本發(fā)明涉及一種高生物利用度蘆丁固體分散體制備方法及其口服制劑，屬于藥物制劑領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

蘆?。≧utin）又名蕓香苷、紫槲皮苷，化學(xué)名稱為5，7，3’，4’-四羥基-3-蕓香糖黃酮，分子式為C₂₇H₃₀O₁₆?3H₂O。是一種自然界來源廣泛，具有顯著抗氧化活性的多羥基生物黃酮，傳統(tǒng)上用于抗細菌、抗炎、抗過敏，近年研究表明其具有抗癌、降糖和心腦血管保護等作用。由于其廣泛的生物活性、較高的安全性以及豐富的來源被廣泛應(yīng)用于醫(yī)療保健中。目前國內(nèi)蘆丁僅有片劑上市，由于蘆丁水溶性差，胃腸液中溶出度低，口服生物利用度極差，故口服蘆丁片的療效不確切，限制了蘆丁藥效的發(fā)揮和口服臨床應(yīng)用。醫(yī)藥研究者一直致力于提高蘆丁口服生物利用度以發(fā)揮其應(yīng)有治療作用的研究。已報道的有環(huán)糊精包合技術(shù)、磷脂復(fù)合物技術(shù)、聚合物載體固體分散體技術(shù)、凍干納米晶技術(shù)等。這些方法在一定程度確實提高了蘆丁的水溶性，但這些方法均因成本、老化、載藥量低等問題難于實現(xiàn)規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)。

固體分散體(solid dispersion，SD)是指藥物以分子、無定形或微晶狀態(tài)高度均勻分散在固體載體中的體系。自1961年固體分散技術(shù)首次用于提高難溶性藥物的溶出速率和口服生物利用度以來，諸多研究者對 SD 進行了廣泛深入的研究，進一步證明將難溶性藥物制成 SD 是提高其溶解度和溶出速率的最具應(yīng)用潛力的方法之一。常用的固體分散體技術(shù)多以多聚物為載體，但以多聚物為載體的 SD 存在老化、制備工藝復(fù)雜、載藥量低、規(guī)?；a(chǎn)困難等諸多問題，限制了其在醫(yī)藥工業(yè)中的應(yīng)用。

二氧化硅( SiO₂ )作為藥物遞送的載體受到越來越多的關(guān)注。由于其具有規(guī)則的孔道結(jié)構(gòu)、巨大的比表面積和內(nèi)孔容積，負載的藥物通常是以無定型態(tài)沉淀在孔道內(nèi)或粒子表面，這不但極大改善了難溶性藥物的溶解性，還因為其與難溶性藥物分子強引力作用及介孔屏障作用可防止高度分散了的藥物再聚集，增加了SD的穩(wěn)定性，起到抗固體分散體老化作用。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種高生物利用度蘆丁固體分散體制備方法及口服制劑。所述固體分散體中蘆丁分子通過氫鍵、離子鍵、靜電及親水作用等與載體材料粒子介孔和表面發(fā)生相互作用，載體粒子表面和介孔深部對低水溶性藥物蘆丁產(chǎn)生強吸附作用，由于載體具有巨大表面積和高孔隙率，藥物蘆丁以無定型態(tài)高度分散沉淀在載體粒子孔道內(nèi)或表面。從而大大提高蘆丁的溶出速率。增加了蘆丁口服吸收，提高蘆丁口服生物利用度。

本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案完成的：一種高生物利用度蘆丁固體分散體制備方法，是采用以下步驟制備的：將蘆丁溶解于熱有機溶劑中，熱有機溶劑的體積為蘆丁的1～12倍，然后在攪拌條件下向上述蘆丁溶液中緩慢加入蘆丁質(zhì)量1～10倍量的載體，超聲分散10 min，繼續(xù)攪拌24 h后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至溶劑揮干，60℃干燥后研細，過80目篩，制得高生物利用度蘆丁固體分散體。

其中，優(yōu)選方式由下述步驟完成：

將蘆丁于1～8倍體積量的熱有機溶劑溶解，攪拌下緩慢加入蘆丁質(zhì)量份數(shù)1:1～1:6量的載體，超聲分散10 min，繼續(xù)攪拌24 h后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至溶劑揮干，60℃干燥后研細，過80目篩，制得提高蘆丁口服吸收的固體分散體。

上述的高生物利用度蘆丁固體分散體制法中，所采用有機溶劑為甲醇、乙醇、無水乙醇、丙二醇之一。

其中，所述有機溶劑優(yōu)選無水乙醇。

上述的高生物利用蘆丁固體分散體制法中，所述載體材料優(yōu)選為水不溶性球狀粒子，粒徑范圍為0.5～50ｕm，比表面積200～ 500 m²/g,孔隙容積0.6～3.2 mL/g。

本發(fā)明所述的蘆丁口服制劑，含有由上述高生物利用度蘆丁固體分散體和用于制備口服固體制劑的藥用輔料。

本發(fā)明所述的蘆丁口服制劑優(yōu)選為緩釋片、片劑、膠囊劑和顆粒劑，最優(yōu)選為緩釋片、片劑。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其優(yōu)點在于：

本發(fā)明所述高生物利用度蘆丁固體分散體可使蘆丁在5 min時累積釋放度由原料藥的38%增加至80%；犬口服相同劑量蘆丁的上述高生物利用度蘆丁固體分散體的AUC_0~∞為普通片劑的12.2倍。本發(fā)明所述高生物利用度蘆丁固體分散體增加了蘆丁溶解度，顯著提高了蘆丁溶出速率和口服生物利用度。

本發(fā)明所述高生物利用度蘆丁固體分散體載藥量高。由于所用的載體具有巨大的比表面積、孔隙容積和對蘆丁分子的強吸附力，其載藥量比聚合物載體固體分散體顯著提高。載藥量的提高可大大方便其口服制劑的后續(xù)生產(chǎn)并減少輔料使用而降低生產(chǎn)成本。

本發(fā)明所述高生物利用度蘆丁固體分散體不易老化。由于其載體具有規(guī)則的孔道結(jié)構(gòu)、巨大的比表面積和內(nèi)孔容積，負載的藥物以無定型態(tài)沉淀在孔道內(nèi)或粒子表面，這不但極大改善了難溶性藥物的溶解性，還因為其與難溶性藥物分子的氫鍵、離子鍵、靜電及親水等引力作用及介孔屏障作用可防止高度分散了的藥物再聚集，增加了SD的穩(wěn)定性，起到抗固體分散體老化作用。

本發(fā)明所述高生物利用度蘆丁固體分散體具有良好流動性和可壓性。因為其載體為球狀粒子，具有高密度，故所述高生物利用度蘆丁固體分散體流動性和可壓性良好，可直接壓片或填充膠囊，易于實現(xiàn)規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)。

附圖說明

圖1為實施例1所制備的高生物利用度蘆丁固體分散體的熱分析圖譜：其中圖a、b、c、d分別為蘆丁原料、蘆丁+膠態(tài)二氧化硅混合物、固體分散體、膠態(tài)二氧化硅的熱分析圖譜。

圖2為實施例1所制得的高生物利用度蘆丁固體分散體的X-射線衍射圖譜：其中圖A、B、C、D分別為蘆丁原料、膠態(tài)二氧化硅、蘆丁+膠態(tài)二氧化硅混合物、固體分散體的熱分析圖譜。

圖3為犬口服給予蘆丁普通片和實施例2所制得的高生物利用度蘆丁固體分散體（40 mg/kg）的藥時曲線：其中■為普通片，◆蘆丁固體分散體。

具體實施方式

實施例1

將30g蘆丁溶于6L熱乙醇溶劑中溶解，攪拌下緩慢加入60g膠態(tài)二氧化硅，超聲分散10 min，繼續(xù)攪拌24 h后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至溶劑揮干，60℃干燥后研細，過80目篩，制得高生物利用度蘆丁固體分散體。

實施例2

將30g蘆丁溶于6L熱無水乙醇溶劑中溶解，攪拌下緩慢加入90g膠態(tài)二氧化硅，超聲分散10 min，繼續(xù)攪拌24 h后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至溶劑揮干，60℃干燥后研細，過80目篩，制得高生物利用度蘆丁固體分散體。

實施例3

將30g蘆丁溶于120L熱無水乙醇溶劑中溶解，攪拌下緩慢加入120g膠態(tài)二氧化硅，超聲分散10 min，繼續(xù)攪拌24 h后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至溶劑揮干，60℃干燥后研細，過80目篩，制得高生物利用度蘆丁固體分散體。

實施例4

將30g蘆丁溶于90L熱無水乙醇溶劑中溶解，攪拌下緩慢加入90g膠態(tài)二氧化硅，超聲分散10 min，繼續(xù)攪拌24 h后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至溶劑揮干，60℃干燥后研細，過80目篩，制得高生物利用度蘆丁固體分散體。

實施例5

將30g蘆丁溶于120L熱丙二醇溶劑中溶解，攪拌下緩慢加入30g膠態(tài)二氧化硅，超聲分散10 min，繼續(xù)攪拌24 h后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至溶劑揮干，60℃干燥后研細，過80目篩，制得高生物利用度蘆丁固體分散體。

實施例6

以重量份數(shù)（kg)計，分別稱取實施例1～5之一制得的高生物利用度蘆丁固體分散體1份與賦形劑（微晶纖維素，羥丙甲基纖維素、乳糖）3份。

以常用的混合方法將高生物利用度蘆丁固體分散體與微晶纖維素，羥丙甲基纖維素、乳糖混勻直接壓片。制得每片含40mg蘆丁的蘆丁確緩釋片。

實施例7

以重量份數(shù)（kg)計，分別稱取實施例1～5之一制得的高生物利用度蘆丁固體分散體1份與賦形劑（微晶纖維素，淀粉、乳糖）3份。

以常用的混合方法將高生物利用度蘆丁固體分散體與微晶纖維素，淀粉、乳糖混勻直接壓片。制得蘆丁片劑。

實施例8

以重量份數(shù)（kg)計，分別稱取實施例1～5之一制得的高生物利用度蘆丁固體分散體1份與賦形劑（糖粉）2份。

以常用的混合方法將高生物利用度蘆丁固體分散體與糖粉混勻填充入明膠硬膠囊。每粒膠囊裝量為0.3g,制得蘆丁膠囊劑。

實施例9

測試條件：鋁坩堝為參比，氣氛為空氣，升溫速率10℃/min，分別對蘆丁、膠態(tài)SiO₂、物理混合物、固體分散體進行DSC分析，結(jié)果見圖1。由圖1可知，蘆丁有一個大的吸熱峰（大約在176℃），膠態(tài)SiO₂沒有吸熱峰，混合物有蘆丁吸熱峰，但蘆丁含量較少，導(dǎo)致吸熱峰變?nèi)?，SD沒有吸熱峰，說明藥物以無定型狀態(tài)存在于固體分散體中。

實施例10

分別取蘆丁、膠態(tài)二氧化硅、物理混合物、固體分散體，進行X-射線衍射分析（XRD）。工作條件：Cu-Kα，電壓35 kV，電流20 mA，2θ范圍：4°～ 60°，掃描速度8°/min，結(jié)果見圖2。由圖2可知，蘆丁的XRD圖表現(xiàn)出許多尖峰，尤其在26.29°尖峰最明顯，說明藥物以結(jié)晶態(tài)存在；膠態(tài)二氧化硅無尖峰，為無定型態(tài)；混合物中蘆丁的特征峰減弱（因為混合物中蘆丁量少），但是26.29°還是存在尖峰，說明藥物還是以結(jié)晶態(tài)存在；固體分散體中尖峰消失，說明藥物以無定型態(tài)存在。

實施例11 犬體內(nèi)生物利用度

1 給藥方案及樣品采集

健康成年犬隨機分為兩組，分別為對照組、給藥組。實驗前兩周禁服任何藥物，給藥前自由飲水，禁食12 h，分別給于蘆丁普通片劑和固體分散體適量（相當(dāng)于Rutin 800mg）。對照組口服給予蘆丁普通片劑。分別于給藥后0h、0.25 h、0.5 h、1 h、1.5 h、2 h、3 h、4 h、6 h、8 h、12 h、24 h取血，置于肝素化離心管中，4000 r/min，離心10 min，分離血漿，置于-20℃冰箱中冷凍保存。給藥組口服給予固體分散體，同樣的方法取血保存。

2 血漿樣品處理

家犬靜脈取全血，4000 r/min，離心10 min，取血漿樣品200 μL置于10 mL具塞離心管中，加入內(nèi)標液（香草醛，2 mg/mL）10 μL，旋渦混合器混合1 min，再加300 μL提取液（甲醇-冰醋酸=9:1，v/v），渦旋混合5 min，4000 r/min，離心10 min，取上清液，于40℃水浴中氮氣吹干，用100 μL提取液復(fù)溶，渦旋1 min，4000 r/min，離心5 min，用0.45 μm微孔濾膜濾過，進樣測定，記錄色譜圖及峰面積。

3 藥動學(xué)數(shù)據(jù)處理

采用DAS 2.0版藥動學(xué)分析軟件進行犬體內(nèi)藥動學(xué)數(shù)據(jù)分析，據(jù)兩種制劑的藥動學(xué)參數(shù)繪制藥時曲線：見圖3。給予相同劑量的藥物，犬口服蘆丁普通片劑后，t_1/2為1.078 h，達峰時間（t_max）為1.5 h，犬口服固體分散體后，t_1/2為10.899 h，t_max為0.5 h，C_max為普通片劑的15.46倍，AUC_0~∞為普通片劑的12.2倍。因此，實驗所制得的固體分散體顯著提高了蘆丁的口服生物利用度。