使用含脂質(zhì)體伊立替康的組合療法治療胰腺癌的方法【專利說明】使用含脂質(zhì)體伊立替康的組合療法治療胰腺癌的方法[0001]相關(guān)申請的交叉參考[0002]本申請要求美國臨時申請No.61/659,211(2012年6月13日提交）和美國臨時申請No.61/784,382(2013年3月14日提交）的優(yōu)先權(quán)益，該兩項申請都通過引用的方式并入本文中。[0003]發(fā)明背景[0004]盡管在癌癥治療方面取得了進(jìn)步，但仍迫切需要進(jìn)一步改善療法，由此延長患者的壽命，同時維持生活品質(zhì)，特別是在如胰腺癌等通常會或變得對當(dāng)前治療方案具有抗性的晚期癌癥的情形中。[0005]在過去數(shù)十年里，胰腺癌的發(fā)生率明顯增加。在美國，現(xiàn)將其列為引起癌癥死亡的第四大主導(dǎo)原因。胰腺癌的高死亡率是歸因于有效療法的缺乏及可靠的持久療法的完全缺失。由于胰腺的位置，使得胰腺癌典型地?zé)o法得到診斷，直到腫瘤已經(jīng)大到足以產(chǎn)生全身癥狀。這種情形結(jié)合良好篩選工具的缺乏和對于風(fēng)險因子的有限了解導(dǎo)致患者在診斷時通常就患有晚期疾病，通常為晚期轉(zhuǎn)移性疾病。轉(zhuǎn)移性胰腺癌的預(yù)后很不樂觀并且?guī)缀跻宦蔀橹旅缘?，?年總體存活率不到4%。[0006]經(jīng)顯示，用5-氟尿喃啶（5-FU)和吉西他濱（gemcitabine)中的一種或多種進(jìn)行的化學(xué)療法可延長胰腺癌的存活期。組合療法，包括亞葉酸（甲酰四氫葉酸或左旋甲酰四氫葉酸）、5_氟尿嘧啶及伊立替康（irinotecan)(FOLFIRI);亞葉酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康及奧沙利鉑（Oxaliplatin)(FOLFIRINOX);或不太常用的亞葉酸、5-氟尿嘧啶及奧沙利鉑的組合（FOLFOX)，也被用于治療一些胰腺癌。伊立替康為7-乙基-10-[4-(l-哌啶基）-1_哌啶基]羰氧基喜樹堿，IUPAC名稱為（S)-4,11-二乙基-3,4,12,14-四氫-4-羥基-3,14-二氧代IH-吡喃并[3'，4'：6,7]-吲哚嗪并[1，2-b]喹啉-9-基-[1，4'聯(lián)哌啶]-Γ-甲酸酯。伊立替康是拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑類藥物的一個成員并且是天然存在的生物堿喜樹堿（camptothecin)的半合成水溶性類似物。伊立替康，又稱CPT-11，目前在市場上被配制為水溶液形式，如CamptosarK'(鹽酸伊立替康注射液）。拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑(如伊立替康）通過抑制DNA解旋并由此防止DNA復(fù)制來阻止不受控制的細(xì)胞生長。[0007]伊立替康的藥理學(xué)作用很復(fù)雜，涉及到藥物的活化、失活及消除的廣泛代謝轉(zhuǎn)化。伊立替康是一種前藥，它在非特異性羧酸酯酶作用下轉(zhuǎn)化成一種具有100-1000倍更高活性的代謝物SN-38。SN-38不被P-糖蛋白（通過將某些藥物從細(xì)胞抽出而在獲得性耐藥性方面起到重要作用的一種藥物轉(zhuǎn)運蛋白）識別，因此，伊立替康可能在對其它標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)療法具有抗性的腫瘤中具有活性。在體內(nèi)，SN-38是經(jīng)由葡萄糖醛酸反應(yīng)（對此，已經(jīng)描述主要藥物遺傳變化）和膽汁排泄來清除。這些藥物特性引起了臨床上觀察到的伊立替康在功效和毒性方面的明顯不均一性。鹽酸伊立替康注射液在美國被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌或腎癌并且還被用于治療結(jié)腸直腸癌、胃癌、肺癌、子宮頸癌及卵巢癌。[0008]還有少數(shù)批準(zhǔn)用于晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌，特別是外分泌起源的那些癌癥的治療選擇。單藥吉西他濱是當(dāng)前晚期胰腺腺癌和轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌的一線治療的醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)。在臨床試驗中，單藥吉西他濱始終展現(xiàn)5到6個月的中值存活期延長及約20%的1年存活率。單藥吉西他濱還被批準(zhǔn)作為先前用5-氟尿嘧啶治療但對其不再有反應(yīng)的患者的第二線治療，并且中值整體存活期延長為3.9個月。[0009]基于對胰腺癌生物學(xué)的了解，已經(jīng)評價了多種靶向性藥劑，但只有厄洛替尼(erlotinib)，一種革El向EGFR的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑，被批準(zhǔn)作為晚期胰腺癌的一線治療，并且該批準(zhǔn)只針對與吉西他濱組合使用。厄洛替尼與吉西他濱的共施用在存活期方面引起統(tǒng)計學(xué)顯著益處，并且使中值存活期（6.4個月對比5.9個月）和1年存活率（24%對比17%)相較于單獨吉西他濱有所改善。評價其它靶向性藥劑的臨床試驗，包括測試抗體貝伐單抗（bevacizumab)和西妥昔單抗（cetuximab)的研宄，得到令人失望地負(fù)面結(jié)果。因此，亟需對當(dāng)前用于胰腺癌的療法進(jìn)行改善以及有效的替代療法。所公開的發(fā)明解決了這一需求并提供了其它益處。發(fā)明概要[0010]本發(fā)明提供了用于治療患者（即，人類患者）的胰腺癌的方法，該方法包括根據(jù)特定臨床劑量方案，向該患者單獨施用或與5-氟尿嘧啶（5-FU)和甲酰四氫葉酸（一起稱為5-FU/LV)組合施用脂質(zhì)體伊立替康（例如伊立替康蔗糖八硫酸酯鹽脂質(zhì)體注射劑，又稱為MM-398)。還提供了適用于這些方法中的組合物。[0011]在一個方面，提供了一種用于治療（例如有效治療）患者的胰腺癌的方法，該方法包括：向患者施用有效量的脂質(zhì)體伊立替康，其中該方法包含至少一個周期，其中該周期為3周時間，并且其中對于每個周期，在該周期的第1天以120mg/m2劑量施用該脂質(zhì)體伊立替康，除非該患者具有純合型UGT1A1*28等位基因，在這種情況中在第1周期的第1天以80mg/m2劑量施用脂質(zhì)體伊立替康。在一個實施方案中，施用給具有純合型UGT1A1*28等位基因的患者的脂質(zhì)體伊立替康的劑量在一個周期之后以20mg/m2的增量增加，直到最大120mg/m2〇[0012]在另一個方面，提供了一種用于治療患者的胰腺癌的方法，該方法包括向該患者共施用有效量的脂質(zhì)體伊立替康、5-氟尿嘧啶（5-FU)及甲酰四氫葉酸中的每一種，其中該方法包含至少一個施藥周期，其中該周期為2周時間，并且其中對于每個周期：[0013](a)將脂質(zhì)體伊立替康在每個周期的第1天以80mg/m2劑量施用給不具有純合型UGT1A1*28等位基因的患者，在第1周期的第1天以60mg/m2劑量并在隨后每個周期的第1天以60mg/m2到80mg/m2范圍內(nèi)的劑量（例如60mg/m2或70mg/m2或80mg/m2)施用給具有純合型UGT1A1*28等位基因的患者；[0014](b)施用2400mg/m2劑量的5-FU;及[0015](c)施用200mg/m2(l形式，或左旋甲酰四氫葉酸）或400mg/m2(l+d外消旋形式）劑量的甲酰四氫葉酸。[0016]在一個實施方案中，施用給具有純合型UGT1A1*28等位基因的患者的脂質(zhì)體伊立替康的劑量在一個周期之后增加到80mg/m2。在一個實施方案中，在每個周期中，脂質(zhì)體伊立替康是在甲酰四氫葉酸之前施用，并且甲酰四氫葉酸是在5-FU之前施用。[0017]在另一實施方案中，脂質(zhì)體伊立替康是經(jīng)90分鐘靜脈內(nèi)施用的。[0018]在另一實施方案中，5-FU是經(jīng)46小時靜脈內(nèi)施用的。[0019]在另一實施方案中，甲酰四氫葉酸是經(jīng)30分鐘靜脈內(nèi)施用的。[0020]在另一實施方案中，在每次施用脂質(zhì)體伊立替康之前，預(yù)先給與患者地塞米松(dexamethasone)和/或5-HT3詰抗劑或另一種止吐劑。[0021]在另一實施方案中，胰腺癌是選自腺泡細(xì)胞癌、腺癌、腺鱗狀細(xì)胞癌、巨細(xì)胞瘤、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤（IPMN)、粘液性囊腺瘤、胰母細(xì)胞瘤、漿液性囊腺瘤及實性和假乳頭狀瘤的一種外分泌胰腺癌。[0022]在一個實施方案中，治療患者引起積極結(jié)果，其中該積極結(jié)果是病理完全反應(yīng)(pathologiccompleteresponse，pCR)、完全反應(yīng)（completeresponse，CR)、部分反應(yīng)(partialresponse，PR)或穩(wěn)定疾?。╯tabledisease，SD)。在另一個實施方案中，利用脂質(zhì)體伊立替康、5-FU及甲酰四氫葉酸的組合療法引起治療協(xié)同作用。在另一個實施方案中，脂質(zhì)體伊立替康被配制成伊立替康蔗糖八硫酸酯鹽脂質(zhì)體注射劑（MM-398)的形式。錯誤！未找到引用源。伊立替康蔗糖八硫酸酯鹽脂質(zhì)體注射劑又稱為鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射劑，因為鹽酸伊立替康是活性藥物成分，它用于將伊立替康裝載到含有蔗糖八硫酸酯三乙基銨的脂質(zhì)體中以制備MM-398脂質(zhì)體。即使鹽酸伊立替康的氯化氫離子與蔗糖八硫酸酯三乙基銨的三乙基銨離子反應(yīng)產(chǎn)生三乙基氯化銨（三乙胺鹽酸鹽），留下伊立替康蔗糖八硫酸酯鹽作為藥劑截留在MM-398脂質(zhì)體內(nèi)，這一命名法也可以使用。在另一方面，提供了用于治療患者的胰腺癌的試劑盒，該試劑盒包含一定劑量的脂質(zhì)體伊立替康以及有關(guān)如本文所描述使用脂質(zhì)體伊立替康的說明書。[0023]在另一方面，提供了用于治療患者的胰腺癌的試劑盒，該試劑盒包含脂質(zhì)體伊立替康、5-氟尿嘧啶（5-FU)和甲酰四氫葉酸各一定劑量，以及有關(guān)如本文所描述使用脂質(zhì)體伊立替康、5-FU和甲酰四氫葉酸的說明書。[0024]在一個實施方案中，該試劑盒涵蓋治療選自腺泡細(xì)胞癌、腺癌、腺鱗狀細(xì)胞癌、巨細(xì)胞瘤、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤（IPMN)、粘液性囊腺瘤、胰母細(xì)胞瘤、漿液性囊腺瘤及實性和假乳頭狀瘤的外分泌胰腺癌。[0025]在一個實施方案中，脂質(zhì)體伊立替康是脂質(zhì)體伊立替康蔗糖八硫酸酯鹽注射液(MM-398)。[0026]在另一方面，提供了在至少一個周期中與5-氟尿嘧啶（5-FU)和甲酰四氫葉酸共施用的脂質(zhì)體伊立替康配制物，其中該周期是2周時間，該伊立替康配制物是伊立替康脂質(zhì)體配制物，并且其中：[0027](a)脂質(zhì)體伊立替康是在每個周期的第1天以80mg/m2劑量施用給不具有純合型UGT1A1*28等位基因的患者，在第1周期的第1天以60mg/m2劑量并在隨后每個周期的第1天以60mg/m2或80mg/m2劑量施用給具有純合型UGT1A1*28等位基因的患者；[0028](b)5-FU是以2400mg/m2劑量施用；及[0029](c)甲酰四氫葉酸是以200mg/m2(l形式，或左旋甲酰四氫葉酸）或400mg/m2(l+d外消旋形式）劑量施用。當(dāng)前第1頁1 2 3 4 5