以下，并優(yōu)選約100至250 μ m。
[0052] 本發(fā)明使用的西洛多辛也可以是可商購的，或者也可以通過文獻(xiàn)記載的方法（例 如，參見專利文獻(xiàn)1)或與其類似的方法制備。
[0053] 本發(fā)明使用的"西洛多辛微粉"可以是沒有聚集團(tuán)塊的粒子，并且如有必要，可以 被壓碎或粉碎等等。所述西洛多辛微粉的平均粒徑優(yōu)選約50 μπι以下，并更優(yōu)選約1至 30 μ m〇
[0054] 作為本發(fā)明使用的"包含西洛多辛微粉的藥物粒子"，希望在西洛多辛之外還使用 適當(dāng)?shù)奶砑觿?，例如，可以舉例說明的是西洛多辛和適當(dāng)?shù)奶砑觿┑幕旌衔?、西洛多辛和適 當(dāng)?shù)奶砑觿┑念w粒、西洛多辛包被的適當(dāng)添加劑等。
[0055] 作為所述藥物粒子使用的添加劑，可適當(dāng)使用不引起與西洛多辛之間的不相容性 的各種添加劑，例如崩解劑、填充劑、粘合劑、潤滑劑、甜味劑、酸味劑、發(fā)泡劑、香料、著色劑 等。作為崩解劑，例如，可舉例說明的是低取代度羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲 基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、米淀粉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維 素、部分預(yù)膠凝淀粉、預(yù)膠凝淀粉、交聚維酮、微晶纖維素等。作為填充劑，例如，可舉例說明 的是米淀粉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、部分預(yù)膠凝淀粉、預(yù)膠凝淀粉、海藻糖、微晶纖維素、偏 硅酸鋁鎂、無水磷酸鈣、沉淀碳酸鈣、硅酸鈣、乳酸鈣、乳糖、果糖、D-甘露糖醇、赤蘚糖醇、木 糖醇、麥芽糖、D-山梨糖醇、麥芽糖醇等。作為粘合劑，例如，可舉例說明的是淀粉、微晶纖維 素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮、糊精、明膠、普魯蘭多糖、聚乙烯醇、藻酸鈉、聚乙 二醇等。作為潤滑劑，例如，可舉例說明的是硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石粉、輕質(zhì)無水 硅酸、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酰富馬酸鈉、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯等。作為甜味劑，例如，可 舉例說明的是阿斯巴甜、糖精、糖精鈉、甘草酸二鉀、甜葉菊、索馬甜、乙?；前匪徕?、三氯蔗 糖等。作為酸味劑，例如，可舉例說明的是檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸等。作為發(fā)泡 劑，例如，可舉例說明的是碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鈣等。作為調(diào)味劑，例如，可舉例說明的是 L-天冬氨酸、氯化鈉、氯化鎂、檸檬酸鈉、檸檬酸鈣、L-谷氨酸鈉、碳酸氫鈉等。作為香料，例 如，可舉例說明的是草莓、酸奶、香蕉、菠蘿、橙子、檸檬、薄荷醇、桃子、蘋果、巧克力、可可、 香草、茶、綠茶等。作為著色劑，例如，可舉例說明的是食用染料例如食用黃色5號(hào)、食用紅 色2號(hào)、食用藍(lán)色2號(hào)等、黃色三氧化二鐵、紅色三氧化二鐵、焦糖色染料、氧化鈦等。
[0056] 作為本發(fā)明中藥物粒子使用的添加劑，作為填充劑或崩解劑，例如，優(yōu)選糖或糖醇 和淀粉等，更優(yōu)選淀粉。作為糖或糖醇，例如，可舉例說明的是D-甘露糖醇、赤蘚糖醇、木糖 醇、麥芽糖、D-山梨糖醇、麥芽糖醇等，更優(yōu)選D-甘露糖醇。作為淀粉，例如，可舉例說明的 是玉米淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、部分預(yù)膠凝淀粉、預(yù)膠凝淀粉等，更優(yōu)選部分預(yù)膠凝淀粉 和預(yù)膠凝淀粉。作為潤滑劑，優(yōu)選硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉等，更優(yōu)選滑石粉。作為粘合 劑，例如，優(yōu)選淀粉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮、糊精、明膠、普魯蘭多糖、聚乙烯 醇、藻酸鈉、聚乙二醇等，更優(yōu)選羥丙基纖維素和羥丙甲纖維素。如有必要，這些添加劑可以 以兩種或更多種的組合使用。
[0057] 本發(fā)明的掩蔽粒子中西洛多辛的含量優(yōu)選30質(zhì)量％以下，更優(yōu)選5至25質(zhì)量％， 并更優(yōu)選5至16質(zhì)量％。
[0058] 本發(fā)明使用的藥物粒子中西洛多辛的含量優(yōu)選50質(zhì)量％以下，例如，10至40質(zhì) 量％，10至30質(zhì)量％，20至27質(zhì)量％等。
[0059](掩蔽粒子的制備方法）
[0060] 本發(fā)明的掩蔽粒子可通過通常用于制造掩蔽粒子的方法例如核顆粒包衣法、造粒 基質(zhì)法、造粒包衣法等制備。例如，它也可以通過將添加劑和西洛多辛混合或粒化而得到的 藥物粒子與包含非腸溶性聚合物的包衣劑一起?；蛴闷浒粊碇苽洹Ｔ谶@些的制造系列 中，作為造粒或包被的方法，可舉例說明的是高速混合攪拌造粒法、轉(zhuǎn)動(dòng)流化床造粒法、流 化床造粒法等，優(yōu)選流化床造粒法。
[0061] 具體而言，例如，在核顆粒包衣法中，也可通過用包含西洛多辛的分散液和包含所 述非腸溶性聚合物的包衣劑的溶液或分散液順次包被核粒子例如市售或?；奈⒕Юw維 素、D-甘露糖醇、玉米淀粉、氫氧化鎂、碳酸鎂、蔗糖等，或通過用這些混合溶液包被核粒子， 來制備所述掩蔽粒子。
[0062] 還有，例如，在造?；|(zhì)法中，也可通過在噴霧所述包含非腸溶性聚合物的包衣劑 的溶液或分散液的同時(shí)?；虬晃髀宥嘈梁吞砑觿ɡ?，D-甘露糖醇，部分預(yù)膠凝淀 粉，預(yù)膠凝淀粉，輕質(zhì)無水硅酸等）的混合物，來制備所述掩蔽粒子。
[0063] 另外，例如，在造粒包衣法中，也可通過在噴霧水溶性粘合劑的同時(shí)將西洛多辛和 添加劑（例如，D-甘露糖醇，部分預(yù)膠凝淀粉，預(yù)膠凝淀粉，輕質(zhì)無水硅酸等）的混合物粒 化，然后在噴霧所述包含非腸溶性聚合物的包衣劑的溶液或分散液的同時(shí)包被所得到的顆 粒，來制備所述掩蔽粒子。作為水溶性粘合劑，優(yōu)選羥丙基纖維素和羥丙甲纖維素。
[0064] 在上述方法中，優(yōu)選造?；|(zhì)法或造粒包衣法，更優(yōu)選造粒包衣法。
[0065] 用于溶解或分散所述非腸溶性聚合物的溶劑沒有特別的限制，例如，可舉例說明 的是醇例如甲醇、乙醇、異丙醇等、丙酮、甲苯、甲基乙基酮和水，或其混合溶劑等，優(yōu)選乙醇 和水，更優(yōu)選水。雖然甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E不溶于水，但它也可作為溶解在酸 性（pH 5以下）水中的水溶液或作為甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E與月桂基硫酸鈉和選 自硬脂酸、癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯的至少一種增塑劑以任何比率混合的水分散體使 用。
[0066] 為了防止制造期間的凝聚，本發(fā)明的掩蔽粒子還可以通過用合適的添加劑外包被 而使用，并且這些外包衣的掩蔽粒子也包括在內(nèi)。條件是，在本說明書中，所述掩蔽粒子的 質(zhì)量不包括所述外包衣使用的添加劑的質(zhì)量。作為所述外包衣使用的添加劑，例如，可舉例 說明的是糖例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖等、糖醇例如D-甘露糖醇、赤蘚糖醇、木糖醇、麥 芽糖、D-山梨糖醇、麥芽糖醇等，并優(yōu)選D-甘露糖醇。
[0067] 外包衣的方法沒有特別的限制。例如，也可通過在噴霧所述添加劑（例如糖或糖 醇）的水溶液的同時(shí)包被本發(fā)明的掩蔽粒子，來制備所述外包衣的掩蔽粒子。所述外包衣 使用的添加劑的含量通常是，相對(duì)于100質(zhì)量份所述掩蔽粒子為1至20質(zhì)量份，優(yōu)選2至 15質(zhì)量份，更優(yōu)選5至10質(zhì)量份。
[0068] (口服給藥制劑）
[0069] 利用本發(fā)明的掩蔽粒子，可制備各種劑型的口服給藥制劑。作為本發(fā)明口服給藥 制劑的劑型，例如，可舉例說明的是顆粒劑、粉末劑、片劑等。
[0070] 本發(fā)明的口服給藥制劑可利用本發(fā)明的掩蔽粒子和在口腔迅速崩解制劑中普遍 使用的藥品添加劑按照制藥領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。
[0071] 例如，在片劑的情況下，可通過已知的方法例如直接粉末壓縮法（直接制片法）、 造粒法等或與其類似的方法，將本發(fā)明的掩蔽粒子與在口腔迅速崩解制劑中普遍使用的藥 品添加劑一起制片，來制備所述口服給藥制劑。
[0072] 具體而言，例如，在直接制片法中，也可通過利用混合器而沒有進(jìn)行造粒將包含本 發(fā)明的掩蔽粒子和藥品添加劑例如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等的混合物混合、并制 片，來制備所述口服給藥制劑。還有，例如，在造粒法中，不僅還可通過利用水、水和乙醇的 混合溶液或者粘合劑或崩解劑的溶液或懸浮液等將填充劑、崩解劑等的混合物?；?，將所 述顆粒與本發(fā)明的掩蔽粒子、潤滑劑等利用混合器進(jìn)一步混合，和制片，來制備所述口服給 藥制劑，而且還可通過利用水、水和乙醇的混合溶液或者粘合劑或崩解劑的溶液或懸浮液 等將本發(fā)明的掩蔽粒子、填充劑、崩解劑等的混合物粒化，將它與添加的潤滑劑利用混合器 進(jìn)一步混合，和制片，來制備所述口服給藥制劑。
[0073] 此外，在顆粒劑中，也可通過按照片劑造粒法進(jìn)行流化床造粒或進(jìn)行攪拌造粒，來 制備所述口服給藥制劑。粉末劑等也可按照片劑的直接制片法，通過混合藥品添加劑來制 備。
[0074] 作為在口腔迅速崩解制劑中普遍使用的藥品添加劑，可使用上述藥物粒子中使用 的上述添加劑。作為崩解劑，優(yōu)選部分預(yù)膠凝淀粉、交聚維酮、低取代度羥丙基纖維素、羧甲 基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、玉米淀粉等。作為填充劑，優(yōu)選糖醇例如D-甘露糖醇、赤蘚 糖醇、木糖醇、麥芽糖、D-山梨糖醇、麥芽糖醇等、玉米淀粉、微晶纖維素等等。作為潤滑劑， 優(yōu)選硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸鈣、滑石粉、輕質(zhì)無水硅酸等。如有必要，這些藥品添加劑可以 以兩種或更多種的組合使用。
[0075] (口服給藥制劑的制造例）
[0076] 以下描述本發(fā)明的口服給藥制劑的制造方法。然而，它不限于此。
[0077] [制造例1]
[0078] 例如，也可通過將本發(fā)明的掩蔽粒子與選自糖例如乳糖、果糖等、糖醇例如D-甘 露糖醇、赤蘚糖醇、木糖醇等、淀粉例如米淀粉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、部分預(yù)膠凝淀粉等、 微晶纖維素和交聚維酮的至少一種藥品添加劑利用混合器混合，來制備粉末劑。在上述混 合步驟中，如有必要，還可以組合添加填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、發(fā)泡劑、甜味劑、調(diào) 味劑、流化劑、香料、著色劑等中的一種或兩種或更多種。
[0079] [制造例2]
[0080] 例如，也可通過將本發(fā)明的掩蔽粒子與選自糖例如乳糖、果糖等、糖醇例如D-甘 露糖醇、赤蘚糖醇、木糖醇等、淀粉例如米淀粉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、部分預(yù)膠凝淀粉等、 微晶纖維素、交聚維酮、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸鈣、滑石粉和輕質(zhì)無水硅酸的至少一種藥 品添加劑利用混合器混合，并制片，來制備片劑。在上述混合步驟中，如有必要，還可以組合 添加填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、發(fā)泡劑、甜味劑、調(diào)味劑、流化劑、香料、著色劑等中的 一種或兩種或更多種。
[0081] [制造例3]
[0082] 例如，也可通過混合選自糖例如乳糖、果糖等、糖醇例如D-甘露糖醇、赤蘚糖醇、 木糖醇、麥芽糖、D-山梨糖醇、麥芽糖醇等、淀粉例如玉米淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、部分預(yù) 膠凝淀粉、預(yù)膠凝淀粉等、和微晶纖維素的至少一種藥品添加劑，并在噴霧部分預(yù)膠凝淀粉 或交聚維酮的溶液或分散液的同時(shí)將所述混合物?；?，來制備顆粒（1)。在上述混合和造粒 步驟中，可使用高速混合攪拌造粒法、轉(zhuǎn)動(dòng)流化床造粒法、流化床造粒法等，并優(yōu)選流化床 造粒法。然后，也可通過將本發(fā)明的掩蔽粒子和上述顆粒（1)與選自硬脂酰富馬酸鈉、硬脂 酸鈣、滑石粉和輕質(zhì)無水硅酸的至少一種潤滑劑利用混合器混合，并制片，來制備片劑。在 上述混合步驟中，如有必要，還可以組合添加填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、發(fā)泡劑、甜味 劑、調(diào)味劑、流化劑、香料、著色劑等中的一種或兩種或更多種。
[0083] [制造例4]
[0084] 例如，也可通過混合選自糖例如乳糖、果糖等、糖醇例如D-甘露糖醇、赤蘚糖醇、 木糖醇、麥芽糖、D-山梨糖醇、麥芽糖醇等、淀粉例如玉米淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、部分預(yù) 膠凝淀粉、預(yù)膠凝淀粉等、和微晶纖維素的至少一種藥品添加劑，并在噴霧水或水和乙醇的 混合溶液的同時(shí)將所述混合物?；瑏碇苽漕w粒（2)。上述混合和造粒步驟可使用高速混 合攪拌造粒法、轉(zhuǎn)動(dòng)流化床造粒法、流化床造粒法等，并優(yōu)選流化床造粒法。然后，也可通過 將本發(fā)明的掩蔽粒子和上述顆粒（2)與選自硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸鈣、滑石粉和輕質(zhì)無 水硅酸的至少一種潤滑劑利用混合器混合，并制片，來制備片劑。在上述混合步驟中，如有 必要，還可以組合添加填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、發(fā)泡劑、甜味劑、調(diào)味劑、流化劑、香 料、著色劑等中的一種或兩種或更多種。
[0085] [制造例5]
[0086] 例如，也可通過將本發(fā)明的掩蔽粒子與上述顆粒（1)或上述顆粒（2)利用混合器 混合，來制備顆粒劑。在上述混合步驟中，如有必要，還可以組合添加填充劑、潤滑劑、發(fā)泡 劑、甜味劑、調(diào)味劑、流化劑、香料、著色劑等中的一種或兩種或更多種。
[0087] [制造例6]
[0088] 例如，也可通過利用流化床造粒干燥器混合D-