fā)明化合物與適合的粉末基質(zhì)、例如乳糖或淀粉的粉末混合物(其他需要增加的制劑有IM和速溶FDDF)。
本發(fā)明活性化合物用于對普通成年人口服、腸胃外或口腔給藥治療上述病癥(例如抑郁)的建議劑量是約0.1至約200mg活性成分每單位劑量，每天例如可以分1至4次給藥。
用于治療普通成年人上述病癥(例如偏頭痛)的氣霧劑優(yōu)選地是這樣安排的，以便每一計(jì)量劑量或“每撳”氣霧劑含有約20mg至約1000mg本發(fā)明化合物。氣霧劑的總每日劑量將在約100mg至約10mg的范圍內(nèi)。給藥可以是每日若干次，例如2、3、4或8次，每次例如給以1、2或3劑。
關(guān)于本發(fā)明化合物與5-HT再攝取抑制劑、優(yōu)選舍曲林聯(lián)合治療具備任意上述病癥的受治療者的用途，值得注意的是它們可以單獨(dú)或者聯(lián)合藥學(xué)上可接受的載體以前述途徑之一給藥，并且這類給藥可以按單一和多次劑量進(jìn)行。更確切地，活性組合可以在多種不同的劑型中給藥，也就是說它們可以與各種藥學(xué)上可接受的惰性載體混合制成片劑、膠囊劑、錠劑、糖錠劑、硬糖劑、粉劑、噴霧劑、水懸液、可注射溶液、酏劑、糖漿劑等形式。這類載體包括固體稀釋劑或填充劑、無菌水性介質(zhì)和各種無毒的有機(jī)溶劑等。而且，這類口服藥物制劑可以被適當(dāng)?shù)靥鹞痘?或矯味，采用各種常用于這類目的的試劑類型。一般而言，式I化合物存在于這類劑型中的濃度水平從約0.5％至約90％不等，以全體組合物的重量計(jì)，也就是說含量足以提供所需的單位劑量，5-HT再攝取抑制劑、優(yōu)選舍曲林存在于這類劑型中的濃度水平從約0.5％至約90％不等，以全體組合物的重量計(jì)，也就是說含量足以提供所需的單位劑量。
本發(fā)明化合物在對普通成年人口服、腸胃外、直腸或口腔給藥治療上述病癥的組合制劑(含有本發(fā)明化合物和5-HT再攝取抑制劑的制劑)中的建議每日劑量為約0.01mg至約2000mg、優(yōu)選約0.1mg至約200mg的式I活性成分每單位劑量，這可以每天按例如1至4次給藥。
5-HT再攝取抑制劑、優(yōu)選舍曲林在對普通成年人口服、腸胃外或口腔給藥治療上述病癥的組合制劑中的建議每日劑量為約0.1mg至約2000mg、優(yōu)選約1mg至約200mg的5-HT再攝取抑制劑每單位劑量，這可以每天按例如1至4次給藥。
舍曲林與本發(fā)明化合物在對普通成年人口服、腸胃外或口腔給藥治療上述病癥的組合制劑中的優(yōu)選劑量比例為約0.00005至約20000，優(yōu)選約0.25至約2000。
用于治療普通成年人上述病癥的組合氣霧劑優(yōu)選地是這樣安排的，以便每一計(jì)量劑量或“每撳”氣霧劑含有約0.01mg至約100mg本發(fā)明活性化合物，優(yōu)選約1mg至約10mg這類化合物。給藥可以是每日若干次，例如2、3、4或8次，每次例如給以1、2或3劑。
用于治療普通成年人上述病癥的氣霧劑優(yōu)選地是這樣安排的，以便每一計(jì)量劑量或“每撳”氣霧劑含有約0.01mg至約2000mg 5-HT再攝取抑制劑、優(yōu)選舍曲林，優(yōu)選約1mg至約200mg舍曲林。給藥可以是每日若干次，例如2、3、4或8次，每次例如給以1、2或3劑。
如上所述，5-HT再攝取抑制劑、優(yōu)選舍曲林與式I化合物的組合容易適合作為抗抑郁劑的治療用途。一般而言，這些含有5-HT再攝取抑制劑、優(yōu)選舍曲林和式I化合物的抗抑郁劑組合物在正常情況下給藥的劑量從約0.01mg至約100mg每kg體重每天的5-HT再攝取抑制劑、優(yōu)選舍曲林，優(yōu)選約0.1mg至約10mg每kg體重每天的舍曲林，以及約0.001mg至約100mg每kg體重每天的式I化合物，優(yōu)選約0.01mg至約10mg每kg體重每天的式I化合物，不過將存在必要的變化，這依賴于受治療者的狀況和所選擇的特定給藥途徑。
具體實(shí)施例方式
下列實(shí)施例闡述各種本發(fā)明化合物的制備。熔點(diǎn)是未校正的。NMR數(shù)據(jù)是按百萬分之份數(shù)報(bào)告的，并參照來自樣品溶劑(氘代氯仿，另有指示除外)的氘鎖信號。比旋度是在室溫下利用鈉D線測量的(589nm)。商用試劑在使用時無需進(jìn)一步純化。THF表示四氫呋喃。DMF表示N，N-二甲基甲酰胺。色譜法表示柱色譜法，使用47-61目硅膠進(jìn)行，在氮壓(快速色譜)條件下完成。室溫或環(huán)境溫度表示20-25℃。min表示分鐘。為了方便和提高收率，所有非水性反應(yīng)都是在氮?dú)夥障逻M(jìn)行的。在減壓下濃縮意味著使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器。實(shí)施例僅供例證；它們不被解釋為限制本發(fā)明的范圍、精神和變化。
實(shí)施例1(7R，9aS)-反式-環(huán)己基-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-胺步驟1(7R，9aS)-反式-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲醇將(八氫-喹唑啉-3-基)-甲醇(5.42g，26.2mmol)、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-十一碳-7-烯(12.9ml，85mmol)和3-氯-5-氟-苯并[d]異噁唑(5.54g，32.3mmol)溶于吡啶(16ml)，然后加熱(110℃)，同時攪拌18小時。加入10％碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷(各250ml)，將混合物劇烈攪拌。水相然后用三份100ml新鮮二氯甲烷反萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥(無水硫酸鈉)，在真空中濃縮至無定形固體(4.88g)。完整樣品經(jīng)過快速色譜處理(硅膠，47-61微米篩；用甲醇/二氯甲烷＝6∶94體積比洗脫)，得到標(biāo)題化合物(3.46g，43％收率)，為無定形固體。MS m/z 306(M+1).
步驟2(7R，9aS)-反式-6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酯將前步標(biāo)題化合物(3.05g，10.0mmol)、6-甲基-2-羥基吡啶甲酸酯(1.91g，12.5mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(1.1ml，12.0mmol)和三苯膦(3.14g，12.0mmol)合并在四氫呋喃(35ml)中。將溶液加熱(50℃)和攪拌18小時。加入10％碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷(各100ml)，將混合物劇烈攪拌。水相然后用三份50ml新鮮二氯甲烷反萃取。合并有機(jī)萃取液，繼而先后用1N氫氧化鈉水溶液和10％碳酸氫鈉水溶液萃取。分離有機(jī)相，干燥(無水硫酸鈉)，在真空中除去溶劑，得到粘性固體。樣品經(jīng)過快速色譜處理，得到標(biāo)題化合物(2.14g，48％收率)，為白色固體。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.18-1.78(m，3H)，1.90-2.15(m，4H)，2.41-2.58(m，1H)，2.81-2.95(m，2H)，3.01-3.08(m，1H)，3.20-3.40(m，1H)，3.74-3.88(m，2H)，3.93(s，3H)，4.17(dd，1H，J＝10.8和7.1Hz)，4.28(dd，1H，J＝10.8和5.4Hz)，6.87-6.92(m，1H)，7.18-7.21(m，1H)，7.29(dd，1H，J＝9.3和2.5Hz)，7.36(dd，1H，J＝9.1和3.8Hz)，7.63-7.69(m，2H)；MS m/z 441.3(M+H)。
步驟3(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基}-甲醇向充分?jǐn)嚢璧摹⒈±鋮s的前步標(biāo)題化合物(440mg，1.0mmol)在四氫呋喃(10ml)中的部分溶液滴加1.0M氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液(1.2ml，1.20mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下劇烈攪拌1小時，然后小心地滴加總計(jì)1ml 1N氫氧化鈉水溶液進(jìn)行猝滅。在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘后，將混合物用無水硫酸鈉干燥，然后通過硅藻土過濾。在真空中除去溶劑，得到油。樣品經(jīng)過快速色譜處理得到標(biāo)題化合物，為白色固體(162mg；39％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)3.78(d，1H，J＝12.9Hz)，3.87(d，1H，J＝12.6Hz)，4.08-4.23(m，2H)，4.63(s，2H)，6.59(d，1H，J＝8.2Hz)，6.76(d，1H，J＝7.5Hz)，7.19-7.39(m，3H)，7.53(t，1H，J＝7.4Hz)；MS m/z 413.3(M+H)。
步驟4(7R，9aS)-反式-甲磺酸6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基酯在環(huán)境溫度下，向充分?jǐn)嚢璧那安綐?biāo)題化合物(162mg，0.39mmol)(部分溶解的)與三乙胺(0.11ml，0.79mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物加入甲磺酰氯(34μl，0.43mmol)。將反應(yīng)物攪拌12小時，然后用10％碳酸氫鈉水溶液猝滅。反應(yīng)混合物用三份10ml新鮮二氯甲烷萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥(無水硫酸鈉)，在真空中濃縮。油經(jīng)過快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(58mg，30％)。產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)5.16(s，3H)；MS m/z 491.4(M+H)。
步驟5通用工藝將來自前步的甲磺酸酯標(biāo)題化合物(0.035mmol，17.2mg)與適當(dāng)?shù)陌?0.15mmol)在乙腈(1ml)中的反應(yīng)混合物在90℃下在2英錢小瓶中攪拌12小時。冷卻后，向每只小瓶加入0.75ml氫氧化鈉和2.2ml乙酸乙酯。攪拌后，分離有機(jī)層，穿過Na2SO4(6ml SPE柱，2g)。用二氯甲烷重復(fù)2次萃取工藝。除去溶劑，將殘余物溶于1.0ml DMSO，通過0.45mm Nylon Acrodisc過濾到12×32mm HPLC小瓶中，供純化。向2英錢小瓶中的胺(0.15mmol)加入甲磺酸酯和0.9ml無水乙腈。在密封的小瓶中搖動反應(yīng)物，在80℃下加熱12小時。
(7R，9aS)-反式-環(huán)己基-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-胺。
按照上述步驟5將如上制備的標(biāo)題甲磺酸酯(7R，9aS)-反式-甲磺酸6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基酯和環(huán)己胺混合。利用HPLC制備柱純化，得到標(biāo)題化合物Waters Symmetry(C18，5μm，30×150mm，流速20mL/min，0.1％TFA/CH3CN)，RT＝6.66min.MS m/z 493.6.
在實(shí)施例2-18中，利用實(shí)施例1步驟5的通用工藝制備標(biāo)題化合物，純化采用HPLC制備柱，均為Waters Symmetry(C18，5μm，30×150mm，流速20mL/min，0.1％TFA/CH3CN)。原料如每一實(shí)施例所示。
實(shí)施例2(7R，9aS)-反式-2-(乙基-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-氨基)-乙醇原料2-乙基-氨基醇。RT＝7.60min.MS m/z 483.6實(shí)施例3(7R，9aS)-反式-7-[6-(2，6-二甲基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪原料2，6-二甲基哌啶。RT＝7.76min.MS m/z 507.7實(shí)施例4(7R，9aS)-反式-1-(1-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-4-苯基哌啶-4-基)乙酮原料4-乙?；?4-苯基哌啶。RT＝7.78min.MS m/z 597.1.
實(shí)施例5(7R，9aS)-反式-(1，2-二甲基-丙基)-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-胺原料1，2-二甲基-丙基胺.RT＝7.89min.MS m/z 481.6.
實(shí)施例6(7R，9aS)-反式-環(huán)丙基-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-胺原料環(huán)丙基胺。RT＝3.87min.MS m/z 451.2.
實(shí)施例7(7R，9aS)-反式-環(huán)丙基甲基-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-胺原料環(huán)丙基甲基-胺。RT＝3.91min.MS m/z 465.3.
實(shí)施例8(7R，9aS)-反式-(4-氯-芐基)-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-胺原料4-氯-芐基胺。RT＝4.11min.MS m/z 535.2.
實(shí)施例9(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-胺原料2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)乙基胺。RT＝3.77min.MS m/z522.3.
實(shí)施例10(7R，9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-7-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪原料N-甲基哌嗪。MS m/z 494.3.
實(shí)施例11(7R，9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(6-哌啶-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪原料哌啶。RT＝3.88min.MS m/z 479.3.
實(shí)施例12(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-二甲基-胺原料二甲基胺。RT＝3.82min.MS m/z 439.2.
實(shí)施例13(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-(四氫呋喃-2-基甲基)-胺原料四氫呋喃-2-基甲基胺。RT＝3.89min.MS m/z 495.3.
實(shí)施例14(7R，9aS)-反式-7-[6-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪原料2，5-二甲基-吡咯烷。RT＝3.92min.MS m/z 493.3.
實(shí)施例15(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-(2，2，2-三氟-乙基)-胺原料2，2，2-三氟-乙基胺。RT＝3.91min.MS m/z 493.2.
實(shí)施例16(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-胺原料3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基胺。RT＝3.74min.MS m/z551.3.
實(shí)施例17(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}吡咯烷-1-基-胺原料1-氨基-吡咯烷。RT＝3.84min.MS m/z 480.3實(shí)施例18(7R，9aS)-反式-7-(6-氮雜環(huán)庚烷基-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪原料環(huán)庚基胺。RT＝3.93min.MS m/z 493.3.
實(shí)施例19步驟1(7R，9aS)-反式-[(2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇將(八氫-喹唑啉-3-基)-甲醇(5.42g，26.2mmol)、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-十一碳-7-烯(12.9ml，85mmol)和3-氯-苯并[d]異噁唑(5.54g，32.3mmol)溶于吡啶(16ml)，然后加熱(110℃)，同時攪拌18小時。加入10％碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷(各250ml)，將混合物劇烈攪拌。水相然后用三份100ml新鮮二氯甲烷反萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥(無水硫酸鈉)，在真空中濃縮至無定形固體(4.88g)。完整樣品經(jīng)過快速色譜處理(硅膠，47-61微米篩；用甲醇/二氯甲烷＝6∶94體積比洗脫)，得到標(biāo)題化合物(3.46g，43％收率)，為無定形固體。MS m/z 306(M+1).
步驟2(7R，9aS)-反式-5-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酯在環(huán)境溫度下，向充分?jǐn)嚢璧那安綐?biāo)題化合物(1.49g，5.0mmol)(部分溶解的)與三乙胺(1.4ml，10.0mmol)在二氯甲烷(40ml)中的混合物加入甲磺酰氯(0.86ml，5.5mmol)。將反應(yīng)物攪拌12小時，然后用10％碳酸氫鈉水溶液猝滅。反應(yīng)混合物用三份10ml新鮮二氯甲烷萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥(無水硫酸鈉)，在真空中濃縮。油經(jīng)過快速色譜純化，得到相應(yīng)的甲磺酸酯。產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
向5-甲基-2-羥基煙酸酯(0.92g，17mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液加入0.18g(6.0mmol)氫化鈉(60％礦物油)。將反應(yīng)物加熱至100℃達(dá)1小時。將如上制備的甲磺酸酯溶于10ml四氫呋喃，加入到反應(yīng)混合物中。將溶液加熱(100℃)并攪拌18小時。濃縮反應(yīng)物，用乙醚過濾。分離有機(jī)相，干燥(無水硫酸鈉)，在真空中除去溶劑。樣品經(jīng)過快速色譜處理，得到標(biāo)題化合物(440mg，21％收率)，為灰白色固體。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.17-1.25(m，1H)，1.29-1.39(m，1H)，1.75-1.80(m，1H)，1.85-1.98(m，2H)，2.09-2.15(m，2H)，2.51-2.59(m，1H)，2.80-2.90(m，2H)，3.08(d，1H，J＝8.8Hz)，3.20-3.35(m，1H)，3.84(s，3H)，3.78(d，1H，J ＝13.3Hz)，4.12(dd，1H，J＝10.4和7.4Hz)，4.27(dd，1H，J＝10.4和5.4Hz)，6.72(dd，1H，J＝9.7和0.8Hz)，7.17-7.21(m，1H)，7.41-7.48(m，2H)，7.66(d，1H，J ＝7.9Hz)，8.11(dd，1H，J＝8.7和2.4Hz)，和8.76-8.78(m，1H).
步驟3(7R，9aS)-反式-[5-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基]-甲醇在0℃下，向充分?jǐn)嚢璧谋±鋮s的前步標(biāo)題化合物(991mg，2.35mmol)在四氫呋喃(30ml)中的部分溶液滴加1.0M氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液(4.7ml，4.70mmol)。將反應(yīng)混合物劇烈攪拌1小時，然后小心地滴加(在0℃下)總計(jì)1ml 1N氫氧化鈉水溶液進(jìn)行猝滅。在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘后，將混合物用無水硫酸鈉干燥，然后通過硅藻土過濾。在真空中除去溶劑，繼之以樣品的快速色譜處理，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(447mg；48％收率)。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)3.87(d，1H，J＝12.9Hz)，3.96(d，1H，J＝12.4Hz)，4.06(dd，1H，J＝10.8和5.4Hz)，4.59(d，2H，J ＝5.4Hz)，6.70(d，1H，J ＝8.8Hz)，7.17-7.21(m，1H)，7.42-7.49(m，2H)，7.59(dd，1H，J ＝8.7和2.5Hz)，7.65(d，1H，J＝7.9Hz)，8.06(d，1H，J＝2.5Hz)；MS m/z 395.2(M+H).
步驟4(7R，9aS)-反式-甲磺酸5-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯在環(huán)境溫度下，向充分?jǐn)嚢璧那安綐?biāo)題化合物(148mg，0.38mmol)(部分溶解的)與三乙胺(0.1ml，0.75mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物加入甲磺酰氯(40μl，0.05mmol)。然后將反應(yīng)物攪拌1小時，然后用10％碳酸氫鈉水溶液猝滅(加入20ml二氯甲烷)。反應(yīng)混合物用三份10ml新鮮二氯甲烷萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥(無水硫酸鈉)，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為粘性的油。產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
步驟5通用工藝如下將來自前步的(7R，9aS)-反式-甲磺酸5-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯(0.03mmol，14.2mg)與適當(dāng)?shù)陌?0.12mmol)在乙腈(1ml)中的反應(yīng)混合物在90℃下在2英錢小瓶中攪拌12小時。冷卻后，除去溶劑，將殘余物溶于1.8ml DMSO，通過0.45mm Nylon Acrodisc過濾到12×32mm HPLC小瓶中，供純化。
在實(shí)施例20-39中，利用實(shí)施例19步驟5的通用工藝制備標(biāo)題化合物，純化采用HPLC制備柱，均為Waters Symmetry(C18，5μm，30×150mm，流速20mL/min，0.1％TFA/CH3CN)。原料如每一實(shí)施例所示。
實(shí)施例20(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(3-甲基-異噁唑-4-基)-胺原料3-甲基-4-氨基-異噁唑。RT＝3.92min.MS m/z 474.2.
實(shí)施例21(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-噻唑-2-基-胺原料2-氨基-噻唑。RT＝4.15min.MS m/z 476.2實(shí)施例22(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基-吡啶-3-基甲基]-(3-甲基-異噁唑-5-基)-胺原料3-甲基-5-氨基-異噁唑。RT＝4.16min.MS m/z 474.2
實(shí)施例23(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(3-甲基-吡啶-4-基)-胺原料3-甲基-4-氨基-吡啶。RT＝3.90min.MS m/z 484.3實(shí)施例24(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺原料5-甲基-3-氨基-吡唑。RT＝3.85min.MS m/z 473.3實(shí)施例25(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(5-甲基-吡啶-2-基)-胺原料5-甲基-2-氨基-吡啶。RT＝4.18min.MS m/z 484.3實(shí)施例26(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(1H-吡唑-3-基)-胺原料3-氨基-吡唑。RT＝3.35min.MS m/z 459.2.
實(shí)施例27(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(6-甲基-吡啶-2-基)-胺原料6-甲基-2-氨基-吡啶。RT＝3.86min.MS m/z 484.3實(shí)施例28(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-吡啶-2-基-氨基原料2-氨基-吡啶。RT＝3.84min.MS m/z 470.2實(shí)施例29(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-環(huán)丙基甲基-胺原料環(huán)丙基-乙基胺。RT＝3.86min.MS m/z 447.3實(shí)施例30
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基-吡啶-3-基甲基]-(2-嗎啉-4-乙基)-胺原料2-(4-嗎啉代基)-乙基胺。RT＝3.98min.MS m/z 506.3.
實(shí)施例31(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-嘧啶-4-基-胺原料4-氨基嘧啶。RT＝3.66min.MS m/z 471.2.
實(shí)施例32(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-環(huán)丙基-胺原料環(huán)丙基胺。RT＝3.88min.MS m/z 433.2實(shí)施例33(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺原料6-甲氧基-2-氨基-吡啶。RT＝3.99min.MS m/z 500.3實(shí)施例34(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺原料1-(2-吡咯烷子基)-乙基胺。RT＝3.89min.MS m/z 490.3.
實(shí)施例35(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-[5-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪原料1-甲基高哌嗪。RT＝3.88min.MS m/z 490.3.
實(shí)施例36(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(四氫呋喃-2-基甲基)-胺原料2-(氨甲基)-四氫呋喃。RT＝3.89min.MS m/z 477.2.
實(shí)施例37
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]-吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(1-苯基-乙基)-胺原料1-苯基-乙基-胺。MS m/z 498.1(M+1).
實(shí)施例38(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-吡啶-3-基甲基-胺原料3-吡啶基-甲基胺。MS m/z 485.1(M+1).
實(shí)施例39(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-吡啶-3-基-胺原料3-吡啶基-甲基胺HPLC制備柱。MS m/z 471.1(M+1).
實(shí)施例40(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-噻唑-2-基-胺步驟1(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并-[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇將(八氫-喹唑啉-3-基)-甲醇(5.42g，26.2mmol)、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-十一碳-7-烯(12.9ml，85mmol)和3-氯-苯并[d]異噁唑(5.54g，32.3mmol)溶于吡啶(16ml)，然后加熱(110℃)，同時攪拌18小時。加入10％碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷(各250ml)，將混合物劇烈攪拌。水相然后用三份100ml新鮮二氯甲烷反萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥(無水硫酸鈉)，在真空中濃縮至無定形固體(4.88g)。完整樣品經(jīng)過快速色譜處理(硅膠，47-61微米篩；用甲醇/二氯甲烷＝6∶94體積比洗脫)，得到標(biāo)題化合物(3.46g，43％收率)，為無定形固體。MS m/z 306(M+1).
步驟2(7R，9aS)-反式-6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酯將前步標(biāo)題化合物(4.07g，14.18mmol)、6-甲基-2-羥基吡啶甲酸酯(3.25g，21.3mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(2.7ml，17.0mmol)和三苯膦(4.46g，17.0mmol)溶于四氫呋喃(50ml)。將溶液加熱(50℃)，攪拌18小時。加入10％碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷(各100ml)，將混合物劇烈攪拌。水相然后用三份50ml新鮮二氯甲烷反萃取。合并有機(jī)萃取液，繼而先后用1N氫氧化鈉水溶液和10％碳酸氫鈉水溶液萃取。分離有機(jī)相，干燥(無水硫酸鈉)，在真空中除去溶劑。樣品經(jīng)過快速色譜處理，得到標(biāo)題化合物(3.39g，56％收率)，為白色固體。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.21-1.29(m，1H)，1.40-1.79(m，2H)，1.95-1.99(m，1H)，2.01-2.09(m，1H)，2.20-2.40(m，2H)，2.50-2.60(m，1H)，2.80-3.02(m，2H)，3.20-3.45(m，1H)，3.87(d，1H，J＝12.5Hz)，3.92(s，3H)，3.97(d，1H，J＝11.7Hz)，4.16-4.29(m，1H)，4.20-4.31(m，1H)，6.89(dd，1H，J＝7.1和2.5Hz)，7.17-7.21(m，1H)，7.40-7.52(m，2H)，7.61-7.68(m，3H)；C13NMR 52.9，60.9，110.8，115.5，119.2，121.9，122.9，130.1，139.4，145.5，164.3.
步驟3(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基]-甲醇向充分?jǐn)嚢璧谋±鋮s的前步標(biāo)題化合物(2.76g，6.54mmol)在四氫呋喃(30ml)中的部分溶液滴加1.0M氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液(7.0ml，7.0mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時，然后小心地滴加(在0℃下)總計(jì)1ml的1N氫氧化鈉水溶液進(jìn)行猝滅。在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘后，將混合物用無水硫酸鈉干燥，然后通過硅藻土過濾。在真空中除去溶劑，得到油。樣品經(jīng)過快速色譜處理，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(2.05g；50％收率)。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.15-1.25(m，1H)，1.40-1.60(m，1H)，1.80-2.05(m，3H)，2.20-2.40(m，2H)，2.51-2.60(m，1H)，2.93-3.05(m，2H)，3.13-3.15(m，1H)，3.39-3.42(m，2H)，3.87(d，1H，J＝12.9Hz)，3.98(d，1H，J＝12.1Hz)，4.06-4.11(m，1H)，4.20-4.24(m，1H)，4.62(d，2H，J＝5.4Hz)，6.59(d，1H，J＝7.9Hz)，6.76(d，1H，J ＝7.0Hz)，7.17-7.23(m，1H)，7.42-7.55(m，3H)，7.65(d，1H，J＝8.3Hz)；C13NMR 26.6，58.5，60.6，64.1，109.5，110.8，113.1，122.1，122.7，129.9，139.6，164.2.
步驟4(7R，9aS)-反式-甲磺酸6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯在環(huán)境溫度下，向充分?jǐn)嚢璧那安綐?biāo)題化合物(2.05g，5.2mmol)(部分溶解的)與三乙胺(1.09ml，7.90mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物加入甲磺酰氯(0.45ml，5.7mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌3小時，然后用10％碳酸氫鈉水溶液(加入20ml二氯甲烷)猝滅。反應(yīng)混合物用三份10ml新鮮二氯甲烷萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥(無水硫酸鈉)，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為粘性的油(2.21g，90％)。產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)5.15ppm.
步驟5通用工藝在2英錢小瓶中，將來自前步的甲磺酸酯標(biāo)題化合物(0.03mmol，14.2mg)與適當(dāng)?shù)陌?0.12mmol)在乙腈(1ml)中的反應(yīng)混合物在90℃下攪拌12小時。冷卻后，除去溶劑，將殘余物溶于1.8mlDMSO，通過0.45mm Nylon Acrodisc過濾到12×32mm HPLC小瓶中，供純化。
在實(shí)施例41-52中，利用實(shí)施例40步驟5的通用工藝制備標(biāo)題化合物，純化均為Waters Symmetry(C18，5μm，30×150mm，流速20mL/min，0.1％TFA/CH3CN)。原料如每一實(shí)施例所示。
實(shí)施例41(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-噻唑-2-基-胺原料2-氨基-噻唑和來自步驟4的甲磺酸酯。RT＝8.50min.MSm/z 476.2實(shí)施例42(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(3-甲基-吡啶-4-基)-胺。
原料4-氨基-吡啶。RT＝8.58min.MS m/z 484.3實(shí)施例43(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺原料5-甲基-2-氨基-吡唑。RT＝8.56min.MS m/z 473.3.
實(shí)施例44(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(5-甲基-吡啶-2-基)-胺原料5-甲基-2-氨基-吡啶。RT＝8.66min.MS m/z 484.3實(shí)施例45(7R，9aS)-反式-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(1H-吡唑-3-基)-胺原料3-氨基-吡唑。RT＝8.60min.MS m/z 459.2.
實(shí)施例46(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(6-甲基-吡啶-2-基)-胺原料6-甲基-2-氨基-吡啶。RT＝8.75min.MS m/z 484.3.
實(shí)施例47(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-吡啶-2-基-胺原料2-氨基-吡啶。RT＝8.50min.MS m/z 470.2.
實(shí)施例48(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-環(huán)丙基甲基-胺原料氨甲基-環(huán)丙烷。RT＝8.65min.MS m/z 447.3
實(shí)施例49(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺原料2-(4-嗎啉代基)乙基胺。RT＝8.17min.MS m/z 506.3.
實(shí)施例50(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-嘧啶-4-基-胺。
原料4-氨基-吡嗪。RT＝8.40min.MS m/z 471.2.
實(shí)施例51(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺原料6-甲氧基-3-氨基-吡啶。RT＝8.88min.MS m/z 500.3.
實(shí)施例52(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺原料2-吡咯烷子基-乙基胺。RT＝8.16min.MS m/z 490.3實(shí)施例53(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-二乙基-胺步驟1將(八氫-喹唑啉-3-基)-甲醇(5.42g，26.2mmol)、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-十一碳-7-烯(12.9ml，85mmol)和3-氯-苯并[d]異噁唑(5.54g，32.3mmol)溶于吡啶(16ml)，然后加熱(110℃)，同時攪拌18小時。加入10％碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷(各250ml)，將混合物劇烈攪拌。水相然后用三份100ml新鮮二氯甲烷反萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥(無水硫酸鈉)，在真空中濃縮至無定形固體(4.88g)。完整樣品經(jīng)過快速色譜處理(硅膠，47-61微米篩；用甲醇/二氯甲烷＝6∶94體積比洗脫)，得到(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(3.46g，43％收率)，為無定形固體。MS m/z 306(M+1).
向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(0.28g，1.7mmol)的3ml無水乙腈溶液加入0.36ml(3.46mmol)二乙胺，繼之以240mg(1.73mmol)碳酸鉀。將反應(yīng)物在80℃下加熱20小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取三次，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮溶劑，得到油，經(jīng)過硅膠色譜純化，得到290mg(85％收率)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-二乙基胺。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.01-1.15(m，6H)，2.35-2.50(m，4H)，3.45-3.65(m，2H)，7.30(d，1H，J＝8.3Hz)，8.31(d，1H，J＝2.1Hz)；MS 199.2(M+H).
向(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(336mg，1.17mmol)加入6ml四氫呋喃，繼之以1.46ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下攪拌30分鐘，加入1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-二乙基胺(290mg，1.46mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)2小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物98mg(22％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)11.8，27.2，29.2，36.3，46.6，48.5，53.9，54.2，54.4，59.0，60.4，68.9，110.7，110.9，116.4，122.4，122.5，127.7，129.7，140.0，146.9，161.3，163.3，164.2.MS m/z 405.4(M+1).
實(shí)施例54(7R，9aS)-反式-1-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-吡咯烷-3-醇向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(1.0g，6.2mmol)的10ml無水乙腈溶液加入1.03ml(12.4mmol)(S)-3-羥基-吡咯烷，繼之以858mg(6.2mmol)碳酸鉀。將反應(yīng)物在80℃下加熱2小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物用20ml水猝滅，用二氯甲烷萃取三次，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮溶劑，得到油，經(jīng)過硅膠色譜純化，得到900mg(68％收率)(S)-1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-3-醇。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)35.1，52.5，56.7，63.0，71.4，124.2，133.4，139.6，149.9，150.4；MS 213.2(M+H).
向如實(shí)施例53步驟1所制備的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(193mg，0.67mmol)加入2.5ml四氫呋喃，繼之以0.66ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入(S)-1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-3-醇(140mg，0.66mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)2小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物52mg(17％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)27.1，29.1，35.1，48.4，52.4，53.9，54.4，56.9，59.0，60.3，62.8，68.9，71.3，110.7，111.0，116.3，122.3，122.5，126.9，129.7，139.9，146.8，161.2，163.4，164.1.MS m/z 464.5(M+1).
實(shí)施例55(7R，9aS)-反式-1-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-吡咯烷-3-醇向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(1.0g，6.3mmol)的10ml無水乙腈溶液加入1.05ml(12.6mmol)(R)-3-羥基-吡咯烷，繼之以858mg(6.2mmol)碳酸鉀。將反應(yīng)物在80℃下加熱2小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物用20ml水猝滅，用二氯甲烷萃取三次，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮溶劑，得到油，經(jīng)過硅膠色譜純化，得到1.03g(77％收率)(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-3-醇。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)35.1，52.5，56.7，63.0，71.4，124.2，133.4，139.6，149.9，150.4；MS 213.2(M+H).
向如實(shí)施例53步驟1所制備的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(189mg，0.66mmol)加入2.5ml四氫呋喃，繼之以0.65ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-3-醇(138mg，0.65mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)2小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物40mg(13％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)27.1，29.1，35.1，48.4，52.4，53.9，54.4，56.9，59.0，60.3，62.8，68.9，71.3，110.7，111.0，116.3，122.3，122.5，126.9，129.7，139.9，146.8，161.2，163.4，164.1.MS m/z 464.5(M+1).
實(shí)施例56(7S，9aS)-順式-7-(5-氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(0.34g，2.1mmol)的4ml無水乙腈溶液加入389mg(4.14mmol)鹽酸氮雜環(huán)丁烷，繼之以572mg(4.14mmol)碳酸鉀。將反應(yīng)物在80℃下加熱3小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取三次，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮溶劑，得到油，經(jīng)過硅膠色譜純化，得到200mg(53％收率)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氮雜環(huán)丁烷。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)2.06-2.14(m，2H)，3.23(t，4H，J＝7.0Hz)，3.55(s，2H)，7.27(d，1H，J＝7.9Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.3和2.5Hz)，8.26(d，1H，J＝2.5Hz)；MS 183.2(M+H).
向如實(shí)施例53步驟1所制備的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(255mg，0.88mmol)加入2.5ml四氫呋喃，繼之以1.10ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氮雜環(huán)丁烷(200mg，1.10mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)5小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物157mg(41％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)17.7，25.0，25.2，33.5，48.4，53.8，54.4，55.1，56.7，60.6，60.7，66.9，110.6，110.9，116.4，122.4，122.5，126.4，129.6，139.5，146.7，161.3，163.7，164.1.MS m/z 434.5(M+1).
實(shí)施例57(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(384mg，2.37mmol)的4ml無水乙腈溶液加入0.51ml(4.74mmol)1-甲基-2-甲氧基乙基胺，繼之以328mg(2.37mmol)碳酸鉀。將反應(yīng)物在80℃下加熱3小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取三次，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮溶劑，得到油，經(jīng)過硅膠色譜純化，得到395mg(78％收率)(6-氯-吡啶-3-基甲基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)2.25(s，3H)，2.59(t，2H，J＝5.6Hz)，3.32(s，3H)，3.49(t，2H，J＝5.6hz)，7.26(d，1H，J＝8.5Hz)，7.68(dd，1H，J＝8.3和2.5Hz)，8.27 9d，1H，J＝1.6Hz)；MS 215.2(M+H).
向如實(shí)施例53步驟1所制備的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(344mg，1.20mmol)加入8ml四氫呋喃，繼之以1.5ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入(6-氯-吡啶-3-基甲基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺(325mg，1.50mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)12小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物308mg(55％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)27.2，29.2，36.3，39.2，42.6，48.5，53.9，54.4，56.2，58.9，59.0，59.1，59.3，60.4，68.9，70.9，110.7，110.9，116.4，122.4，122.5，126.8，129.7，140.2，147.2，161.3，163.5，164.2.MS m/z 466.5(M+1).
實(shí)施例58(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-環(huán)戊基-甲基-胺向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(318mg，1.96mmol)的4ml無水乙腈溶液加入395mg(3.92mmol)N-甲基環(huán)戊基胺，繼之以270mg(1.96mmol)碳酸鉀。將反應(yīng)物在80℃下加熱20小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取三次，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮溶劑，得到油，經(jīng)過硅膠色譜純化，得到340mg(77％收率)(6-氯-吡啶-3-基甲基)-環(huán)戊基-甲基-胺。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.40-1.90(m，4H)，2.15(s，3H)，2.78-2.89(m，1H)，3.56(s，2H)，7.29(d，1H，J＝8.3Hz)，7.70-7.80(m，1H)，8.28(d，1H，J＝2.1Hz)；MS225.3(M+H).
向如實(shí)施例53步驟1所制備的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(350mg，1.21mmol)加入8ml四氫呋喃，繼之以1.52ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入(6-氯-吡啶-3-基甲基)-環(huán)戊基-甲基-胺(340mg，1.52mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)5小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物27lmg(47％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)24.5，27.2，29.2，30.6，36.6，39.9，48.5，53.9，54.4，57.3，59.0，60.4，66.6，66.9，110.7，110.9，116.4，122.4，122.5，127.3，129.7，140.2，147.1，161.2，153.3，164.1.MS m/z 476.5(M+1).
實(shí)施例59(7R，9aS)-反式-N-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-N，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(586mg，3.62mmol)的8ml無水乙腈溶液加入756mg(7.24mmol)N，N’-二甲基乙二胺，繼之以500mg(3.62mmol)碳酸鉀。將反應(yīng)物在80℃下加熱1小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取三次，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮溶劑，得到油，經(jīng)過硅膠色譜純化，得到400mg(52％收率)N-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-N，N’-二甲基-乙烷-1，2-二胺。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)2.18(s，3H)，2.31(brs，1H)，2.48(s，3H)，2.61(t，2H，J＝6.1Hz)，2.76(t，2H，J＝6.1Hz)，3.47(s，2H)，7.28(d，1H，J＝7.9和2.5Hz)，8.31(d，1H，J＝1.6Hz)；MS 214.2(M+H).
向如實(shí)施例53步驟1所制備的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(273mg，0.95mmol)加入6ml四氫呋喃，繼之以1.19ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入N-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-N，N’-二甲基-乙烷-1，2-二胺(253mg，1.19mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)12小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物25mg(5％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)2.8，27.1，29.2，31.8，35.3，36.3，41.7，48.2，48.5，53.9，54.4，54.9，59.0，59.4，60.4，68.9，110.7，111.1，116.4，122.3，122.4，126.8，129.7，140.1，147.0，161.3，163.5，164.1.MS m/z 465.5(M+1).
實(shí)施例60(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-[5-(2-甲基-氮丙啶-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(352mg，2.17mmol)的4ml無水乙腈溶液加入0.4ml(4.34mmol)2-甲基-氮丙啶，繼之以300mg(2.17mmol)碳酸鉀。將反應(yīng)物在60℃下加熱20小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取三次，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮溶劑，得到油，經(jīng)過硅膠色譜純化，得到66mg(17％收率)2-氯-5-(2-甲基-氮丙啶-1-基甲基)-吡啶。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.15(d，3H，J＝5.4Hz)，1.34(d，1H，J＝6.6Hz)，1.47-1.55(m，2H)，3.35(abq，2H，J＝5.8Hz)，7.25(d，1H，J＝6.3Hz)，7.65(dd，1H，J＝8.3和2.5Hz)，8.27(d，1H，J＝1.7Hz)；MS 183.2(M+H).
向如實(shí)施例53步驟1所制備的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(83mg，0.29mmol)加入2ml四氫呋喃，繼之以0.36ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入2-氯-5-(2-甲基-氮丙啶-1-基甲基)-吡啶(66mg，0.36mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)12小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物20mg(16％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)18.5，27.1，29.1，35.0，35.2，36.3，48.4，53.9，54.4，59.0，60.4，61.6，68.8，110.7，111.0，116.3，122.3，122.4，127.9，139.0，146.0，161.2，163.3，164.1.MS m/z 434.4(M+1).
實(shí)施例61(7R，9aS)-反式-7-(5-氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(419mg，2.59mmol)的5ml無水乙腈溶液加入512mg(5.18mmol)氮雜環(huán)庚烷，繼之以358mg(2.59mmol)碳酸鉀。將反應(yīng)物在80℃下加熱20小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取三次，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮溶劑，得到油，經(jīng)過硅膠色譜純化，得到340mg(59％收率)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氮雜環(huán)庚烷。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.40-1.70(m，8H)，2.50-2.65(m，4H)，3.65(s，2H)，7.28(d，1H，J＝8.3Hz)，7.65-7.70(m，1H)，8.30(d，1H，J＝2.1Hz)；MS 225.3(M+H).
向如實(shí)施例53步驟1所制備的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(284mg，0.99mmol)加入6ml四氫呋喃，繼之以1.24ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氮雜環(huán)庚烷(278mg，1.24mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)12小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物37mg(8％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)27.1，27.2，28.1，29.2，36.3，48.5，53.9，54.4，55.5，59.0，59.4，60.3，68.9，110.6，110.9，116.3，122.4，122.5，127.8，129.7，139.9，146.8，161.3，163.3，164.2.MS m/z 476.5(M+1).
實(shí)施例62(7R，9aS)-反式-2-苯并[b]異噁唑-3-基-7-[5-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(369mg，2.28mmol)的5ml無水乙腈溶液加入521mg(4.52mmol)(S)-(+)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷酮，繼之以314mg(2.28mmol)碳酸鉀。將反應(yīng)物在55℃下加熱20小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取三次，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮溶劑，得到油，經(jīng)過硅膠色譜純化，得到450mg(82％收率)2-氯-5-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)3.35(s，2h)，7.28(d，1H＜J＝7.9Hz)，7.40-7.50(m，1H)，8.31(d，1H，J＝2.1Hz)；MS241.3(M+H).
向如實(shí)施例53步驟1所制備的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(287mg，1.00mmol)加入6ml四氫呋喃，繼之以1.25ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入2-氯-5-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶(300mg，1.25mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)5小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物177mg(36％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)22.8，27.1，28.5，29.2，36.3，48.5，53.9，54.4，56.1，59.0，59.3，60.3，62.9，68.8，76.6，110.6，110.8，116.3，122.3，122.4，129.7，140.2，146.9，161.2，163.3，164.2.MS m/z492.5(M+1).
實(shí)施例63(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-叔丁基-胺向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(537mg，3.31mmol)的7ml無水乙腈溶液加入0.7ml(6.62mmol)叔丁胺，繼之以457mg(3.31mmol)碳酸鉀。將反應(yīng)物在80℃下加熱12小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取三次，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮溶劑，得到油，經(jīng)過硅膠色譜純化，得到387mg(59％收率)叔丁基-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-胺。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.16(s，9H)，1.60-1.80(brs，1HO，3.72(s，2H)，7.26(d，1H，J＝8.3Hz)，7.71(dd，1H，J＝8.3和2.5Hz)，8.33(d，1H，J＝2.0Hz)；MS 199.2(M+H).
向如實(shí)施例53步驟1所制備的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(222mg，0.77mmol)加入4ml四氫呋喃，繼之以0.96ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入叔丁基-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-胺(190mg，0.96mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)12小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物150mg(43％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)27.2，29.2，29.3，36.3，44.1，48.5，51.1，53.9，54.4，59.0，60.3，68.8，110.6，110.9，116.3，122.3，122.4，129.7，139.5，146.3，161.2，163.3，164.2.MS m/z 450.5(M+1).
實(shí)施例64(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-叔丁基-甲基-胺向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(570mg，3.52mmol)的7ml無水乙腈溶液加入608mg(7.04mmol)N-甲基-叔丁基胺，繼之以486mg(3.52mmol)碳酸鉀。將反應(yīng)物在80℃下加熱12小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取三次，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮溶劑，得到油，經(jīng)過硅膠色譜純化，得到420mg(56％收率)N-甲基-叔丁基-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-胺。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.14(s，9H)，2.06(s，3H)，3.48(s，2H)，7.26(d，1H，J＝6.2Hz)，7.68(d，1h，J＝6.6Hz)，8.28(d，1H，J＝2.5Hz)；MS 213.3(M+H).
向如實(shí)施例53步驟1所制備的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(226mg，0.79mmol)加入4ml四氫呋喃，繼之以0.98ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入N-甲基-叔丁基-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-胺(206mg，0.98mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)12小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物111mg(30％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)26.4，27.1，29.2，34.5，36.3，48.5，52.0，53.9，54.4，59.0，60.4，68.8，110.7，110.9，116.3，122.3，122.4，129.7，139.8，146.6，161.2，163.2，164.1.MS m/z 464.5(M+1).
實(shí)施例65(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(5-噻唑烷-3-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(500mg，3.08mmol)的4ml無水乙腈溶液加入0.42ml(6.17mmol)噻唑烷，繼之以852mg(6.17mmol)碳酸鉀。將反應(yīng)物在80℃下加熱20小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取三次，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮溶劑，得到油，經(jīng)過硅膠色譜純化，得到275mg(42％收率)2-氯-5-噻唑烷-3-基甲基-吡啶。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)29.8，53.6，57.7，60.3，112.4，124.4，133.3，139.6，150.1；MS 215.2(M+H).
向如實(shí)施例53步驟1所制備的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(134mg，0.47mmol)加入2ml四氫呋喃，繼之以0.58ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入2-氯-5-噻唑烷-3-基甲基-吡啶(124mg，0.58mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)12小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物184mg(84％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)27.1，29.1，29.7，36.2，48.4，53.6，53.9，54.4，57.5，58.9，60.1，60.3，68.9，110.6，111.2，116.3，122.3，122.4，126.9，129.7，139.9，147.0，161.2，163.6，164.1.MS m/z 466.5(M+1).
實(shí)施例66(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(5-咪唑-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(500mg，3.08mmol)的4ml無水乙腈溶液加入420ml(6.17mmol)咪唑，繼之以852mg(6.17mmol)碳酸鉀。將反應(yīng)物在80℃下加熱20小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取三次，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮溶劑，得到油，經(jīng)過硅膠色譜純化，得到410mg(69％收率)2-氯-5-咪唑-1-基甲基-吡啶。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)47.7，119.2，124.9，130.6，131.1，137.5，137.8，148.6，151.8；MS 194.2(M+H).
向如實(shí)施例53步驟1所制備的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(237mg，0.83mmol)加入4ml四氫呋喃，繼之以1.03ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入2-氯-5-咪唑-1-基甲基-吡啶(200mg，1.03mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)12小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物229mg(62％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)27.1，29.0，36.2，48.0，48.4，53.8，54.3，58.9，60.3，69.1，110.7，111.8，116.3，119.0，122.3，122.5，124.6，129.7，130.3，137.3，138.3，146.1，161.2，164.1，164.1.MS m/z 445.5(M+1).
實(shí)施例67(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-環(huán)己基-甲基-胺向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(500mg，3.08mmol)的8ml無水乙腈溶液加入384mg(3.39mmol)N-甲基環(huán)己基胺，繼之以468mg(3.39mmol)碳酸鉀。將反應(yīng)物在80℃下加熱20小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取三次，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮溶劑，得到油，經(jīng)過硅膠色譜純化，得到700mg(95％收率)(6-氯-吡啶-3-基甲基)-環(huán)己基-甲基-胺。C13NMR 26.1，26.6，28.9，37.7，54.5，62.8，124.1，135.1，139.5，149.9；MS 239.3(M+H).
向如實(shí)施例53步驟1所制備的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(263mg，0.92mmol)加入4ml四氫呋喃，繼之以1.15ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入(6-氯-吡啶-3-基甲基)-環(huán)己基-甲基-胺(274mg，1.15mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)12小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物203mg(45％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)26.1，26.5，27.1，28.7，29.2，36.3，37.5，48.5，53.9，54.4，54.6，59.0，60.4，62.5，68.8，110.7，111.0，116.3，122.3，122.4，129.7，139.9，146.7，161.3，163.3，164.1.MS m/z 490.6(M+1).
實(shí)施例68(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-二甲基-胺向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(509mg，3.14mmol)的7ml無水乙腈溶液加入3.14ml(6.28mmol)2M二甲胺的THF溶液，繼之以434mg(3.14mmol)碳酸鉀。將反應(yīng)物在55℃下加熱20小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取三次，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮溶劑，得到油，經(jīng)過硅膠色譜純化，得到194mg(36％收率)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-二甲基胺。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)45.5，60.7，124.2，133.6，139.7，150.2，150.4；MS 173.2(M+H).
向如實(shí)施例53步驟1所制備的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(430mg，1.50mmol)加入10ml四氫呋喃，繼之以1.87ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-二甲基胺(320mg，1.87mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)3小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物270mg(43％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)27.2，29.2，36.3，45.2，48.5，53.9，54.4，59.0，60.3，60.9，68.9，110.7，111.0，116.4，122.3，122.5，126.8，128.7，140.1，147.2，161.3，163.5，164.2.MS m/z 422.4(M+1).
實(shí)施例69(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-乙基-甲基-胺向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(1.0g，6.17mmol)的11ml無水乙腈溶液加入1.06ml(12.3mmol)甲乙胺，繼之以850mg(6.17mmol)碳酸鉀。將反應(yīng)物在80℃下加熱5小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取三次，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮溶劑，得到油，經(jīng)過硅膠色譜純化，得到1.0g(87％收率)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-甲基乙基胺。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.06(t，3H，J＝7.1Hz)，2.14(s，3H)，2.40(q，2H，J＝7.1Hz)，3.43(s，2H)，7.25(d，1H，J＝8.2Hz)，7.62(dd，1H，J＝8.2和5.8Hz)；MS 187.2(M+H).
向如實(shí)施例53步驟1所制備的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(460mg，1.60mmol)加入10ml四氫呋喃，繼之以2.0ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-甲基乙基胺(370mg，2.00mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)3小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物400mg(57％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)12.5，27.2，29.2，36.3，41.5，48.5，51.1，53.9，54.4，58.6，59.0，60.4，68.9，110.7，110.9，116.4，122.4，122.5，127.0，129.7，140.1，147.1，161.3，163.4，164.2.MS m/z 436.5(M+1).
實(shí)施例70(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-胺向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(1.0g，6.17mmol)的11ml無水乙腈溶液加入1.30ml(12.3mmol)2-氨基-1-甲氧基丙烷，繼之以850mg(6.17mmol)碳酸鉀。將反應(yīng)物在80℃下加熱5小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取三次，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮溶劑，得到油，經(jīng)過硅膠色譜純化，得到640mg(48％收率)(6-氯-吡啶-3-基甲基)-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-胺。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)17.2，48.0，52.3，59.1，77.2，124.1，135.3，138.9，149.5，150.1.MS(217.2(M+H).
向如實(shí)施例53步驟1所制備的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(279mg，0.98mmol)加入7ml四氫呋喃，繼之以1.22ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入(6-氯-吡啶-3-基甲基)-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-胺(263mg，1.22mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)3小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物210mg(46％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)17.1，27.2，29.2，36.3，48.1，48.5，52.0，53.9，54.4，59.0，59.1，60.4，68.9，110.7，111.1，116.4，122.4，122.5，128.5，129.7，139.4，146.5，161.3，163.4，164.2.MS m/z 466.5(M+1).
實(shí)施例71(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-[5-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(498mg，3.07mmol)的6ml無水乙腈溶液加入0.63ml(6.14mmol)2-甲基-吡咯烷酮，繼之以424mg(3.07mmol)碳酸鉀。將反應(yīng)物在80℃下加熱2小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取三次，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮溶劑，得到油，經(jīng)過硅膠色譜純化，得到500mg(78％收率)2-氯-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.15(d，3H，J＝5.8Hz)，1.41-1.78(m，3h)，1.91-2.13(m，2H)，2.41-2.459m，1H)，2.86(t，1H，J＝6.0Hz)，3.16(d，1H，J＝13.3Hz)，3.96(d，1H，J＝13.3Hz)，7.27(d，1H，J＝8.3Hz)，7.67(d，1H，J＝7.1Hz)，8.29(d，1H，J＝2.1Hz)；MS 211.3(M+H).
向如實(shí)施例53步驟1所制備的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(177mg，0.62mmol)加入3ml四氫呋喃，繼之以0.77ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入2-氯-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶(162mg，0.77mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)3小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物235mg(82％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)19.3，21.6，27.1，29.2，32.9，36.3，48.5，53.9，53.9，54.4，54.9，59.0，59.6，60.3，68.8，110.7，110.8，116.3，122.3，122.4，127.6，129.7，140.1，146.8，161.3，163.2，164.1.MS m/z 462.4(M+1).
實(shí)施例72(7S，9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(5-哌啶-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪步驟1將(八氫-喹唑啉-3-基)-甲醇(18.8g，90.7mmol)、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-十一碳-7-烯(43.4ml，290.2mmol)和3-氯-苯并[d]異噁唑(13.9g，90.7mmol)溶于吡啶(60ml)，然后加熱(95℃)，同時攪拌18小時。加入水(300ml)和二氯甲烷(250ml)，將混合物劇烈攪拌。水相然后用三份100ml新鮮二氯甲烷反萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥(無水硫酸鈉)，在真空中濃縮至無定形固體。反應(yīng)混合物經(jīng)過快速色譜處理，得到(7S，9aS)-順式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(7.08g，27％收率)，為白色固體。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)26.5，27.1，34.5，48.5，53.9，54.4，58.4，60.3，67.8，110.7，116.3，122.3，122.5，129.7，161.2，164.1；MS m/z 288.4(M+1).
向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(578mg，3.57mmol)的7ml無水乙腈溶液加入0.71ml(7.14mmol)哌啶，繼之以493mg(3.57mmol)碳酸鉀。將反應(yīng)物在80℃下加熱20小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取三次，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮溶劑，得到油，經(jīng)過硅膠色譜純化，得到581mg(77％收率)2-氯-5-哌啶-1-基甲基-吡啶。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.40-1.65(m，6H)，2.20-2.39(s，4H)，3.47(s，2H)，7.28(d，1H，J＝7.9Hz)，8.60-8.69(m，1H)，8.28(d，1H，J＝2.1Hz)；MS 211.3(M+H).
向如上所制備的(7S，9aS)-順式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(170mg，0.59mmol)加入2ml四氫呋喃，繼之以0.74ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入2-氯-5-哌啶-1-基甲基-吡啶(155mg，0.74mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)3小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物176mg(65％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)24.5，25.0，25.3，26.1，33.5，48.4，53.9，54.4，56.7，60.5，60.6，66.9，110.6，110.7，116.4，122.4，122.5，126.5，129.7，140.1，147.3，161.3，163.6，164.1.MS m/z 462.5(M+1).
實(shí)施例73(7S，9aS)-順式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-二甲基-胺遵照實(shí)施例72步驟2所述通用工藝，使用2-氯-5-(氯甲基)吡啶。反應(yīng)得到194mg(36％收率)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-二甲基胺。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)45.5，60.7，124.2，133.6，139.7，150.2，150.4；MS 173.2(M+H).
向如實(shí)施例72步驟1所制備的(7S，9aS)-順式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(155mg，0.54mmol)加入2ml四氫呋喃，繼之以0.68ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-二甲基胺(115mg，0.68mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)3小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物151mg(66％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)25.0，25.3，33.5，45.2，48.5，53.9，54.4，56.7，60.6，60.9，67.0，110.6，110.9，116.4，122.4，126.6，129.6，140.0，147.3，161.3，163.8，164.1.MS m/z 422.5(M+1).
實(shí)施例74(7S，9aS)-順式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-乙基-甲基-胺遵照實(shí)施例72步驟2所述通用工藝，使用。反應(yīng)得到1.0g(87％收率)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-甲基乙基胺。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.06(t，3H，J＝7.1Hz)，2.14(s，3H)，2.40(q，2H，J＝7.1Hz)，3.43(s，2H)，7.25(d，1H，J＝8.2Hz)，7.62(dd，1H，J＝8.2和5.8Hz)；MS 187.2(M+H).
向如實(shí)施例72步驟1所制備的(7S，9aS)-順式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(146mg，0.51mmol)加入2ml四氫呋喃，繼之以0.64ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-甲基乙基胺(118mg，0.64mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)4小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物112mg(50％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)12.5，25.0，25.3，33.5，41.5，48.5，51.1，53.9，54.4，56.7，58.6，60.6，67.0，110.6，110.9，116.4，122.4，122.5，126.9，129.6，140.0，147.2，161.3，163.7，164.1.MS m/z 436.5(M+1).
實(shí)施例75(7S，9aS)-順式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-環(huán)戊基-甲基-胺遵照實(shí)施例72步驟2所述通用工藝，使用N-甲基環(huán)戊基胺。反應(yīng)得到340mg(77％收率)(6-氯-吡啶-3-基甲基)-環(huán)戊基-甲基-胺。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.40-1.90(m，4H)，2.15(s，3H)，2.78-2.89(m，1H)，3.56(s，2H)，7.29(d，1H，J＝8.3Hz)，7.70-7.80(m，1H)，8.28(d，1H，J＝2.1Hz)；MS 225.3(M+H).
向如實(shí)施例72步驟1所制備的(7S，9aS)-順式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(147mg，0.51mmol)加入2ml四氫呋喃，繼之以0.64ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入(6-氯-吡啶-3-基甲基)-環(huán)戊基-甲基-胺(143mg，0.64mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)5小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物150mg(62％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)24.5，25.0，25.3，30.6，33.5，39.9，48.4，53.8，54.4，56.7，57.3，60.6，66.6，67.0，110.6，110.8，116.4，122.4，122.5，127.1，129.6，140.1，147.2，161.2，163.5，164.1.MS m/z 476.5(M+1)實(shí)施例76(7S，9aS)-順式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺遵照實(shí)施例72步驟2所述通用工藝，使用1-甲基-2-甲氧基乙基胺。反應(yīng)得到395mg(78％收率)(6-氯-吡啶-3-基甲基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)2.25(s，3H)，2.59(t，2H，J＝5.6Hz)，3.32(s，3H)，3.49(t，2H，J＝5.6hz)，7.26(d，1H，J＝8.5Hz)，7.68(dd，1H，J＝8.3和2.5Hz)，8.279d，1H，J＝1.6Hz)；MS 215.2(M+H).
向如實(shí)施例72步驟1所制備的(7S，9aS)-順式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(152mg，0.53mmol)加入2ml四氫呋喃，繼之以0.66ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入(6-氯-吡啶-3-基甲基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺(141mg，0.66mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)12小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物20mg(5％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)25.0，25.3，33.5，42.5，48.4，53.8，54.4，56.2，56.7，59.0，59.3，60.6，67.0，70.8，110.6，110.9，116.4，129.6，140.1，147.3，161.3，163.8，164.1.MS m/z 466.5(M+1)實(shí)施例77(7S，9aS)-順式-7-(5-氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪遵照實(shí)施例72步驟2所述通用工藝，使用鹽酸氮雜環(huán)丁烷。反應(yīng)得到200mg(53％收率)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氮雜環(huán)丁烷。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)2.06-2.14(m，2H)，3.23(t，4H，J＝7.0Hz)，3.55(s，2H)，7.27(d，1H，J＝7.9Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.3和2.5Hz)，8.26(d，1H，J＝2.5Hz)；MS 183.2(M+H).
向如實(shí)施例72步驟1所制備的(7S，9aS)-順式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(151mg，0.53mmol)加入2ml四氫呋喃，繼之以0.66ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氮雜環(huán)丁烷(120mg，0.66mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)5小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物162mg(71％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)17.7，25.0，25.2，33.5，48.4，53.8，54.4，55.1，56.7，60.6，60.7，66.9，110.6，110.9，116.4，122.4，122.5，126.4，129.6，139.5，146.7，161.3，163.7，164.1.MS m/z 434.5(M+1).
實(shí)施例78(7S，9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-[5-(2-甲基-氮丙啶-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪遵照實(shí)施例72步驟2所述通用工藝，使用2-甲基-氮丙啶。反應(yīng)得到66mg(17％收率)2-氯-5-(2-甲基-氮丙啶-1-基甲基)-吡啶。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.15(d，3H，J＝5.4Hz)，1.34(d，1H，J＝6.6Hz)，1.47-1.55(m，2H)，3.35(abq，2H，J＝5.8Hz)，7.25(d，1H，J＝6.3Hz)，7.65(dd，1H，J＝8.3和2.5Hz)，8.27(d，1H，J＝1.7Hz)；MS 183.2(M+H).
向如實(shí)施例72步驟1所制備的(7S，9aS)-順式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(179mg，0.62mmol)加入2ml四氫呋喃，繼之以0.78ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入2-氯-5-(2-甲基-氮丙啶-1-基甲基)-吡啶(142mg，0.78mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)12小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物96mg(36％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)18.5，25.0，25.3，33.5，35.0，35.2，48.4，53.8，54.4，56.7，60.6，61.7，67.0，110.6，110.9，116.4，1222.4，122.5，127.7，129.6，139.0，146.1，161.2，163.6，164.1.MS m/z 434.5(M+1).
實(shí)施例79(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺步驟1向2-氯-6-(溴甲基)吡啶(490mg，2.37mmol)的5ml無水乙腈溶液加入0.51ml(4.74mmol)2-甲氧基-N-甲基乙基胺和328mg(2.37mmol)碳酸鉀。將反應(yīng)物在80℃下加熱2小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取三次，經(jīng)硫酸鈉干燥。濃縮溶劑，得到油，經(jīng)過硅膠色譜純化，得到478mg(94％收率)(6-氯-吡啶-2-基甲基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)2.34(s，3h)，2.67(t，2H，J＝5.9Hz)，3.34(s，3H)，3.52(t，2H，J＝5.8Hz)，3.71(s，3H)，7.19(d，1H，J＝7.9Hz)，7.54(d，1H，J＝7.9Hz)，7.60-7.64(m，1H)；MS 215.2(M+H).
步驟2向如實(shí)施例53步驟1所制備的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(171mg，0.60mmol)加入3ml四氫呋喃，繼之以0.74ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入(6-氯-吡啶-2-基甲基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺(158mg，0.74mmol)。將溶液在50℃下加熱12小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物194mg(70％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)27.2，29.2，36.4，43.2，48.5，53.9，54.4，56.6，59.0，60.3，63.7，68.6，70.9，108.8，110.6，115.9，116.3，122.3，122.4，129.7，139.0，156.8，161.2，163.4，164.1.MS m/z 466.5(M+1).
實(shí)施例80
(7R，9aS)-反式-1-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-吡咯烷-3-醇遵照實(shí)施例79步驟1所述通用工藝，使用3-羥基-吡咯烷。反應(yīng)得到584mg(90％收率)1-(6-氯-吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-3-醇。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.76-1.84(m，1H)，2.17-2.24(m，1H)，2.41-2.47(m，2H)，2.65(dd，1H，J＝10.1和5.4Hz)，2.78(d，1H，J＝10.4Hz)，2.96-3.00(m，1H)，3.80(s，2H)，4.36-4.38(m，1H)，7.24(d，1H，J＝12.9Hz)，7.38(d，1H，J＝7.9Hz)，7.69(m，1H)；MS 213.2(M+H).
向如實(shí)施例53步驟1所制備的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(194mg，0.68mmol)加入3ml四氫呋喃，繼之以0.85ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入1-(6-氯-吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-3-醇(180mg，0.85mmol)。將溶液在50℃下加熱12小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物38mg(11％收率)。MS m/z 464.5(M+1).
實(shí)施例81(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-二甲基-胺遵照實(shí)施例79步驟1所述通用工藝，使用二甲胺。反應(yīng)得到356mg(81％收率)1-(6-氯-吡啶-2-基甲基)-二甲基胺。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)2.30(s，6H)，3.58(s，2H)，7.20(d，1H，J＝7.9Hz)，7.37(d，1H，J＝11.9Hz)，和7.61-7.65(m，1H)；MS 171.2(M+H).
向如實(shí)施例53步驟1所制備的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(207mg，0.72mmol)加入3ml四氫呋喃，繼之以0.90ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入1-(6-氯-吡啶-2-基甲基)-二甲基胺(153mg，0.90mmol)。將溶液在50℃下加熱12小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物258mg(85％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)27.2，29.3，36.4，45.8，48.5，53.9，54.4，59.0，60.4，65.6，68.7，108.9，110.6，115.8，116.3，12.3，122.4，129.7，139.0，156.7，161.3，163.5，164.1.MS m/z 422.4(M+1).
實(shí)施例82(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-環(huán)己基-甲基-胺遵照實(shí)施例79步驟1所述通用工藝，使用N-甲基-環(huán)己基胺。反應(yīng)得到598mg(99％收率)(6-氯-吡啶-2-基甲基)-環(huán)己基-甲基-胺。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.06-1.32(m，6H)，1.60-1.89(m，4H)，2.26(s，3H)，2.42-2.47(m，1H)，3.71(s，2H)，7.17(d，1H，J＝7.9Hz)，7.46(d，1H，J＝7.9Hz)，7.59-7.63(m，1H)；MS239.3(M+H).
向如實(shí)施例53步驟1所制備的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(122mg，0.43mmol)加入3ml四氫呋喃，繼之以0.53ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入(6-氯-吡啶-2-基甲基)-環(huán)己基-甲基-胺(126mg，0.53mmol)。將溶液在50℃下加熱12小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物72mg(34％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)26.2，26.5，27.2，29.0，29.2，36.4，38.5，48.5，53.9，54.4，59.0，59.4，60.4，62.9，68.7，108.5，110.7，115.4，116.3，122.3，122.4，129.7，139.1，161.3，163.4，164.1.MS m/z 490.5(M+1).
實(shí)施例83(7S，9aS)-順式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-環(huán)己基-甲基-胺遵照實(shí)施例79步驟1所述通用工藝，使用N-甲基-環(huán)己基胺。反應(yīng)得到598mg(99％收率)(6-氯-吡啶-2-基甲基)-環(huán)己基-甲基-胺。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.06-1.32(m，6H)，1.60-1.89(m，4H)，2.26(s，3H)，2.42-2.47(m，1H)，3.71(s，2H)，7.17(d，1H，J＝7.9Hz)，7.46(d，1H，J＝7.9Hz)，7.59-7.63(m，1H)；MS239.3(M+H).
向如實(shí)施例72步驟1所制備的(7S，9aS)-順式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(122mg，0.43mmol)加入2ml四氫呋喃，繼之以0.53ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入(6-氯-吡啶-2-基甲基)-環(huán)己基-甲基-胺(126mg，0.53mmol)。將溶液在50℃下加熱12小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物80mg(38％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)14.3，22.8，25.0，25.3，26.1，26.5，29.0，33.6，38.4，48.5，53.9，54.4，56.8，59.3，60.6，62.8，66.9，108.4，110.6，115.5，116.4，122.4，129.6，139.1，161.3，163.7，164.1.MS m/z 490.5(M+1)實(shí)施例84(7S，9aS)-順式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-二甲基-胺遵照實(shí)施例79步驟1所述通用工藝，使用二甲基胺。反應(yīng)得到356mg(81％收率)1-(6-氯-吡啶-2-基甲基)-二甲基胺。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)2.30(s，6H)，3.58(s，2H)，7.20(d，1H，J＝7.9Hz)，7.37(d，1H，J＝11.9Hz)，和7.61-7.65(m，1H)；MS 171.2(M+H).
向如實(shí)施例72步驟1所制備的(7S，9aS)-順式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(116mg，0.40mmol)加入2ml四氫呋喃，繼之以0.50ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入1-(6-氯-吡啶-2-基甲基)-二甲基胺(85mg，0.50mmol)。將溶液在50℃下加熱12小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物67mg(40％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)25.0，25.3，33.6，45.8，48.4，53.8，54.4，56.8，60.7，65.5，66.9，108.6，110.7，115.8，116.4，122.4，129.6，139.0，156.9，161.3，163.8，164.1.MS m/z 422.5(M+1).
實(shí)施例85(7S，9aS)-順式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺遵照實(shí)施例79步驟1所述通用工藝，使用2-甲氧基-N-甲基乙基胺。反應(yīng)得到478mg(94％收率)(6-氯-吡啶-2-基甲基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)2.34(s，3h)，2.67(t，2H，J＝5.9Hz)，3.34(s，3H)，3.52(t，2H，J＝5.8Hz)，3.71(s，3H)，7.19(d，1H，J＝7.9Hz)，7.54(d，1H，J＝7.9Hz)，7.60-7.64(m，1H)；MS 215.2(M+H).
向如實(shí)施例72步驟1所制備的(7S，9aS)-順式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(115mg，0.40mmol)加入2ml四氫呋喃，繼之以0.50ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入(6-氯-吡啶-2-基甲基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺(107mg，0.50mmol)。將溶液在50℃下加熱12小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物124mg(67％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)25.0，25.3，33.6，43.2，48.5，53.8，54.4，56.6，56.8，59.1，60.6，63.7，66.8，70.9，108.6，110.6，115.8，116.4，122.4，129.6，139.0，156.9，161.3，163.7，164.1.MS m/z 466.5(M+1).
實(shí)施例86(7R，9aS)-反式-1-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(R)-吡咯烷-3-醇遵照實(shí)施例79步驟1所述通用工藝，使用(R)-3-羥基-吡咯烷。反應(yīng)得到612mg(93％收率)(R)-1-(6-氯-吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-3-醇。診斷性1H NMR(400MHz)1.76-1.84(m，1H)，2.17-2.24(m，1H)，2.41-2.47(m，2H)，2.65(dd，1H，J＝10.1和5.4Hz)，2.78(d，1H，J＝10.4Hz)，2.96-3.00(m，1H)，3.80(s，2H)，4.36-4.38(m，1H)，7.24(d，1H，J＝12.9Hz)，7.38(d，1H，J＝7.9Hz)，7.69(m，1H)；MS 213.2(M+H).
向如實(shí)施例53步驟1所制備的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(182mg，0.63mmol)加入3ml四氫呋喃，繼之以0.79ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入(R)-1-(6-氯-吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-3-醇(168mg，0.79mmol)。將溶液在50℃下加熱12小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物43mg(15％收率)。診斷性13C NMR(100MHz，CDCl3)27.2，29.2，35.1，36.3，48.5，52.8，53.9，54.4，58.9，60.4，61.1，62.9，68.8，71.3，109.5，110.7，115.9，116.3，122.4，122.5，129.8，139.2，155.4，161.2，163.5，164.2，MS 464.4(M+H).
實(shí)施例87(7R，9aS)-反式-1-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(S)-吡咯烷-3-醇遵照實(shí)施例79步驟1所述通用工藝，使用(S)-3-羥基-吡咯烷。反應(yīng)得到584mg(90％收率)(S)-1-(6-氯-吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-3-醇。診斷性1H NMR(400MHz)1.76-1.84(m，1H)，2.17-2.24(m，1H)，2.41-2.47(m，2H)，2.65(dd，1H，J＝10.1和5.4Hz)，2.78(d，1H，J＝10.4Hz)，2.96-3.00(m，1H)，3.80(s，2H)，4.36-4.38(m，1H)，7.24(d，1H，J＝12.9Hz)，7.38(d，1H，J＝7.9Hz)，7.69(m，1H)；MS 213.2(M+H).
向如實(shí)施例53步驟1所制備的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(186mg，0.65mmol)加入3ml四氫呋喃，繼之以0.81ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入(S)-1-(6-氯-吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-3-醇(172mg，0.81mmol)。將溶液在50℃下加熱12小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物38mg(13％收率)。診斷性13C NMR(1400MHz，CDCl3)27.2，29.2，35.1，36.3，48.5，52.7，53.9，54.4，59.0，60.4，61.2，63.1，68.7，71.4，109.1，110.7，115.7，116.3，122.3，122.5，129.7，139.1，156.4，161.2，163.5，164.1.MS 464.4(M+H).
實(shí)施例88(7S，9aS)-順式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-環(huán)己基-甲基-胺遵照實(shí)施例72步驟2所述通用工藝，使用N-甲基-環(huán)己基胺。反應(yīng)得到700mg(95％收率)(6-氯-吡啶-3-基甲基)-環(huán)己基-甲基-胺。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)26.1，26.6，28.9，37.7，54.5，62.8，124.1，135.1，139.5，149.9；MS 239.3(M+H).
向如實(shí)施例72步驟1所制備的(7S，9aS)-順式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(129mg，0.45mmol)加入2ml四氫呋喃，繼之以0.56ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入(6-氯-吡啶-3-基甲基)-環(huán)己基-甲基-胺(133mg，0.56mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)12小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物115mg(52％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)25.0，25.3，26.1，26.5，28.7，33.5，37.5，48.4，53.8，54.4，54.6，56.7，60.6，62.4，67.0，110.6，110.9，116.4，122.4，122.5，127.9，129.6，139.9，146.9，161.3，163.6，164.1.MS m/z 490.5(M+1).
實(shí)施例89(7S，9aS)-順式-1-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-吡咯烷-(S)-3-醇遵照實(shí)施例72步驟2所述通用工藝，使用(S)-3-羥基-吡咯烷。反應(yīng)得到900mg(68％收率)(S)-1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-3-醇。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)35.1，52.5，56.7，63.0，71.4，124.2，133.4，139.6，149.9，150.4；MS 213.2(M+H).
向如實(shí)施例72步驟1所制備的(7S，9aS)-順式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(196mg，0.68mmol)加入2.5ml四氫呋喃，繼之以0.85ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入(S)-1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-3-醇(180mg，0.85mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)2小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物37mg(12％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)25.0，25.2，33.4，34.9，48.4，52.4，53.8，54.4，56.7，56.8，60.6，62.6，67.1，71.2，110.6，111.1，116.4，122.4，125.8，129.7，140.0.147.2，161.3，163.9，164.1.MS m/z 464.4(M+1).
實(shí)施例90(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(5-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪遵照實(shí)施例72步驟2所述通用工藝，使用吡咯烷。反應(yīng)得到900mg(68％收率)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.75-1.78(m，4H)，2.45-2.49(m，4H)，3.57(s，3H)，7.25(d，1H，J＝3.7Hz)，7.64(dd，1H，J＝8.3和2.5Hz)，8.28(d，1H，J＝2.1Hz).
向如實(shí)施例53步驟1所制備的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(215mg，0.75mmol)加入2.5ml四氫呋喃，繼之以0.94ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷(184mg，0.94mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)2小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物223mg(67％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)23.6，27.9，29.2，36.4，48.5，53.9，54.2，54.5，57.4，59.0，60.4，68.9，110.7，110.9，116.4，122.3，122.5，127.6，129.7，139.9，146.9，161.3，163.4，和164.2.MS m/z 448.1(M+1).
實(shí)施例91(7R，9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(5-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪遵照實(shí)施例72步驟2所述通用工藝，使用吡咯烷。反應(yīng)得到900mg(68％收率)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.75-1.78(m，4H)，2.45-2.49(m，4H)，3.57(s，3H)，7.25(d，1H，J＝3.7Hz)，7.64(dd，1H，J＝8.3和2.5Hz)，8.28(d，1H，J＝2.1Hz).
向如實(shí)施例1步驟4所制備的(7R，9aS)-反式-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(215mg，0.75mmol)加入2.5ml四氫呋喃，繼之以0.94ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷(184mg，0.94mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)2小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物22mg(5％收率)。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.19(1H，dq，J＝13.2和3.6Hz)，1.39(dq，1H，J＝13.2和3.6Hz)，1.71-2.0(m，8H)，2.16-2.21(m，3H)，2.49(dt，1H，J＝11.6和3.2Hz)，2.61(m，2H)，2.85-2.90(m，2H)，3.10(d，1H，J＝11.2Hz)，3.29(dt，1H，J＝12.0和2.8Hz)，3.57-3.64(m，2H)，3.78(d，1H，J＝12.0Hz)，3.88(d，1H，J＝11.6)，4.06(dd，1H，J＝10.6和7.6Hz)，4.22(dd，1H，J＝10.8和5.2Hz)，6.72(d，1H，J＝8.4Hz)，7.20-7.23(m，2H)，7.33(dd，1H，J＝8.4和2.0Hz)，7.39(dd，1H，J＝9.2和3.6Hz)，和8.03(d，1H，J＝2.0Hz)；MS m/z 466.3(M+1).
實(shí)施例92
(7R，9aS)-反式-1-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-醇在環(huán)境溫度下，向充分?jǐn)嚢璧?7R，9aS)-反式-[5-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基]-甲醇(120mg，0.30mmol)與三乙胺(0.5ml，0.35mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物加入甲磺酰氯(40μl，0.05mmol)。將反應(yīng)物攪拌1小時，然后用10％碳酸氫鈉水溶液(加入20ml二氯甲烷)猝滅。反應(yīng)混合物用三份10ml新鮮二氯甲烷萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥(無水硫酸鈉)，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
在2英錢小瓶中，將來自前步的(7R，9aS)-反式-甲磺酸5-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯與4-羥基哌啶(15mg，0.15mmol)在乙腈(1ml)中的反應(yīng)混合物在50℃下攪拌12小時。冷卻后，除去溶劑，殘余物經(jīng)過快速色譜純化，得到20mg(80％)標(biāo)題化合物。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)27.2，29.2，34.6，36.3，48.5，50.9，53.9，54.4，59.0，59.6，60.4，68.9，110.7，110.9，116.4，122.4，122.5，129.7，140.1，147.2，161.3，163.4，164.2.MS m/z 478.5(M+1).
實(shí)施例93(7S，9aS)-順式-1-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-吡咯烷-(R)-3-醇遵照實(shí)施例72步驟2所述通用工藝，使用(R)-3-羥基-吡咯烷。反應(yīng)得到900mg(68％收率)(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-3-醇。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)35.1，52.5，56.7，63.0，71.4，124.2，133.4，139.6，149.9，150.4；MS 213.2(M+H).
向如實(shí)施例72步驟1所制備的(7S，9aS)-順式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(176mg，0.61mmol)加入2.5ml四氫呋喃，繼之以0.77ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-3-醇(163mg，0.77mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)2小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物27mg(10％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)25.0，25.2，33.4，34.9，48.4，52.4，53.8，54.4，56.7，56.8，60.6，62.6，67.1，71.2，110.6，111.1，116.4，122.4，125.8，129.7，140.0.147.2，161.3，163.9，164.1.MS m/z 464.4(M+1).
實(shí)施例94(7R，9aS)-反式-7-(5-氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪遵照實(shí)施例72步驟2所述通用工藝，使用鹽酸氮雜環(huán)丁烷。反應(yīng)得到200mg(53％收率)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氮雜環(huán)丁烷。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)2.06-2.14(m，2H)，3.23(t，4H，J＝7.0Hz)，3.55(s，2H)，7.27(d，1H，J＝7.9Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.3和2.5Hz)，8.26(d，1H，J＝2.5Hz)；MS 183.2(M+H).
向如實(shí)施例1步驟4所制備的(7R，9aS)-反式-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(95mg，0.31mmol)加入2.5ml四氫呋喃，繼之以0.39ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氮雜環(huán)丁烷(71mg，0.39mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)5小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物68mg(49％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)17.7，27.1，29.2，36.3，48.4，53.9，54.3，55.0，58.9，60.3，60.6，68.8，107.4，107.7，111.0，111.4，111.5，116.6，118.0，118.3，126.5，139.6，146.6，157.1，159.5，160.6，161.3，163.3.MS m/z 452.4(M+1).
實(shí)施例95(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-3-基甲基}-二甲基-胺遵照實(shí)施例72步驟2所述通用工藝，使用二甲胺。反應(yīng)得到194mg(36％收率)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-二甲基胺。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)45.5，60.7，124.2，133.6，139.7，150.2，150.4；MS 173.2(M+H).
向如實(shí)施例1步驟4所制備的(7R，9aS)-反式-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(78mg，0.25mmol)加入1.5ml四氫呋喃，繼之以0.32ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-二甲基胺(54mg，0.32mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)3小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物35mg(32％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)27.1，29.1，36.3，45.3，48.4，53.8，54.3，58.9，60.3，60.9，68.9，107.4，107.7，111.0，111.4，111.5，116.5，116.6，118.1，118.3，126.9，140.0，147.1，157.1，159.5，160.6，161.3，163.5.MS m/z 440.4(M+1).
實(shí)施例96(7R，9aS)-反式-乙基-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-3-基甲基}-甲基-胺遵照實(shí)施例72步驟2所述通用工藝，使用甲乙胺。反應(yīng)得到1.0g(87％收率)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-甲基-乙基-胺。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.06(t，3H，J＝7.1Hz)，2.14(s，3H)，2.40(q，2H，J＝7.1Hz)，3.43(s，2H)，7.25(d，1H，J＝8.2Hz)，7.62(dd，1H，J ＝8.2和5.8Hz)；MS 187.2(M+H).
向如實(shí)施例1步驟4所制備的(7R，9aS)-反式-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(82mg，0.27mmol)加入1.5ml四氫呋喃，繼之以0.34ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-甲基-乙基-胺(62mg，0.34mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)3小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物46mg(38％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)12.4，27.1，29.1，36.3，41.4，48.4，50.7，51.0，53.8，54.3，58.5，58.9，60.3，68.8，107.3，107.7，111.0，111.4，111.5，116.5，116.6，118.1，118.3，126.9，140.1，147.1，157.1，159.5，160.6，161.3，163.4.MS m/z 454.5(M+1).
實(shí)施例97(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(6-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪將如實(shí)施例39步驟4所制備的(7R，9aS)-反式-甲磺酸6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯(59mg，0.13mmol)與吡咯烷酮(36mg，0.5mmol)的乙腈(3ml)溶液在50℃下攪拌8小時。冷卻后，除去溶劑，殘余物經(jīng)過快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物(35mg，64％)。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.16-1.23(m，1H)，1.32-1.42(m，1H)，1.69-1.72(m，1H)，1.86-1.95(m，4H)，2.14-2.20(m，2H)，2.45-2.51(m，1H)，2.79-3.06(m，5H)，3.08-3.10(m，1H)，3.25-3.32(m，1H)，3.79-3.87(m，4H)，3.96(d，1H，J＝12.8Hz)，4.04(dd，1H，J＝10.8和7.5Hz)，4.20(dd，1H，J＝10.8和5.4Hz)，6.59(d，1H，J＝7.3Hz)，7.01(d，1H，J＝6.6Hz)，7.16-7.21(m，2H)，7.41-7.52(m，2H)，和7.66(d，1H，J＝8.3Hz).MS m/z 448.3(M+1).
實(shí)施例98(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-芐基-胺將如實(shí)施例40步驟4所制備的(7R，9aS)-反式-甲磺酸6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯(55mg，0.14mmol)與芐胺(54mg，0.5mmol)的乙腈(3ml)溶液在90℃下攪拌12小時。冷卻后，除去溶劑，殘余物經(jīng)過快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物(16mg，24％)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)27.2，29.1，36.3，48.5，53.3，53.8，54.3，59.0，60.4，68.7，109.2，110.7，115.0，122.3，122.5，127.3，128.5，128.6，129.7，139.2；MS m/z 484.3(M+1).
實(shí)施例99(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪將如實(shí)施例40步驟4所制備的(7R，9aS)-反式-甲磺酸6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯(59mg，0.13mmol)與嗎啉(44mg，0.5mmol)的乙腈(3ml)溶液在50℃下攪拌12小時。冷卻后，除去溶劑，殘余物經(jīng)過快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物(29mg，51％)。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.61-1.25(m，1H)，1.30-1.39(m，1H)，1.65-1.78(m，1H)，1.81-1.95(m，1H)，1.98-2.15(m，1H)，2.20-2.40(m，2H)，2.50-2.60(m，4H)，2.81-3.01(m，2H)，3.01-3.17(m，1H)，3.20-3.41(m，1H)，3.59(s，2H)，3.71-3.74(m，4H)，3.87(d，1H，J＝12.5Hz)，3.98(d，1H，J＝12.9Hz)，4.04(dd，1H，J＝10.4和8.1Hz)，4.19(dd，1H，J＝10.8和5.4Hz)，6.56(d，1H，J＝7.9Hz)，6.96(d，1H，J＝6.5Hz)，7.18-7.21(m，2H)，7.42-7.52(m，3H)，7.65(d，1H，J＝6.9Hz)；MS m/z 464.3(M+1).
實(shí)施例100(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(5-嗎啉-4-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪將如實(shí)施例19步驟4所制備的(7R，9aS)-反式-甲磺酸5-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯(50mg，0.25mmol)與嗎啉(63mg，0.75mmol)的乙腈(4ml)溶液在50℃下攪拌12小時。冷卻后，除去溶劑，殘余物經(jīng)過快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物(31mg，26％)。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.16-1.19(m，1H)，1.23-1.28(m，1H)，1.70-1.80(m，1H)，1.93-2.05(m，3H)，2.20-2.39(m，2H)，2.39-2.45(m，4h)，2.50-2.60(m，1H)，2.79-3.02(m，2H)，3.05-3.10(m，1H)，3.20-3.45(m，2H)，3.68-3.72(m，4H)，3.89(d，1H，J＝12.2Hz)，3.98(d，1H，J＝12.4Hz)，4.05(dd，1H，J＝10.4和5.5Hz)，4.22(dd，1H，J＝10.3和5.4Hz)，6.15(d，1H，J＝8.3Hz)，7.21-7.24(m，1H)，7.44-7.52(m，2H)，7.57(dd，1H，J＝8.7和2.1Hz)，7.68(d，1H，J＝7.9Hz)，8.00(d，1H，J＝2.1Hz).MS m/z 464.3(M+1).
實(shí)施例101(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(5-哌啶-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪將如實(shí)施例19步驟4所制備的(7R，9aS)-反式-甲磺酸5-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯(249mg，0.49mmol)與哌啶(125mg，1.47mmol)的乙腈(2ml)溶液在50℃下攪拌12小時。冷卻后，除去溶劑，殘余物經(jīng)過快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物(35mg，16％)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)27.1，29.2，36.6，48.5，53.9，54.3，54.4，59.0，60.4，68.9，110.7，122.3，129.7；MS m/z 462.4(M+1).
實(shí)施例102(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-二異丙基-胺將如實(shí)施例19步驟4所制備的(7R，9aS)-反式-甲磺酸5-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯(59mg，0.13mmol)與二異丙胺(50mg，0.5mmol)的乙腈(2ml)溶液在80℃下攪拌8小時。冷卻后，除去溶劑，殘余物經(jīng)過快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物(13mg，22％)。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)0.97(d，12H，J＝6.6Hz)，1.15-1.21(m，1H)，1.25-1.60(m，3H)，1.65-1.75(m，1H)，1.85-1.97(m，2H)，2.10-2.21(m，2H)，2.40-2.51(m，1H)，2.85-2.98(m，4H)，3.07-3.39(m，1H)，3.50(s，2H)，3.85(d，1H，J＝12.1Hz)，3.94-4.04(m，2H)，4.18(dd，1H，J＝10.4和5.4Hz)，6.63(d，1H，J＝8.3Hz)，7.17-7.21(m，2H)，7.41-7.47(m，2H)，7.56(d，1H，J＝7.9Hz)，8.01(s，1H)；MS m/z 478.4(M+1).
實(shí)施例103(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪將如實(shí)施例19步驟4所制備的(7R，9aS)-反式-甲磺酸5-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯(57mg，0.13mmol)與N-甲基哌嗪(60mg，0.5mmol)的乙腈(3ml)溶液在90℃下攪拌12小時。冷卻后，除去溶劑，殘余物經(jīng)過快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物(3g，5％)。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)3.86(d，1H，J＝12.4Hz)，3.92(d，1H，J＝13.2Hz)，4.03(dd，1H，J＝10.4和7.5Hz)，4.21(dd，1H，J＝10.8和5.4Hz)，6.67(d，1H，J＝8.3Hz)，7.17-7.21(m，2H)，7.42-7.53(m，2H)，7.66(d，1H，J＝8.3Hz)，7.97(d，1H，J＝2.1Hz)；MS m/z 477.4(M+1).
實(shí)施例104(7S，9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(5-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪遵照實(shí)施例72步驟2所述通用工藝，使用吡咯烷。反應(yīng)得到900mg(68％收率)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.75-1.78(m，4H)，2.45-2.49(m，4H)，3.57(s，3H)，7.25(d，1H，J＝3.7Hz)，7.64(dd，1H，J＝8.3和2.5Hz)，8.28(d，1H，J＝2.1Hz).
向如實(shí)施例72步驟1所制備的(7S，9aS)-順式-[2-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(574mg，2.0mmol)加入5ml四氫呋喃，繼之以2.2ml的1.0M叔丁醇鉀溶液。將反應(yīng)物在50℃下加熱30分鐘，加入1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷(184mg，0.94mmol)。將溶液加熱至回流達(dá)2小時，用5ml水猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物143mg(16％收率)。診斷性C13NMR(100MHz，CDCl3)23.6，25.0，25.2，33.5，48.4，53.8，54.1，54.4，56.7，57.3，60.6，67.0，110.7，110.8，122.3，122.4，129.6，139.9，147.0；MS m/z448.3(M+1).
實(shí)施例105(7S，9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪將按照與反式甲磺酸酯實(shí)施例40步驟4相似的方式所制備的(7S，9aS)-順式-甲磺酸6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯(35mg，0.07mmol)與嗎啉(50mg，0.5mmol)的乙腈(2ml)溶液在90℃下攪拌12小時。冷卻后，除去溶劑，殘余物經(jīng)過快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物(10mg，31％)。MS m/z 464.3(M+1).
實(shí)施例106(7S，9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(6-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪將按照與反式甲磺酸酯實(shí)施例40步驟4相似的方式所制備的(7S，9aS)-順式-甲磺酸6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯(104mg，0.22mmol)與吡咯烷(71mg，1.0mmol)的乙腈(3ml)溶液在90℃下攪拌4小時。冷卻后，除去溶劑，殘余物經(jīng)過快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物(34mg，35％)。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.42-1.48(m，3H)，1.58-1.61(m，1H)，1.86-1.91(m，5H)，2.01-2.20(m，2H)，2.76(dd，1H，J＝11.6和4.7Hz)，2.35-2.42(m，1H)，2.72-2.93(m，6H)，3.20-3.27(m，1H)，3.76-3.81(m，3H)，3.91(d，1H，J＝12.0Hz)，4.40-4.49(m，2H)，6.62(d，1H，J＝6.3Hz)，7.03(d，1H，.J＝7.5Hz)，7.16-7.20(m，2H)，7.45-7.47(m，2H)，7.51-7.55(m，1H)，7.66(d，1H，J＝7.9Hz)；MS m/z 448.3(M+1).
實(shí)施例107(7R，9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(6-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪將如實(shí)施例1步驟4所制備的(7S，9aS)-順式-甲磺酸6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基酯(58mg，0.12mmol)與吡咯烷(50mg，0.5mmol)的乙腈(3ml)溶液在80℃下攪拌12小時。冷卻后，除去溶劑，殘余物經(jīng)過快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物(24mg，43％)。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.17-1.23(m，1H)，1.35-1.42(m，1H)，1.72(d，1H，J＝13.0Hz)，1.89-1.98(m，5H)，2.13-2.21(m，2H)，2.46(dt，1H，J＝11.5和2.2Hz)，2.82-2.87(m，5H)，3.07(d，1H，J＝10.2Hz)，3.23-3.29(m，1H)，3.76(dd，1H，J＝12.4和2.4Hz)，3.83-3.87(m，3H)，4.05(dd，1H，J＝8.6和7.5Hz)，4.21(dd，1H，J＝10.8和5.4Hz)，6.61(d，1H，J＝8.3Hz)，7.03(d，1H，J＝7.1Hz)，7.20(dd，1H，J＝8.7和2.6Hz)，7.29(dd，1H，J＝8.3和2.6Hz)，7.31(dd，1H，J＝9.1和4.2Hz)，7.54(dd，1H，J＝7.9和7.5Hz)；MS m/z 466.4(M+1).
實(shí)施例108(7R，9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪將如實(shí)施例1步驟4所制備的(7S，9aS)-順式-甲磺酸6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基酯(80mg，0.16mmol)與嗎啉(75mg，0.5mmol)的乙腈(5ml)溶液在60℃下攪拌12小時。冷卻后，除去溶劑，殘余物經(jīng)過快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物(18mg，23％)。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.16-1.21(m，2H)，1.60-2.12(m，1H)，1.80-2.25(m，4H)，2.41-2.60(m，5H)，2.81-2.95(m，2H)，3.02-3.09(m，1H)，3.21-3.39(m，2H)，3.55(s，2H)，3.71(3.88(m，4H)，3.86(d，1H，J＝12.8Hz)，4.01-4.09(m，2H)，4.19(dd，1H，J＝10.3和5.4Hz)，6.56(d，1H，J＝8.3Hz)，6.96(d，1H，J＝7.1Hz)，7.18-7.23(m，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.36(dd，1H，J＝9.2和4.2Hz)，7.51(dd，1H，J＝8.3和7.5Hz)；MS m/z 482.3(M+1).
實(shí)施例109(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺將如實(shí)施例39步驟4所制備的(7R，9aS)-反式-甲磺酸6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯(80mg，0.16mmol)與嗎啉(75mg，0.5mmol)的乙腈(3ml)溶液在60℃下攪拌7小時。冷卻后，除去溶劑，殘余物經(jīng)過快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物(18mg，22％)。診斷性1H NMR(400MHz，CDCl3)3.64-3.88(m，7H)，4.06(dd，1H，J＝10.8和7.4Hz)，4.18(dd，1H，J＝10.8和5.4Hz)，6.60(d，1H，J＝8.3Hz)，6.83(d，1H，J＝7.0Hz)，7.18-7.23(m，1H)，7.30(dd，1H，J＝8.3和2.5Hz)，7.36(dd，1H，J＝9.2和4.2Hz)，7.51(dd，1H，J＝7.9和7.1Hz)；MS m/z 525.4(M+1).
代表性地觀察下列優(yōu)選的化合物，它們對至少下列兩種受體表現(xiàn)約20nM或以下的Ki值D2、5HT1B和5HT2A，或者對每一所述受體表現(xiàn)約10nM或以下的有效Ki值。
(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(5-哌啶-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪(7R，9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(5-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-二乙基-胺(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-二甲基-胺(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-乙基-甲基-胺
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-胺(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-環(huán)戊基-甲基-胺(7R，9aS)-反式-7-(5-氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-[5-(2-甲基-氮丙啶-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-[5-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-叔丁基-胺(7S，9aS)-順式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-乙基-甲基-胺(7S，9aS)-順式-7-(5-氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-二甲基-胺(7R，9aS)-反式-環(huán)己基-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-胺(7R，9aS)-反式-2-(乙基-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-氨基)-乙醇(7R，9aS)-反式-7-[6-(2，6-二甲基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪(7R，9aS)-反式-(1，2-二甲基-丙基)-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-胺
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺(7R，9aS)-反式-1-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(S)-吡咯烷-3-醇(7R，9aS)-反式-1-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(R)-吡咯烷-3-醇(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪(7R，9aS)-反式-1-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-醇(7R，9aS)-反式-環(huán)丙基-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-胺(7R，9aS)-反式-環(huán)丙基甲基-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-胺(7R，9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-7-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪(7R，9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(6-哌啶-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-二甲基-胺(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-(四氫呋喃-2-基甲基)-胺(7R，9aS)-反式-7-[6-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-胺
(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-吡咯烷-1-基-胺(7R，9aS)-反式-7-(6-氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪(7S，9aS)-順式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-環(huán)己基-甲基-胺(7R，9aS)-反式-1-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(S)-吡咯烷-3-醇(7R，9aS)-反式-1-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(R)-吡咯烷-3-醇(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(6-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-芐基-胺(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(5-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪(7S，9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(5-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪
權(quán)利要求
1.具有下式的化合物 或者其(R)或(S)對映體，或者其順式或反式異構(gòu)體，或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物，或者任意上述，其中m是0或1；Z是 或 其中R7是氫或(C1-C3)烷氧基；R8是氫、羥基或(C1-C3)烷氧基；R9是(C1-C3)烷氧基；X是氧或NR，其中R是氫或(C1-C6)烷基；Y是亞甲基，其中n是0、1或2；或者氧、氮或硫，其中n是2、3或4；R1和R2各自獨(dú)立地是氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，任意一個這些基團(tuán)可以是未取代的或者被一個或多個鹵素取代；R3和R4各自獨(dú)立地是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或者5至6元雜環(huán)基，任意一個這些基團(tuán)可以是未取代的或者被一個或多個任意下列基團(tuán)取代(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C6-C10)芳基、5至6元雜環(huán)基、氨基、鹵素或羥基；或者R3和R4與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成(i)3至7元可選擇性地不飽和的單環(huán)；或者(ii)4至10元可選擇性地不飽和的多環(huán)，其中所述單環(huán)或多環(huán)可選擇性地具有一個或兩個另外選自氮、氧和硫的雜原子，其中任意所述環(huán)(i)或(ii)可以是未取代的或者被一個或多個(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C6-C10)芳基、(C7-C13)芳烷基、5至10元雜芳基、羥基、氨基、氰基或鹵素取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，具有下式結(jié)構(gòu) 其中Z是 或 X是氧；n是0；R1是氫；R2是氫或鹵素；R3是氫或(C1-C3)烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是 其中Y是亞甲基；X是氧；n是0；R1是氫；R2是氫；R3和R4與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成i)飽和的非芳族3至7元單環(huán)，所述環(huán)i)是未取代的或者被一個或多個(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基或羥基取代。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是 其中Y是亞甲基；X是氧；n是0；R1是氫；R2是氫；R3和R4與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成iii)不飽和的5至6元雜環(huán)，該雜環(huán)除了R3和R4所連接的氮原子以外還具有另外一個氮原子或者一個硫或一個氧原子。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是鹵素；R3和R4與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成(i)飽和的3至7元單環(huán)，該單環(huán)可以是未取代的或者被一個或多個苯基、(C1-C3)烷基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基取代；或者(ii)5至6元環(huán)，該環(huán)可以是未取代的或者被一個或多個(C1-C3)烷基取代，并且該環(huán)具有另外一個氮或一個氧原子。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自下組(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(6-嗎啉-4-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(5-哌啶-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪(7R，9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(5-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-二乙基-胺(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-二甲基-胺(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-乙基-甲基-胺(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-胺(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-環(huán)戊基-甲基-胺(7R，9aS)-反式-7-(5-氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-[5-(2-甲基-氮丙啶-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-[5-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-叔丁基-胺(7S，9aS)-順式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-乙基-甲基-胺(7S，9aS)-順式-7-(5-氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-二甲基-胺(7R，9aS)-反式-環(huán)己基-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-胺(7R，9aS)-反式-2-(乙基-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-氨基)-乙醇(7R，9aS)-反式-7-[6-(2，6-二甲基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪(7R，9aS)-反式-(1，2-二甲基-丙基)-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-胺(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺(7R，9aS)-反式-1-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(S)-吡咯烷-3-醇(7R，9aS)-反式-1-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(R)-吡咯烷-3-醇(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪(7R，9aS)-反式-1-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-醇(7R，9aS)-反式-環(huán)丙基-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-胺(7R，9aS)-反式-環(huán)丙基甲基-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-胺(7R，9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-7-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪(7R，9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-7-(6-哌啶-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-二甲基-胺(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-(四氫呋喃-2-基甲基)-胺(7R，9aS)-反式-7-[6-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-胺(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-吡咯烷-1-基-胺(7R，9aS)-反式-7-(6-氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪(7S，9aS)-順式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-環(huán)己基-甲基-胺(7R，9aS)-反式-1-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(S)-吡咯烷-3-醇(7R，9aS)-反式-1-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(R)-吡咯烷-3-醇(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(6-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-芐基-胺(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(5-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪；和(7S，9aS)-順式-2-苯并[d]異噁唑-3-基-7-(5-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪。
7.下式化合物 或者其(R)或(S)對映體，或者其順式或反式異構(gòu)體，其中X是氧或NR，其中R是氫或(C1-C6)烷基；R1和R2各自獨(dú)立地是氫、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，任意一個這些基團(tuán)可以是未取代的或者被一個或多個鹵素取代；并且Z是 或 其中R7是氫或(C1-C3)烷氧基；R8是氫、羥基或(C1-C3)烷氧基；R9是(C1-C3)烷氧基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中所述化合物選自下組(7R，9aS)-反式-6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-煙酸甲基酯；(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲醇；(7R，9aS)-反式-甲磺酸6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯；(7R，9aS)-反式-甲磺酸6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基酯；(7R，9aS)-反式-6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酯；(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基]-甲醇；(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基}-甲醇；(7R，9aS)-反式-6-[2-(5-氟-苯并(d]異噁唑-3-基)-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-甲酸酯；(7S，9aS)-順式-6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酯；(7S，9aS)-順式-[6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基]-甲醇；(7S，9aS)-順式-甲磺酸6-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯；(7R，9aS)-反式-5-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酯；(7R，9aS)-反式-[5-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基]-甲醇；和(7R，9aS)-反式-甲磺酸5-(2-苯并[d]異噁唑-3-基-八氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯。
9.藥物組合物，包含權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
10.對D2和5HT1B受體具有結(jié)合活性的化合物，其中D25HT1B抑制活性之比為約20或以下。
11.對每一人類D2、人類5HT1B和人類5HT2A受體具有有效結(jié)合活性的化合物，其中所述有效結(jié)合活性包含對每一所述D2和5HT2A受體的體內(nèi)有效Ki不大于20nM，對5HT1B受體的體內(nèi)有效Ki不大于5nM。
12.治療一種或多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，包含對需要這類治療的哺乳動物給以治療有效量的權(quán)利要求1或權(quán)利要求11的化合物。
13.治療一種或多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，包含對需要這類治療的哺乳動物給以治療有效量的一種化合物，該化合物對每一D2、5HT1B和5HT2A受體具有至少80％拮抗作用或反向激動作用。
14.治療一種或多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，包含對需要這類治療的哺乳動物給以治療有效量的D2、5HT1B抑制劑，該抑制劑具有有效的抑制活性，對每一所述受體的體內(nèi)有效Ki不大于15nM。
15.治療疾病的方法，該疾病選自精神分裂癥、精神分裂癥樣精神障礙、分裂情感性精神障礙、妄想性精神障礙；物質(zhì)誘發(fā)的精神病性精神障礙、類偏執(zhí)狂型人格障礙、精神分裂型人格障礙、恐慌癥、恐怖、強(qiáng)迫觀念與行為性精神障礙、緊張性精神障礙、泛化性焦慮癥；牽涉亨廷頓氏病的運(yùn)動障礙、與多巴胺激動劑療法有關(guān)的運(yùn)動障礙、帕金森氏病、多動腿綜合征；化學(xué)品依賴；哺乳動物中包括認(rèn)知缺陷作為其癥狀的精神障礙、癡呆、情緒障礙與發(fā)作；焦慮或精神病性精神障礙，包括類偏執(zhí)狂型、混亂型、緊張型、未分化型或殘余型精神分裂癥；精神分裂癥樣精神障礙；妄想型或抑郁型分裂情感性精神障礙；妄想性精神障礙；由酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻劑、吸入劑、類阿片或苯環(huán)利定誘發(fā)的精神病；類偏執(zhí)狂型人格障礙；精神分裂型人格障礙；恐慌癥；廣場恐怖；特異性恐怖；社會恐怖；強(qiáng)迫觀念與行為性精神障礙；創(chuàng)傷后緊張性精神障礙；急性緊張性精神障礙；化學(xué)品依賴對酒精、苯丙胺、可卡因、阿片、煙堿成癮；包括認(rèn)知缺陷作為其癥狀的精神障礙、一個或多個認(rèn)知方面的功能低于正常；記憶、智力或?qū)W習(xí)與邏輯能力缺陷，特定個體相對于其他同齡個體而言；任意特定個體在一個或多個認(rèn)知方面的功能降低、與衰老相關(guān)的認(rèn)知減退；癡呆、阿爾茨海默氏病、多梗塞性癡呆、酒精性癡呆或其他藥物相關(guān)性癡呆、與顱內(nèi)腫瘤或腦創(chuàng)傷有關(guān)的癡呆、與亨廷頓氏病或帕金森氏病有關(guān)的癡呆、或者AIDS相關(guān)性癡呆；阿爾茨海默氏相關(guān)性癡呆；譫妄；健忘癥；創(chuàng)傷后緊張性精神障礙；精神發(fā)育遲緩；學(xué)習(xí)障礙，例如閱讀障礙、數(shù)學(xué)障礙或書寫表達(dá)障礙；注意渙散/多動癥；衰老相關(guān)性認(rèn)知減退；情緒障礙或情緒發(fā)作；輕微、中度或嚴(yán)重型重癥抑郁發(fā)作、躁狂性或混合性情緒發(fā)作、輕躁狂性情緒發(fā)作；伴有非典型特征的抑郁發(fā)作；伴有憂郁特征的抑郁發(fā)作；伴有緊張?zhí)卣鞯囊钟舭l(fā)作；產(chǎn)后開始的情緒發(fā)作；中風(fēng)后抑郁；重癥抑郁癥；精神抑郁癥；輕癥抑郁癥；經(jīng)前期煩躁不安性精神障礙；精神分裂癥的精神病后抑郁癥；疊加在精神病性精神障礙上的重癥抑郁癥；妄想性精神障礙或精神分裂癥；雙相性精神障礙、I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙和循環(huán)情感性精神障礙；受任意或所有D2、5HT-1B和5HT-2A受體抑制作用治療的精神障礙高血壓；抑郁；癌癥患者的抑郁、帕金森氏病患者的抑郁、心肌梗塞后抑郁、亞綜合征癥狀性抑郁、不孕女性的抑郁、小兒抑郁、重癥抑郁、單一發(fā)作性抑郁、復(fù)發(fā)性抑郁、兒童物質(zhì)濫用誘發(fā)的抑郁和產(chǎn)后抑郁；泛化性焦慮癥；恐怖、廣場恐怖、社會恐怖和單純型恐怖；創(chuàng)傷后緊張綜合征；怯生性人格障礙；早泄；進(jìn)食障礙、神經(jīng)性食欲缺乏和神經(jīng)性食欲過盛；肥胖；化學(xué)品依賴、對酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、煙堿和苯并二氮雜成癮；群集性頭痛；偏頭痛；疼痛；阿爾茨海默氏病；強(qiáng)迫觀念與行為性精神障礙；恐慌癥；記憶障礙、癡呆、健忘癥和衰老相關(guān)性認(rèn)知減退(ARCD)；帕金森氏病、帕金森氏病癡呆、精神抑制劑誘發(fā)的震顫麻痹和遲發(fā)性運(yùn)動障礙；內(nèi)分泌障礙、血促性腺激素過多；血管痙攣、腦脈管系統(tǒng)血管痙攣；小腦共濟(jì)失調(diào)；牽涉運(yùn)動性和分泌的改變的胃腸道障礙；精神分裂癥的負(fù)性癥狀；分裂情感性精神障礙；強(qiáng)迫觀念與行為性精神障礙；躁狂；經(jīng)前期綜合征；纖維肌痛綜合征；緊張性失禁；圖雷特氏綜合征；拔毛發(fā)癖；盜竊癖；男性陽痿；癌癥、小細(xì)胞性肺癌；與血管病有關(guān)的慢性陣發(fā)性偏頭痛和頭痛，該方法包含對需要這類治療的哺乳動物給以治療有效量的權(quán)利要求1或權(quán)利要求11化合物。
全文摘要
根據(jù)式(I)的氨甲基吡啶氧基甲基/苯并異噁唑取代的氮雜二環(huán)化合物、包含它們的藥物組合物和治療一種或多種CNS或其他精神障礙的方法，包括同時治療精神分裂癥和抑郁等精神障礙，或者其(R)或(S)對映體、或者其順式或反式異構(gòu)體、或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物，或者任意上述，其中m是0或1，Z是第(II)項(xiàng)所示的基團(tuán)，其中R
文檔編號C07D487/04GK1759116SQ200480006651
公開日2006年4月12日 申請日期2004年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月12日
發(fā)明者G·M·布萊特, M·A·布羅德尼, B·沃洛德奇 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司