下表1中公開的化合物。在進一步的實施方案中，OSC的抑制劑選自在下表1中 公開的具有少于100 nM的IC5tl的化合物。在進一步的實施方案中，OSC的抑制劑選自在下 表1中公開的具有少于40 nM的IC5tl的化合物。在進一步的實施方案中，OSC的抑制劑選 自在下表1中公開的具有少于10 nM的IC5tl的化合物。
[0071] 在段落[0070]中公開的藥用組合物的某些實施方案中，OSC的抑制劑是Ro 48-8071〇
[0072] 在段落[0067]_[0071]的任何一段中公開的藥用組合物的某些實施方案中，抗激 素是抗雌激素。
[0073] 在段落[0072]中公開的藥用組合物的某些實施方案中，抗雌激素選自他莫昔芬 和氟維司群。
[0074] 本文還提供藥盒，其包含： i) 為給予患者配制的膽固醇生物合成抑制劑； ii) 為給予患者配制的治療有效量的選擇性或非選擇性ERβ激動劑； iii) 用于給予患者的使用說明書。
[0075] 在段落[0074]中公開的藥盒的某些實施方案中，膽固醇生物合成抑制劑是OSC的 抑制劑。在其它實施方案中，膽固醇生物合成抑制劑是角鯊烯單加氧酶的抑制劑。在其它 實施方案中，膽固醇生物合成抑制劑是角鯊烯合酶的抑制劑。在其它實施方案中，膽固醇生 物合成抑制劑是法呢基焦磷酸合酶的抑制劑。在其它實施方案中，膽固醇生物合成抑制劑 是香葉基焦磷酸合酶、甲羥戊酸-5-焦磷酸脫羧酶、磷酸甲羥戊酸激酶或甲羥戊酸激酶的 抑制劑。
[0076] 在段落[0075]中公開的藥盒的某些實施方案中，OSC的抑制劑是在以下段落
[0083]-[0131]的任何一段公開的式I、II或III的化合物。在某些實施方案中，OSC的抑 制劑選自在下表1中公開的化合物。在進一步的實施方案中，OSC的抑制劑選自在下表1中 公開的具有少于100 nM的IC5tl的化合物。在進一步的實施方案中，OSC的抑制劑選自在下 表1中公開的具有少于40 nM的IC5tl的化合物。在進一步的實施方案中，OSC的抑制劑選 自在下表1中公開的具有少于10 nM的IC5tl的化合物。
[0077] 在段落[0076]中公開的藥盒的某些實施方案中，OSC的抑制劑是Ro 48-8071。
[0078] 在段落[0074]-[0077]的任何一段中公開的藥盒的某些實施方案中，ERf3激動劑 是選擇性ER β激動劑。
[0079] 在段落[0074]_[0078]的任何一段中公開的藥盒的某些實施方案中，ERf3激動劑 選自 3 β -雌二醇、DPN、芹菜素、ERB-041、FERB-033、甘草素和 WAY-00005。
[0080] 還提供如在段落[0074]-[0079]的任何一段中所述的藥盒，其還包括給予抗激 素。
[0081] 在段落[0080]中公開的藥盒的某些實施方案中，抗激素是抗雌激素。
[0082] 在段落[0081]中公開的藥盒的某些實施方案中，抗雌激素選自他莫昔芬和氟維 司群。
[0083] 已知酶，氧化鯊烯環(huán)化酶（'0SC'），是膽固醇生物合成途徑的一部分，從而OSC將 氧化角鯊烯轉化為形成類固醇骨架的羊毛甾醇。
[0084] 本文提供一類化合物，包括與芳香環(huán)結構連接的叔胺，本文公開作為OSC和/或膽 固醇生物合成的抑制劑，用于抑制癌癥細胞的生存力。在某些實施方案中，OSC和/或膽固 醇生物合成的抑制劑具有式I :
【主權項】
1. 一種在受試者中治療癌癥的方法，包括： i) 給予足以在癌細胞中誘導ER0的量的膽固醇生物合成抑制劑；和 ii) 給予治療有效量的選擇性或非選擇性ER0激動劑； 其中這些步驟可順序地或同時地進行。
2. 權利要求1的方法，其中膽固醇生物合成抑制劑是OSC的抑制劑。
3. 權利要求2的方法，其中OSC的抑制劑是Ro48-8071。
4. 權利要求1的方法，其中癌癥是乳腺癌。
5. 權利要求4的方法，其中癌癥是ER0 -陰性乳腺癌。
6. 權利要求6的方法，其中癌癥是三-陰性乳腺癌。
7. 權利要求1的方法，其中癌癥是卵巢癌。
8. 權利要求1的方法，其中癌癥是前列腺癌。
9. 權利要求1的方法，其中癌癥是肺癌。
10. 權利要求1-9中任一項的方法，其中ER0激動劑是選擇性ER0激動劑。
11. 權利要求1-9中任一項的方法，其中ER0激動劑選自30 -雌二醇、DPN、芹菜素、ERB-041、FERB-033、甘草素和WAY-00005。
12. 權利要求1的方法，其還包括給予抗激素。
13. 權利要求12的方法，其中所述抗激素是抗雌激素。
14. 權利要求13的方法，其中抗雌激素選自他莫昔芬和氟維司群。
15. -種在受試者中治療癌癥的方法，包括： i) 給予足以在癌細胞中誘導ER0的量的膽固醇生物合成抑制劑；和 ii) 給予治療有效量的抗激素； 其中這些步驟可順序地或同時地進行。
16. 權利要求15的方法，其中膽固醇生物合成抑制劑是0SC的抑制劑。
17. 權利要求16的方法，其中0SC的抑制劑是Ro48-8071。
18. 權利要求15的方法，其中癌癥是乳腺癌。
19. 權利要求18的方法，其中癌癥是ER0 -陰性乳腺癌。
20. 權利要求19的方法，其中癌癥是三-陰性乳腺癌。
21. 權利要求15的方法，其中癌癥是卵巢癌。
22. 權利要求15的方法，其中癌癥是前列腺癌。
23. 權利要求15的方法，其中癌癥是肺癌。
24. 權利要求15-23中任一項的方法，其中抗激素是抗雌激素。
25. 權利要求24的方法，其中抗雌激素選自他莫昔芬和氟維司群。
26. -種治療對化學療法有響應的疾病的方法，包括： i) 給予足以在癌細胞中誘導ER0的量的膽固醇生物合成抑制劑；和 ii) 給予亞治療量的化療藥物； 其中這些步驟可順序地或同時地進行。
27. 權利要求26中的方法，其中膽固醇生物合成抑制劑是0SC的抑制劑。
28. 權利要求27的方法，其中0SC的抑制劑是Ro48-8071。
29. 權利要求26的方法，其中所述疾病是癌癥。
30. 權利要求26的方法，其中化療藥物選自多柔比星和多西他賽。
31. -種藥用組合物，其包含膽固醇抑制劑和選擇性或非選擇性ER0激動劑。
32. 權利要求31的藥用組合物，其中膽固醇抑制劑是膽固醇生物合成的抑制劑。
33. 權利要求32的藥用組合物，其中膽固醇生物合成的抑制劑是OSC的抑制劑。
34. 權利要求33的藥用組合物，其中OSC的抑制劑是Ro48-8071。
35. 權利要求31-34中任一項的藥用組合物，其中ERf3激動劑是選擇性ERf3激動劑。
36. -種藥用組合物，其包含膽固醇抑制劑和抗激素。
37. 權利要求36的藥用組合物，其中膽固醇抑制劑是膽固醇生物合成的抑制劑。
38. 權利要求37的藥用組合物，其中膽固醇生物合成的抑制劑是0SC的抑制劑。
39. 權利要求38的藥用組合物，其中0SC的抑制劑是Ro48-8071。
40. 權利要求36-39中任一項的藥用組合物，其中抗激素是抗雌激素。
41. 權利要求40的藥用組合物，其中抗雌激素選自他莫昔芬和氟維司群。
42. -種藥盒，其包含： i) 為給予患者而配制的膽固醇生物合成抑制劑； ii) 為給予患者而配制的治療有效量的選擇性或非選擇性ER0激動劑； iii) 用于給予患者的使用說明書。
43. 權利要求42的藥盒，其中膽固醇生物合成抑制劑是0SC的抑制劑。
44. 權利要求43的藥盒，其中0SC的抑制劑是Ro48-8071。
45. 權利要求42-44中任一項的藥盒，其中ERf3激動劑是選擇性ERf3激動劑。
46. 權利要求42-22中任一項的藥盒，其中ER0激動劑選自30 -雌二醇、DPN、芹菜 素、ERB-041、FERB-033、甘草素和WAY-00005。
47. 權利要求42的藥盒，其另外包括給予抗激素。
48. 權利要求47的藥盒，其中抗激素是抗雌激素。
49. 權利要求48的藥盒，其中抗雌激素選自他莫昔芬和氟維司群。
【專利摘要】本文公開涉及這樣的發(fā)現(xiàn)的方法和組合物，即膽固醇抑制劑在ERα-陽性和ERα-陰性乳腺癌細胞系二者(包括三陰性細胞)中，誘導抗增殖蛋白，雌激素受體β(ERβ)。
【IPC分類】A61P35-00, A61K31-56, A61K31-5685
【公開號】CN104717967
【申請?zhí)枴緾N201380045088
【發(fā)明人】S.海德, 梁亞云
【申請人】密蘇里大學學監(jiān)
【公開日】2015年6月17日
【申請日】2013年6月27日
【公告號】CA2876241A1, EP2866810A1, WO2014004854A1