交聯(lián)聚合物材料的血液相容性修飾劑的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求于2013年4月1日提交的美國臨時(shí)申請No. 61/806,990的權(quán)益，其全 部內(nèi)容通過引用并入本文。 陽00引政府權(quán)利
[0004] 該材料基于由DARPA和SSCPacific根據(jù)合同No.N66001-12-C-4199支持的工作。 因此，美國政府可在本文中所述的發(fā)明中具有權(quán)利。
技術(shù)領(lǐng)域 陽0化]本發(fā)明設(shè)及通過使用經(jīng)血液相容性修飾的交聯(lián)聚合物材料而可用于W下一個(gè) 或更多個(gè)方面的方法：延長血液、血液制品化Ioodpro化Ct)或生理流體（physiologic fluid)的貨架期（shelflife);維持新血液、血液制品或生理流體的新鮮度；W及除去血 液、血液制品或生理流體中不期望的分子。
【背景技術(shù)】
[0006] 輸入全血或全血衍生物（"血液制品"）確實(shí)是患有從重度創(chuàng)傷到手術(shù)到癌癥之一 系列病癥的患者的生命線。根據(jù)美國紅十字會（AmericanRed化0SS)，在美國每年進(jìn)行超 過1400萬次的濃縮紅細(xì)胞（packedredbloodcell,pRBC)輸入，其中平均每10次US醫(yī) 院的住院中就有1次需要輸血。每年施用類似數(shù)量的全血之其他級分或血液制品（例如血 小板、白細(xì)胞、血漿、白蛋白、免疫球蛋白、凝血因子和冷沉淀物（UToprecipitate))的輸 入。對血液的迫切需求已擴(kuò)展至軍隊(duì)，其中血液運(yùn)輸和儲存的后勤是復(fù)雜的并且在伊拉克 自由行動的perationIraqi化eedom)期間，所有住院中的8%需要大量輸血（定義為在最 初的24小時(shí)內(nèi)需要超過10個(gè)單元的血液）。在本文中，將全血及血液制品統(tǒng)稱為"血液"。
[0007] 血液具有有限的壽命。典型的pRBC單兀具有僅42天的可用壽命而血小板必須在 捐贈后5天內(nèi)使用。加上對血液的高需求，運(yùn)已導(dǎo)致周期性的血液短缺。但是，很多醫(yī)學(xué) 專家認(rèn)為新鮮血液應(yīng)當(dāng)甚至更早地在2至4周內(nèi)使用。回顧性研究已暗示輸注"陳舊"血 液提高非溶血性輸血反應(yīng)（例如發(fā)熱、輸血相關(guān)急性肺損傷（trans化Sionrelatedacute lunginjury,TRALI)、輸血相關(guān)性呼吸困難（transfusionassociateddyspnea,TAD)、變 態(tài)反應(yīng)、感染、死亡及其他并發(fā)癥）的風(fēng)險(xiǎn)。在運(yùn)些研究中的一項(xiàng)研究中，濃縮紅細(xì)胞單元 每老化1天，住院患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)就提高2%。因?yàn)檫\(yùn)一點(diǎn)，延長血液制品的可用壽命并提 高血液的質(zhì)量將是有益的。
[0008] 經(jīng)由體外治療或輸血相關(guān)性產(chǎn)品的血液純化技術(shù)依賴于所使用材料的血液相容 性。在一些情況下（Insomeen化es)，可在體外血液灌流系統(tǒng)中使用血液相容性吸附劑，利 用吸附劑來處理血液中的細(xì)菌毒素或其他毒素。標(biāo)準(zhǔn)的血液透析、血液過濾和炭血液灌流 技術(shù)在其所除去的毒素方面受到限制。經(jīng)改善的系統(tǒng)將有益于使用領(lǐng)域。
[0009] 自古代W來，活性炭（即被加工成高度吸附身體的消化系統(tǒng)中的顆粒和氣體的純 碳形式）就一直被用于治療多種疾病，包括中毒。去除毒素之性能得W改善的生物相容性 和血液相容性系統(tǒng)對醫(yī)療行業(yè)也將是有利的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及處理血液、血液制品、血漿或生理流體W提供W下 至少一方面的方法：（i)延長血液、血液制品或生理流體的貨架期，（ii)維持新血液、血液 制品或生理流體的新鮮度，W及（iii)除去血液、血液制品或生理流體中不期望的分子；所 述方法包括使血液、血液制品或生理流體與吸附劑接觸，所述吸附劑主要是多種固體形式 并且包含交聯(lián)聚合物材料，所述交聯(lián)聚合物材料具有多個(gè)與所述交聯(lián)聚合物材料表面連接 的（1)兩性離子部分和（2)低聚（乙二醇）部分中的至少一種。
[0011] 優(yōu)選的吸附劑包含通過使交聯(lián)劑與一種或更多種W下可聚合單體反應(yīng)獲得的交 聯(lián)聚合物材料：二乙締基苯、苯乙締、乙基苯乙締、丙締臘、甲基丙締酸下醋、甲基丙締酸辛 醋、丙締酸下醋、丙締酸辛醋、甲基丙締酸十六燒醋、丙締酸十六燒醋、甲基丙締酸乙醋、丙 締酸乙醋、乙締基甲苯、乙締基糞、乙締基芐基醇、乙締基甲酯胺、甲基丙締酸甲醋和丙締酸 甲醋。
[0012] 在某些實(shí)施方案中，兩性離子部分包含一個(gè)或更多個(gè)簇基甜菜堿和橫基甜菜堿兩 性離子部分。一些優(yōu)選的組合物包含至少一個(gè)下式的兩性離子部分：
U.
[0014] 一些優(yōu)選的方法包括運(yùn)樣的組合物，其中低聚（乙二醇）部分包含至少一個(gè)下式 的基團(tuán)：
[0016] 其中，n是3至8的整數(shù)。
[0017] 在某些方法中，所述固體形式是多孔的。一些固體形式的特征在于具有IOi至1化000:1孔尺寸的總?cè)莘e大于0. 5cc/g至3.Occ/g干聚合物的孔結(jié)構(gòu)；其中交聯(lián)聚合物 材料之直徑為10A至3,000i的孔容積與直徑為剝撕A至3辦0〇1的孔容積的比 例小于7 :1，并且其中交聯(lián)聚合物材料之直徑為IOl至3,000A的孔容積與直徑為 IOl至咬(MM)A的孔容積的比例小于2:1。
[0018] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物包含直徑為0.1微米至2厘米的顆粒。某些聚合物 是粉末、珠或者其他規(guī)則或不規(guī)則形狀的顆粒的形式。一些聚合物的孔結(jié)構(gòu)使得50A至 1化000A孔尺寸的總孔容積大于0. 5cc/g至3.Occ/g干聚合物。在一些實(shí)施方案中，聚 合物具有使得50A至1化〇〇〇 乂孔尺寸的總孔容積大于0. 5cc/g至3.Occ/g干聚合物的 孔結(jié)構(gòu)；其中聚合物之彿1至1化獅Ol(孔徑）的孔容積與沸0:1至利)〇〇A(孔 徑）的孔容積的比例小于200 : 1，并且聚合物之SO\至3,000A(孔徑）的孔容積與 i,oooA至義000基（孔徑）的孔容積的比例大于2〇 :1。
[0019] 在一些方法中，所述不期望的分子是見于儲存的血液和血液制品中的生物活性 分子化iologicallyactivemolecule,BAM)、生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑化iologicalresponse modifier,BRM)、溶血產(chǎn)物、膜產(chǎn)物或細(xì)胞降解產(chǎn)物、毒素、藥物、抗體、航病毒（prion)及類 似分子。在某些方法中，所述生物活性分子包含炎癥介質(zhì)和刺激物（stimulator)。在一些 實(shí)施方案中，所述炎癥介質(zhì)和刺激物包含細(xì)胞因子、一氧化氮、血栓燒類、白=締類、血小板 活化因子、前列腺素類、糖蛋白、激膚化inin)、激膚原化ininogen)、補(bǔ)體因子、細(xì)胞黏附分 子、超抗原、單核因子（monokine)、趨化因子、干擾素、自由基、蛋白酶、花生四締酸代謝物、 前列環(huán)素、P內(nèi)啡膚、屯、肌抑制因子、花生四締酸乙醇胺（anandimide)、2-花生四締酷基甘 油（2-arachadonylglyce;rol)、四氨生物蝶嶺、血清素、組胺、緩激膚化radykinin)、可溶性 CD40配體、生物活性脂質(zhì)、氧化脂質(zhì)、血紅蛋白、紅細(xì)胞顆粒、膜或細(xì)胞成分、生長因子、糖蛋 白、航病毒、毒素、內(nèi)毒素、藥物、血管活性物質(zhì)、夕悚抗原、微泡和抗體。
[0020] 優(yōu)選的方法包括其中兩性離子部分和低聚（乙二醇）部分與交聯(lián)聚合物材料的表 面共價(jià)鍵合的那些。在一些實(shí)施方案中，兩性離子部分和低聚（乙二醇）部分通過具有橫 基甜菜堿基團(tuán)之締鍵式不飽和兩性離子單體與交聯(lián)聚合物材料之表面上存在的不飽和基 團(tuán)的自由基聚合（radicalpolymerization)與交聯(lián)聚合物材料的表面共價(jià)結(jié)合。
[0021] 可使得吸附劑體內(nèi)（invivo)或離體（exvivo)吸附來進(jìn)行本發(fā)明的方法。 在某些方法中，吸附劑被容納在適合儲存的血液、血液制品或生理流體的合規(guī)性容器 (compliantcontainer)中，并且吸附劑在合規(guī)性容器中基本上是自由流動的。在另一些方 法中，吸附劑被攝取或經(jīng)直腸施用