專利名稱：：選擇性抗分支桿菌的制劑,其制備方法和藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎的冠酯的非環(huán)狀類似物(多節(jié)配體)，具體地說(shuō)涉及二(甲?；蓟?聚酯，其與取代肼形成的腙，本發(fā)明也涉及藥物上可接受的加成鹽和配位化合物及其制備方法。首先可以將本申請(qǐng)專利的化合物用作治療患有分支桿菌病(包括結(jié)核病)的病人的藥物制劑的有效組分。背景眾所周知的是工業(yè)上生產(chǎn)的型號(hào)為T(mén)riton-20的氧乙烯表面活性劑，該表面活性劑在體內(nèi)試驗(yàn)中具有平均抗結(jié)核病活性，在體外試驗(yàn)中缺乏活性(自然，1987,29[10],2219)。一種廣泛使用的治療結(jié)核病的藥劑是式I異煙腙(phthivazid)〔M.D.Mashkovsky，藥劑，Kharkov,Torgsin,1998,v,2,p.334)，它是在醇、水和酸存在下加熱異煙酸酰肼和香草醛的初始反應(yīng)物制得。經(jīng)過(guò)濾、洗滌和脫水分離所得的產(chǎn)物。已知使用異煙酸、煙酸和苯甲酸酰肼與取代的芳香醛形成的腙來(lái)提高對(duì)分支桿菌的專一性。這樣，例如已知的有1-(4-氨基苯甲?；?-2-亞芐基肼，它是將初始反應(yīng)物的醇溶液保持在25℃時(shí)24小時(shí)制得(J.Ind.Chem.Soc.,1984,61[8],pp.718-720)。所需產(chǎn)物的產(chǎn)率為87％。與所要求的抗分支桿菌制劑最相似的類似物是式Ⅱ的2-(烯丙硫基)-6-(2-氯苯甲?；被?苯并噻唑(Czechoslovakian專利239438,ICPC07D277/64,1987)和式Ⅲ的異煙酸酰肼(異煙肼(isoniazid))，后者是用于治療患有分支桿菌病的病人的藥物組合物的有效組分〔M.D.Mashkovsky，藥劑，v.2,Kharkov,Torgsin,1998,p.332)。使用它們時(shí)增加的毒性和不同的副作用對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)熟練者來(lái)說(shuō)是已知的〔M.D.Mashkovsky，藥劑，v.2,Kharkov,Torgsin,1998,p.332和藥理學(xué)和毒物學(xué)，1987,50,(4),p.87)。業(yè)已注意到抗異煙肼的分支桿菌臨床菌株的廣泛傳播。本發(fā)明的描述本發(fā)明的目的是合成具有提高專一性同時(shí)在使用時(shí)副作用減小并且抗分支桿菌活性譜擴(kuò)大的抗分支桿菌制劑，該制劑提供其對(duì)分支桿菌的典型和非典型、敏感和抗性菌株的作用。這個(gè)目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，即使用通式(Ⅳ)的取代的二(甲?；蓟?聚酯、通式(Ⅴ)的其藥物上可接受的加成鹽和通式(Ⅵ)的配位化合物作為抗分支桿菌制劑，其中Ar是取代的亞苯基或亞萘基(naphthalene)；Y是氫原子、鹵素或甲氧基；R是氧原子、NNH-R1-基團(tuán)；R1是取代的苯基、苯甲?；?、2-或4-煙酰基(nicotinoyl)；n是1-3的整數(shù)；m是1-4的整數(shù)；其中Ar是取代的亞苯基或亞萘基；R1是取代的苯基、苯甲?；?、2-或4-煙酰基；Y是氫原子、鹵素或甲氧基；n是1-3的整數(shù)；m是1-4的整數(shù)；B是無(wú)機(jī)酸、烷基-或芳基羧酸的陰離子；x、q和p是1-3的整數(shù)；其中Ar是取代的亞苯基或亞萘基；R是氧原子或N-NH-R1-基團(tuán)；R1是取代的苯基、苯甲酰基、2-或4-煙?；籝是氫原子、鹵素或甲氧基；Me是一、二、三或四價(jià)金屬陽(yáng)離子；An是無(wú)機(jī)酸的陰離子；n和h是1-3的整數(shù)；m是1-4的整數(shù)；k是1、2、3或4。Li、Na、K、Cu、Co、Ni、Fe或Zr陽(yáng)離子可用作金屬M(fèi)e陽(yáng)離子。制備式(Ⅳ)化合物的方法由以下步驟組成，在堿存在下在惰性氣體介質(zhì)中在式C3H7NO(DMFA)二甲基甲酰胺中在加熱和攪拌下將烷基化取代芳香醛與二氯代或二甲苯磺?；?dithiosyl)取代的二元醇反應(yīng)制得下述通式的二(甲酰基芳基)聚酯，將所得的二(甲?；蓟?聚酯溶解在有機(jī)溶劑中，與通式R1NHNH2(Ⅶ)(其中R1是取代的苯基、苯甲酰基、2-或4-煙酰基)的取代肼水溶液發(fā)生常規(guī)的縮合反應(yīng)。此反應(yīng)在加熱下采用促進(jìn)作用進(jìn)行，獲得式(Ⅳ)化合物。促進(jìn)作用可以由超聲波或弱有機(jī)或無(wú)機(jī)酸如乙酸(CH3COOH)、碳酸(H2CO3)和其它酸來(lái)提供。使用DMFA或通式R2-OH(Ⅷ)(其中R2是C1-C6烷基)的醇作為有機(jī)溶劑。過(guò)濾分離出所需的產(chǎn)物，和/或經(jīng)如洗滌、結(jié)晶和其它已知方法對(duì)該產(chǎn)物提純。式(Ⅴ)化合物是這樣制備的，在加熱下采用促進(jìn)作用將預(yù)先溶解在有機(jī)溶劑中的二(甲?；蓟?聚酯與式(Ⅶ)的取代肼水溶液進(jìn)行縮合反應(yīng)，獲得式(Ⅴ)化合物。促進(jìn)作用可以用超聲波達(dá)到，和/或反應(yīng)可以在強(qiáng)有機(jī)或無(wú)機(jī)酸存在下進(jìn)行。使用DMFA或醇(Ⅷ)作為有機(jī)溶劑。使用鹽酸(HCl)、硫酸(H2SO4)、磷酸(H3PO4)、檸檬酸(C6H8O7)、酒石酸(C4H6O6)和其它已知酸作為強(qiáng)酸。過(guò)濾分離出目標(biāo)產(chǎn)物，和/或經(jīng)如洗滌、結(jié)晶和其它已知方法對(duì)該產(chǎn)物提純。式(Ⅵ)化合物是這樣制備的，在加熱下采用促進(jìn)作用將預(yù)先溶解在有機(jī)溶劑中的二(甲?；蓟?聚酯與式(Ⅶ)的取代肼水溶液進(jìn)行縮合反應(yīng)，獲得式(Ⅵ)化合物。促進(jìn)作用可以用超聲波達(dá)到，或者反應(yīng)可以在弱的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸如乙酸介質(zhì)中進(jìn)行。過(guò)濾分離出所得堿形式的腙(Ⅳ)，和/或經(jīng)如洗滌、結(jié)晶和其它已知方法對(duì)該產(chǎn)物提純。在加熱下或在聲化學(xué)作用下將等摩爾量的化合物(Ⅳ)與金屬鹽在有機(jī)溶劑介質(zhì)中混合，獲得配位化合物。使用DMFA或醇(Ⅷ)作為有機(jī)溶劑。將藥物上可接受的填料與有效量的式Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ化合物混合制得藥物組合物。為此用途已知的任何固體、液體或塑料物質(zhì)都可用作填料。合成和使用取代的二(甲?；蓟?聚酯、其藥物上可接受的加成鹽和配位化合物作為抗分支桿菌的制劑，這些主題相互之間屬于同一個(gè)發(fā)明構(gòu)思。與已知類似物在藥物作用上的不同之處在于，所要求的化合物是一類新的可用于治療分支桿菌的化合物和其衍生物。所要求的化合物與大部分相似類似物在抗分支桿菌活性上相比較列于表1中。所要求化合物的提高的活性可能是由于下述事實(shí)，即它們包含一定長(zhǎng)度的聚酯片段，該片段使它們能運(yùn)送中性分子和帶電顆粒，尤其是金屬陽(yáng)離子通過(guò)親油膜(表2)，顯然，這就確保了所要求的化合物通過(guò)受刺激細(xì)胞的細(xì)胞膜的提高的滲透性。這些結(jié)構(gòu)和性能上的特定特征使抗分支桿菌的活性譜擴(kuò)大對(duì)抗藥性分支桿菌的作用(表3、4)，對(duì)典型和非典型分支桿菌的作用(表5)，和所要求化合物的專一性同樣也提高(表6、7)。由于其對(duì)分支桿菌的專一性，所要求化合物對(duì)生物體的正常微生物群落沒(méi)有抑制活性，它們事實(shí)上是沒(méi)有毒性的(表8)，它們?cè)谥委煂?shí)驗(yàn)動(dòng)物時(shí)具有高的治療效果(表9)。實(shí)施本發(fā)明的最佳方法下式二(甲?；蓟?聚酯是這樣制備的，在60-70℃時(shí)將取代的芳香醛和堿溶解在DMFA中，在半小時(shí)內(nèi)將二氯代或二甲苯磺?；?dithiozyl)取代的二元醇溶液加到DMFA中，隨后在惰性氣氛中在110-112℃時(shí)加熱所得混合物15小時(shí)。過(guò)濾分離出目標(biāo)產(chǎn)物，采用結(jié)晶或在用氧化鋁填充的柱上進(jìn)行色譜來(lái)提純產(chǎn)物。二(甲?；蓟?聚酯的腙是這樣制備的，在40-45℃時(shí)將二(甲?；蓟?聚酯的DMFA溶液和式Ⅶ取代肼的稀弱酸如乙酸溶液混合，混合5分鐘，置于室溫下，而后過(guò)濾、洗滌和結(jié)晶。二(甲?；蓟?聚酯的腙也可以這樣制備，將二(甲酰基芳基)聚酯和式Ⅶ取代肼在醇溶液中的懸浮液經(jīng)超聲波處理3-5分鐘，隨后過(guò)濾并用醇洗滌目標(biāo)產(chǎn)物。式Ⅴ化合物是這樣制備的，在45-50℃時(shí)將二(甲?；蓟?聚酯的DMFA溶液和式Ⅶ肼的強(qiáng)無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸如鹽酸的稀水溶液混合，將所得的反應(yīng)物混合25分鐘，置于室溫下1小時(shí)，而后過(guò)濾，用乙醚從醇中重沉淀。式Ⅴ化合物也可以這樣制備，將等摩爾量的二(甲?；蓟?聚酯的腙和相應(yīng)酸在醇中的懸浮液經(jīng)超聲波處理3分鐘，隨后過(guò)濾并用醇洗滌目標(biāo)產(chǎn)物。式Ⅵ化合物是這樣制備的，在140-145℃時(shí)加熱等摩爾量的腙和金屬鹽在DMFA中的溶液10分鐘，在真空下去除溶劑，隨后洗滌和結(jié)晶目標(biāo)產(chǎn)物。式Ⅵ化合物也可以這樣制備，將等摩爾量的腙和一、二、三或四價(jià)金屬鹽在醇中的懸浮液經(jīng)超聲波處理10分鐘，隨后過(guò)濾并用醇洗滌目標(biāo)產(chǎn)物。使用初始反應(yīng)物的懸浮液，而非溶液可以減少溶劑的消耗，替代有毒或昂貴溶劑。而且，使用超聲波作用的特征在于過(guò)程的選擇性明顯提高，這體現(xiàn)在目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率提高，從合適達(dá)一定量的產(chǎn)量。用TLC法來(lái)控制對(duì)制得化合物進(jìn)行的提純。采用“Sorbfil”板(SilicagelCTX-1A,UV)(俄羅斯)或“Silufol-UV”板(捷克斯洛伐克)來(lái)確定所要求化合物的Rf值。采用元素分析(KarloErba公司的C,H,N,O分析儀)和IR(Specord-UV-751R)和PMR光譜(TeslaBS-597A,100MHz)來(lái)確認(rèn)新化合物的組成和結(jié)構(gòu)。使用頻率為22kHz的UZDN-2T超聲波分散器進(jìn)行在超聲波作用下的反應(yīng)。按通常接受的方法研究所要求化合物運(yùn)送陽(yáng)離子的性能，所述方法包括研究將陽(yáng)離子從一個(gè)水相通過(guò)非極性有機(jī)溶劑層運(yùn)送到另一個(gè)水相的過(guò)程。實(shí)施例11,2-雙(2-甲?；?5-氯苯氧基)乙烷在19.6克(0.14M)5-氯水楊醛在200毫升DMFA的溶液中加入5.6克(0.14M)NaOH，在氬氣流中在60-70℃的溫度下加熱成為堿溶液。然后，在半小時(shí)內(nèi)加入6.93克(0.07M)二氯乙烷在50毫升DMFA中的溶液。然后溫度升至110-120℃，繼續(xù)在此溫度下混合15小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾反應(yīng)物，在500毫升水中沉淀。過(guò)濾沉淀的剩余物，用水洗。用碳和氧化鋁從DMFA∶乙醇∶水的混合物中結(jié)晶進(jìn)行提純。在100-120℃的溫度下干燥。Rf=0.75(乙醇)，熔點(diǎn)82-84℃。產(chǎn)率=75％計(jì)算值C16H12O4Cl2MW339C=56.64H=3.54Cl=20.94實(shí)測(cè)值C=56.45H=3.43Cl=20.53IR譜，νcm-1:1685(C=O),1250,1040(C-O-C).PMR譜，δm.d.:10.22(c,2H,H-C-O)；7.78-7.34(M,6H,C6H4),4.59(c,4H,OCH2).實(shí)施例21,9-雙(2-甲?；窖趸?-5-氧雜壬烷與實(shí)施例1相類似，從12.2克(0.1M)水楊醛和1.00克(0.05M)二氯二丁酯來(lái)制備。從甲醇重結(jié)晶進(jìn)行提純。Rf=0.78(乙醇)，熔點(diǎn)197℃，產(chǎn)率=77％計(jì)算值C22H26O5MW370C=71.35H=7.03實(shí)測(cè)值C=71.28H=7.10IR譜，ν,cm-1:1680(C=O),1255,1145,1080,1040(C-O-C).PMR譜，δm.d.:12.08(c,2H,H-C-O)；8.21-6.94(M,8H，芳族質(zhì)子)；4.13-3.45(m,8H,OCH2)；1.76(c,8H,CH2).實(shí)施例31,5-雙(2-異煙?；鶃嗠禄谆窖趸?-3-氧雜戊烷在45-50℃時(shí)在0.94克(0.003M)1,5-雙(2-甲?；窖趸?-3-氧雜戊烷在30毫升DMFA的溶液中加入0.83克(0.006M)異煙酸的酰肼在30毫升20％CH3COOH中的溶液，在此溫度下激烈地混合5分鐘，過(guò)濾沉淀的殘余物，用水洗。從DMFA∶乙醇的混合物中結(jié)晶進(jìn)行提純。Rf=0.29(丙酮)，熔點(diǎn)230-232℃，產(chǎn)率=79％計(jì)算值C30H28N6O5MW552C=65.22H=5.07N=15.30實(shí)測(cè)值C=65.28H=4.92N=15.59IR譜，ν,cm-1:3200(NH),1679(C=N),1655(C=O),1555(NH),1245,1150,1115,1080(C-O-C)．PMR譜，δm.d.:12.09(c,2H,HN-C-O)；8.81(c,2H,H-C=N)；8.75-7.04(M,16H,芳族質(zhì)子)；3.72-4.30(M,8H,OCH2)．實(shí)施例41,5-雙(2-異煙酰基亞肼基甲基苯氧基)-3-氧雜戊烷使用UZDN-2T儀(頻率=22kHz)對(duì)0.94克(0.003M)1,5-雙(甲?；窖趸?-3-氧雜戊烷和0.83克(0.006M)異煙酸的酰肼在20毫升80％乙醇中的懸浮液進(jìn)行超聲波處理3-5分鐘(用TLC核實(shí))，然后過(guò)濾殘余物，用乙醇洗滌提純，在真空下干燥。Rf=0.29(丙酮)，熔點(diǎn)230-232℃，產(chǎn)率=95％計(jì)算值C30H28N6O5MW552C=65.22H=5.07N=15.30實(shí)測(cè)值C=65.35H=5.22N=15.47IR譜，ν,cm-1:3200(NH),1679(C=N),1655(C=O),1555(NH),1245,1150,1115,1080(C-O-C).PMR譜，δm.d.:12.09(c,2H,HN-C-O)；8.81(c,2H,H-C-N)；8.75-7.04(M,16H,芳族質(zhì)子)；3.72-4.30(M,8H,OCH2).實(shí)施例51,8-雙[2-煙酰基亞肼基甲基萘氧基-2]-3,6-二氧雜辛烷以與實(shí)施例3相類似的方式，從1.37克(0.003M)1,8-雙[2(甲?；裂趸?2)]-3,6-二氧雜辛烷和0.83克(0.006M)煙酸的酰肼來(lái)制備。Rf=0.03(丙酮)，熔點(diǎn)82-84℃，產(chǎn)率=78％計(jì)算值C40H36N6O6MW696C=68.97H=5.17N=12.07實(shí)測(cè)值C=68.70H=5.25N=12.00K譜，ν,cm-1:3245(NH),1683(C=N),1652(C=O),1560(NH),1242,1140,1080,1059(C-O-C).PMR譜，δm.d.:12.08(c,2H,HN-C=O)；9.14(c,2H,H-C=N)；7.59-7.20(M,20H,芳族質(zhì)子)；4.33-3.85(M,12H,OCH2).實(shí)施例61,2-雙(2-甲氧基-4-苯甲?；鶃嗠禄谆窖趸?-乙烷以與實(shí)施例4相類似的方式，從0.99克(0.003M)1,2-雙(2-甲氧基-4-甲?；窖趸?-乙烷和0.82克(0.006M)苯甲酸的酰肼在20毫升50％甲醇中的懸浮液來(lái)制備。Rf=0.74(丙酮)，熔點(diǎn)258-260℃，產(chǎn)率=97％計(jì)算值C32H30N4O6MW566C=68.84H=5.30N=9.89實(shí)測(cè)值C=67.65H=5.66N=10.25IR譜，ν,cm-1:3240(NH),1690(C=N),1650(C=O),1560(NH),1285,1080(C-O-C).PMR譜，δm.d.:11.75(c,2H,HN-C=O)；8.39(c,2H,H-C=N)；7.90-7.17(M,16H,芳族質(zhì)子)；4.39(c,4H,OCH2)；3.83(c,6H,OCH3).實(shí)施例71,2-雙(5-氯-2-異煙酰基亞肼基甲基苯氧基)乙烷以與實(shí)施例4相類似的方式，從1.02克(0.003M)1,2-雙(5-氯-2-甲酰基苯氧基)-乙烷和0.83克(0.006M)異煙酸的酰肼在20毫升異丙醇中的懸浮液來(lái)制備。Rf=0.43(丙酮)，熔點(diǎn)65-267℃，產(chǎn)率=94％計(jì)算值C28H22N6O4Cl2MW577C=58.23H=3.81N=14.56實(shí)測(cè)值C=58.99H=3.58N=14.44IR譜，ν,cm-1:3260(NH),1670(C=N),1650(C=O),1555(NH),1265,1065(C-O-C).PMR譜，δm.d.:12.13(c,2H,HN-C=O)；8.76(c,2H,H-C=N)；8.71-7.02(M,14H,芳族質(zhì)子)；4.49(c,4H,OCH2).實(shí)施例81,11-雙(2-異煙?；鶃嗠禄谆窖趸?3,6,9-三氧雜十一烷以與實(shí)施例4相類似的方式，從1.21克(0.003M)1,11-雙(2-甲?；窖趸?-3,6,9-三氧雜十一烷和0.83克(0.006M)異煙酸的酰肼來(lái)制備。Rf=0.17(丙酮)，熔點(diǎn)68-70℃，產(chǎn)率=98％計(jì)算值C34H40N6O8MW658C=62.01H=5.78N=12.77實(shí)測(cè)值C=62.12H=5.66N=12.58IR譜，ν,cm-1:3220(NH),1680(C=N),1658(C=O),1560(NH),1240,1150,1115,1068(C-O-C)．PMR譜,δm.d.:12.13(c,2H,HN-C=O);8,81(c,2H,H-C=N);7.00-17.83(M,16H,芳族質(zhì)子);4.22-3.56(M,16H,OCH2)．實(shí)施例91,5-雙(2-苯基亞肼基甲基苯氧基)-3-氧雜戊烷以與實(shí)施例3相類似的方式，從2.88克(0.02M)苯肼的鹽酸鹽(chlorohydrate)和2.86克(0.01M)1,5-雙(2-甲酰基苯氧基)-3-氧雜戊烷來(lái)制備。Rf=0.33(丙酮)，熔點(diǎn)169-170℃，產(chǎn)率=84％計(jì)算值C30H28N4O3Mw494C=72.89H=6.07N=11.34實(shí)測(cè)值C=72.46H=5.97N=11.09IR譜，ν，cm-1:3330(NH),1685(C=N),1565(NH),1256,1160,1116,1050(C-O-C)．PMR譜,δm.d.:10.36(c,2H,NH);8.21(c,2H,6H-C=N);6.72-7.81(M,18H,芳族質(zhì)子);3.96-4.24(M,8H,OCH2)．實(shí)施例101,5-雙(2-甲氧基-4-煙?；鶃嗠禄谆窖趸?-3-氧雜戊烷三硫酸鹽在45-50℃時(shí)將0.94克(0.003M)1,5-雙(2-甲酰基苯氧基)-3-氧雜戊烷在30毫升DMFA中的溶液和0.83克(0.006M)煙酸的酰肼在30毫升20％硫酸中的溶液合并，混合20分鐘，然后置于室溫下1小時(shí)，過(guò)濾。用乙醚從甲醇中沉淀來(lái)提純產(chǎn)物。在真空下干燥，熔點(diǎn)為185-186℃，產(chǎn)率為72％計(jì)算值C30H28N6O5+3H2SO4Mw748C=48.13H=4.28N=11.23S=8.56實(shí)測(cè)值C=48.08H=4.64N=11.36S=9.09IR譜，νcm-1:2700-2650,2100,1670(C=N+H)；1250,1165,1050,1030(C-O-C).實(shí)施例111,8-雙[2-(煙酰基亞肼基甲基萘氧基-2)]-3,6-二氧雜辛烷檸檬酸鹽對(duì)0.14克(0.0002M)1,8-雙[2-(煙?；鶃嗠禄谆裂趸?2)]-3,6-二氧雜辛烷和0.077克(0.0004M)檸檬酸的懸浮液進(jìn)行超聲波處理3分鐘，然后冷卻并過(guò)濾。用乙醇洗滌提純產(chǎn)物。在真空下干燥，熔點(diǎn)為145-146℃，產(chǎn)率為92％計(jì)算值C46H46N6O14MW906C=60.93H=5.07N=9.27實(shí)測(cè)值C=60.83H=4.71N=9.20IR譜，ν,cm-1:2650-2500,1950,1665(C=N+H)；1249,1111,1083,1043(C-O-C),1580(COO-).實(shí)施例12[1,5-雙(2-甲氧基-4-甲?；窖趸?-3,6-二氧雜辛烷]異硫氰酸鉀(Ⅰ)將0.074克(0.0002M)1,2-雙(2-甲氧基-4-甲?；窖趸?-乙烷和0.02克(0.0002M)KSCN在20毫升DMFA中的溶液沸騰10分鐘，在真空下蒸餾除去溶劑，從乙醇中重結(jié)晶提純剩余物。在真空下干燥，熔點(diǎn)為135℃，產(chǎn)率為68％計(jì)算值C21H22NSKMW471C=53.48H=4.67N=2.97實(shí)測(cè)值C=53.58H=4.78N=3.01IR譜，ν,cm-1:1690(C=O),1265,1150,1070,1050(C-O-C).實(shí)施例13[1,8-雙(3-煙酰基亞肼基甲基苯氧基)-3,6-二氧雜辛烷]鎳(Ⅱ)將0.6克(0.005M)1,8-雙(3-煙?；鶃嗠禄谆窖趸?-3,6-二氧雜辛烷和0.36克(0.01M)Ni(NO3)2加到15毫升甲醇中，將超聲波分散器輻射器置于燒瓶中，使該設(shè)備運(yùn)行10分鐘。冷卻過(guò)濾的沉淀剩余物后，用熱甲醇洗滌并在真空下干燥，熔點(diǎn)高于250℃，產(chǎn)率=90％計(jì)算值C32H32N6O6NiMW655C=58.63H=4.89N=12.82實(shí)測(cè)值C=58.77H=5.30N=12.36IR譜，ν,cm-1:3450,3180(NH),1680(C=N),1650(C=O),1265,1140,1100,1050(C-O-C).實(shí)施例14[1,5-雙(2-甲氧基-4-煙酰基亞肼基甲基苯氧基)-3-氧雜戊烷]鐵(Ⅲ)以與實(shí)施例13相類似的方式，從0.5克(0.0008M)1,5-雙(2-甲氧基-4-煙酰基亞肼基甲基苯氧基)-3-氧雜戊烷和0.26克(0.0016M)FeCl3來(lái)制備，熔點(diǎn)高于250℃，產(chǎn)率=91％計(jì)算值C34H34N4O7FeMW665.8C=61.28H=5.11N=8.41實(shí)測(cè)值C=61.61H=5.37N=8.66IR譜，ν,cm-1:3460,3200(NH),1685(C=N),1655(C=O),1266,1145,1190,1055(C-O-C).實(shí)施例15研究以1,8-雙(2-異煙?；鶃嗠禄谆窖趸?-3,6-二氧雜辛烷為基礎(chǔ)的藥物組合物的治療效果在研缽中研磨21毫克該制劑，分小批加入3毫升1％的淀粉溶液，直到形成均勻的懸浮液。用制得的組合物來(lái)處理豚鼠，其辦法是每天給豚鼠喂1毫升制得的懸浮液，喂若干天。數(shù)據(jù)列于表9中。實(shí)施例16[1,8-雙(3-異煙?；鶃嗠禄谆窖趸?-3,6-二氧雜辛烷]硫酸銅(Ⅱ)將2.98克(0.005M)[1,8-雙(3-異煙?；鶃嗠禄谆窖趸?-3,6-二氧雜辛烷]和0.80克(0.005M)CuCl2加到15毫升甲醇中，將超聲波分散器輻射器置于燒瓶中，使該設(shè)備運(yùn)行10分鐘。冷卻過(guò)濾的沉淀剩余物后，用熱甲醇洗滌并在真空下干燥，熔點(diǎn)高于250℃，產(chǎn)率=97％計(jì)算值C32H32N6O8SCuMW915C=50.83H=4.24N=11.12實(shí)測(cè)值C=50.30H=4.15N=10.99IR譜，ν,cm-1:1628(C=N),1600(C=O),1580(NH),1268,1120,1060,1035(C-O-C)．實(shí)施例17[1,2-雙(2-苯甲?；鶃嗠禄谆窖趸?-乙烷]鈷(Ⅱ)將2.53克(0.005M)1,2-雙(2-苯甲酰基亞肼基甲基苯氧基)-乙烷和0.89克(0.005M)Co(CH3COOH)2加到15毫升甲醇中，將超聲波分散器輻射器置于燒瓶中，使該設(shè)備運(yùn)行10分鐘。冷卻過(guò)濾的沉淀剩余物后，用熱甲醇洗滌并在真空下干燥，熔點(diǎn)高于250℃，產(chǎn)率=89％計(jì)算值C32H34N4O4CoMW563C=63.94H=4.24N=9.95實(shí)測(cè)值C=63.75H=4.31N=10.33IR譜，ν,cm-1:1625(C=N),1600(C=O),1585(NH),1265,1025(C-O-C).實(shí)施例18[1,5-雙(2-異煙?；鶃嗠禄谆窖趸?-3-氧雜戊烷]二硫酸鋯(zirconiumdisulfate)(Ⅳ)將2.76克(0.005M)1,5-雙(2-異煙酰基亞肼基甲基苯氧基)-3-氧雜戊烷和1.78克(0.005M)Zr(SO4)2=4H2O加到30毫升DMFA中，加熱使各組分完全溶解(5分鐘)。在真空下蒸餾除去溶劑，用乙醇洗滌剩余物，在真空下干燥。熔點(diǎn)高于250℃，產(chǎn)率=95％計(jì)算值C30H28N6O13S2ZrMW835.2C=43.10H=3.35N=10.06實(shí)測(cè)值C=43.40H=3.05N=10.25IR譜，ν,cm-1:1630(C=N),1610(C=O),1590(NH),1260,1120,1080,1040(C-O-C).通過(guò)在Lievenstein-Yensen或“Novaya”濃營(yíng)養(yǎng)基上垂直擴(kuò)散的方法采用細(xì)菌學(xué)方法來(lái)研究所要求化合物在體外實(shí)驗(yàn)中的抗分支桿菌的活性。每次培養(yǎng)均在帶有沿底部自由邊播種的試驗(yàn)微生物的試驗(yàn)管中輸入0.3毫升的量進(jìn)行。試驗(yàn)管垂直放置在自動(dòng)調(diào)溫器中，在37℃時(shí)保溫，在第10-12天時(shí)記錄結(jié)果。所要求的制劑具有高的抗分支桿菌活性，尤其是對(duì)于非典型的分支桿菌菌株(表5)，它對(duì)抗主要抗結(jié)核病的制劑的分支桿菌菌株也具有活性(表3、4)。采用在空腔內(nèi)播撒制劑溶液的方法來(lái)研究所要求化合物的抗菌活性。將試驗(yàn)微生物放在含簡(jiǎn)單營(yíng)養(yǎng)基瓊脂的陪替氏培養(yǎng)皿中。將量為0.02毫升的必需濃度的制劑放在位于陪替氏培養(yǎng)皿中間的空腔內(nèi)。在自動(dòng)調(diào)溫器中在37℃時(shí)保溫24小時(shí)后，測(cè)定沿空腔邊緣的微生物延遲生長(zhǎng)的區(qū)域，記錄結(jié)果。對(duì)所要求的化合物對(duì)平均體重為350克的豚鼠的治療作用進(jìn)行研究，其辦法是用0.001毫克/毫升的培養(yǎng)物(菌株H37RV)皮下感染此鼠的右腹股溝部位。感染后2星期開(kāi)始治療，每星期5次，治療60天。以21毫克/千克體重的劑量給豚鼠喂制劑，給對(duì)照組的鼠喂等劑量的異煙肼。結(jié)果列于表9中。從該表可以看出，與對(duì)照動(dòng)物相比，喂1,8-雙(2-異煙?；鶃嗠禄谆窖趸?-3,6-二氧雜辛烷的所研究的動(dòng)物具有明顯不同的體重。它們?cè)谄鞴俚闹亓可鲜遣煌摹Ｔ谒械膶?duì)照動(dòng)物中，結(jié)核病傷害主要局限在靠近給藥的地方。在治療過(guò)程結(jié)束時(shí)，在喂異煙肼或所要求制劑的動(dòng)物中，從形態(tài)上而非從細(xì)菌學(xué)上檢測(cè)結(jié)核病的變化。按標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)白鼠進(jìn)行急性毒性研究。動(dòng)物將接受在0.5％淀粉溶液中的口服制劑5天。LD50值列于表8中。工業(yè)應(yīng)用所要求的化合物由于其特性(低毒性、對(duì)分支桿菌的高的專一性、對(duì)分支桿菌的非典型、典型、藥物抗性菌株，包括抗異煙肼的分支桿菌菌株的高活性)在結(jié)構(gòu)和作用上都優(yōu)于類似物。該新化合物可用作治療被分支桿菌的敏感和抗性、典型和非典型菌株感染的病人的實(shí)用藥物。表1與類似物相比在體外試驗(yàn)(ug/ml)中所要求制劑的抗分支桿菌活性的效果表21,5-雙(2-苯基亞肼基甲基苯氧基)-3-氧雜戊烷運(yùn)送陽(yáng)離子通過(guò)親油膜的速度表3所要求的制劑對(duì)結(jié)核病的分支桿菌的抗藥性菌株的抑菌活性，取自病人*<tablesid="table3"num="003"><table>化合物抑制量，μg/ml抗異煙肼的菌株抗鏈霉素和利福霉素的菌株異煙肼5.00.1鏈霉素＞50.010.0利福霉素-20.01,2-雙[2(苯甲?；鶃嗠禄谆裂趸?2)]-乙烷5.00.41,2-雙(2-甲?；?5-氯苯氧基)-乙烷5.00.41,2-雙(2-甲氧基-4-苯甲酰基亞肼基甲基苯氧基)-乙烷＞5.00.81,9-雙(2-煙?；鶃嗠禄谆窖趸?-5-氧雜壬烷＞5.00.4</table></tables>表41,5-雙(2-異煙?；鶃嗠禄谆窖趸?-3-氧雜戊烷對(duì)結(jié)核病分支桿菌的抗性菌株的抑菌活性，取自病人**<tablesid="table4"num="004"><table>菌株的特性抑制量，μg/ml所要求的制劑式(Ⅲ)異煙肼對(duì)鏈霉素、利福霉素和異煙肼敏感0.580.29對(duì)鏈霉素有抗性1.560.29對(duì)利福霉素有抗性0.200.29對(duì)異煙肼有抗性18.80＞100半抗性(對(duì)鏈霉素、利福霉素和異煙肼有抗性)1.572.125</table></tables>*1998年在Sverdlovsk肺結(jié)核學(xué)地區(qū)SRI獲得的結(jié)果**1997年在結(jié)核病RAMS中心SRI獲得的結(jié)果表5所要求化合物在體外試驗(yàn)中的抗分支桿菌活性<tablesid="table5"num="005"><table>化合物抑制量，μg/mlH37RvM.bovisM.aviumM.fortuirumM.smegmatis1,2-雙(2-甲?；?5-氯苯氧基)-乙烷0.40.425.025.06.3-12.51,8-雙(2-甲?；窖趸?-3,6-二噁烷0.825.050.050.050.01,2-雙[2-(苯甲?；鶃嗠禄谆裂趸?2)]-乙烷0.412.512.512.512.51,8-雙[2(煙?；鶃嗠禄谆裂趸?2)]-3,6-二氧雜辛烷0.812.525.050.050.01,2-雙(2-甲氧基-4-苯甲酰基亞肼基甲基苯氧基)-乙烷0.812.512.525.025.01,5-雙(3-異煙?；鶃嗠禄谆窖趸?-3-氧雜戊烷0.10.225.050.050.01,2-雙(5-氯-2-異煙?；鶃嗠禄谆窖趸?-乙烷0.20.250.0＞50.050.01,8-雙(2-異煙?；鶃嗠禄谆窖趸?-3,6-二氧雜辛烷0.050.0525.012.512.51,9-雙(2-煙?；鶃嗠禄谆窖趸?-5-氧雜壬烷0.80.425.012.512.51,5-雙(2-甲氧基-4-煙?；鶃嗠禄谆窖趸?-3-氧雜戊烷三硫酸鹽0.80.850.050.050.01,1-雙(2-異煙?；鶃嗠禄谆窖趸?-3,6,9-十一烷0.8-12.525.025.0[1,2-雙(2-苯甲酰基亞肼基甲基苯氧基)-乙烷]鈷(Ⅱ)＞12.8＞12.825.025.025.0[1,8-雙(3-煙?；鶃嗠禄谆窖趸?-3,6-二氧雜辛烷]鎳(Ⅱ)0.81.6-12.512.5[1,5-雙(2-甲氧基-4-煙酰基亞肼基甲基苯氧基)-3-氧雜戊烷]鐵(Ⅲ)12.812.825.012.512.51,8-雙[2(煙?；鶃嗠禄谆裂趸?2)]-3,6-二氧雜辛烷檸檬酸鹽0.8-12.512.512.51,5-雙(2-異煙?；鶃嗠禄谆窖趸?-3-氧雜戊烷0.010.0112.525.025.0</table></tables>表6所要求化合物在體外試驗(yàn)中的抗菌活性表7所要求化合物在體外試驗(yàn)中的抗菌活性表8所要求化合物對(duì)小鼠(口服)急性毒性的研究表91,8-雙(2-異煙?；鶃嗠禄谆窖趸?-3,6-二氧雜辛烷對(duì)豚鼠(菌株H37R4)的治療作用的研究權(quán)利要求1．通式A的取代的二(甲酰基芳基)聚酯其中Ar是取代的亞苯基或亞萘基；Y是氫原子、鹵素或甲氧基；R是氧原子、NNH-R1-基團(tuán)；R1是取代的苯基、苯甲酰基、2-或4-煙?；籲是1-3的整數(shù)；m是1-4的整數(shù)；或其含有一、二、三或四價(jià)金屬陽(yáng)離子的配位化合物或其鹽，或化合物A與有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸的藥物上可接受的加成鹽，其中R代表-NNH-R1-基團(tuán)，它們都具有抗分支桿菌活性。2．下述通式的權(quán)利要求1所述化合物的藥物上可接受的加成鹽其中Ar是取代的亞苯基或亞萘基；R1是取代的苯基、苯甲酰基或2-或4-煙?；籝是氫原子、鹵素或甲氧基；n是1-3的整數(shù)；m是1-4的整數(shù)；B是無(wú)機(jī)酸、烷基-或芳基羧酸的陰離子；x、q和p是1-3的整數(shù)。3．通式C的權(quán)利要求1的配位化合物其中Ar是取代的亞苯基或亞萘基；R是氧原子或-N-NH-R1-基團(tuán)；R1是取代的苯基、苯甲?；?、2-或4-煙?；?；Y是氫原子、鹵素或甲氧基；Me是一、二、三或四價(jià)金屬陽(yáng)離子；An是無(wú)機(jī)酸的陰離子；n和h是1-3的整數(shù)；m是1-4的整數(shù)；k是1、2、3或4。4．如權(quán)利要求3所述的化合物，它包含Li、Na、K、Cu、Co、Ni、Fe或Zr陽(yáng)離子作為金屬M(fèi)e的陽(yáng)離子。5．一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，其特征在于在堿存在下在有機(jī)溶劑介質(zhì)中在加熱下用二氯代或二甲苯磺?；?ditosyl)取代的二元醇將取代的芳香醛烷基化，在有機(jī)溶劑介質(zhì)中采用促進(jìn)作用在加熱下將所得的二(甲?；蓟?聚酯與通式R1NHNH2，其中R1是取代的苯基、苯甲?；?-或4-煙?；?，的肼水溶液發(fā)生縮合反應(yīng)，隨后分離出目標(biāo)產(chǎn)物或?qū)⑵滢D(zhuǎn)變成配位化合物或藥物上可接受的加成鹽。6．如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于使用二甲基甲酰胺或醇作為有機(jī)溶劑。7．如權(quán)利要求5和6所述的方法，其特征在于采用超聲波或弱有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸作為促進(jìn)作用。8．如權(quán)利要求5和6所述的方法，其特征在于采用超聲波作為促進(jìn)作用和/或使反應(yīng)在強(qiáng)有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸存在下進(jìn)行來(lái)制備權(quán)利要求2所述的式B化合物。9．如權(quán)利要求5和7所述的方法，其特征在于在有機(jī)溶劑介質(zhì)中在加熱或超聲波作用下將等摩爾量的式A化合物與金屬鹽進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備權(quán)利要求3所述的式C化合物。10．一種具有抗分支桿菌活性的藥物組合物，它包含有效組分和藥物上可接受的填料，其特征在于它包含有效量的權(quán)利要求1所述的取代的二(甲酰基芳基)聚酯或其加成鹽，或含一、二、三或四價(jià)金屬陽(yáng)離子的配位化合物或其鹽作為有效組分。全文摘要本發(fā)明涉及新穎的冠醚的非環(huán)狀類似物(多節(jié)配體),尤其是二(甲酰基芳基)聚酯;以及其含式[Ⅰ]取代肼的腙,其中Ar是取代的亞苯基或亞萘基;Y是氫原子、鹵素或甲氧基;R是氧原子、NNH－R文檔編號(hào)C07C49/86GK1302290SQ99806364公開(kāi)日2001年7月4日申請(qǐng)日期1999年5月18日優(yōu)先權(quán)日1998年5月19日發(fā)明者O·N·丘帕欣,O·V·費(fèi)奧多羅娃,G·L·魯西尼奧夫,G·G·莫爾多斯科伊,A·G·霍緬科,V·I·戈利舍夫斯卡亞,M·N·祖耶瓦,I·G·奧夫欽尼科娃申請(qǐng)人:俄羅斯科學(xué)院烏拉爾分所綜合有機(jī)研究所