一種雙層包衣的環(huán)孢素a緩釋微丸制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種難溶性藥物口服緩釋微丸制劑及其制備方法，特別涉及口服環(huán)孢 素 A緩釋微丸制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 第三代高效免疫抑制劑環(huán)孢素 A (Cyclosporine A，CsA)是一種從絲狀真菌培養(yǎng)液 中分離出的的環(huán)肽。它是一種強(qiáng)效免疫抑制劑，已被廣泛用于腎臟，肝臟，心臟，肺，胰腺等 器官的移植以及自身免疫性疾病的治療。
[0003] 目前，市售的環(huán)孢素 A的主要?jiǎng)┬桶ㄗ⑸鋭?、口服液和軟膠囊劑。由于該藥水 溶性差，所以目前臨床使用的環(huán)孢素 A注射劑中加入了大量增溶劑一一聚氧乙烯蓖麻油 (Cremophor EL)，此輔料易導(dǎo)致膽汁淤積，過敏反應(yīng)，肝腎毒性等。且口服環(huán)孢素 A生物利 用度是很低的，這主要由于以下原因：（1)環(huán)孢素 A具有規(guī)則環(huán)狀結(jié)構(gòu)，分子量很大，以致其 水溶性和腸道滲透性很差；（2)細(xì)胞膜上存在P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp)，它能夠能 量依賴性地將環(huán)孢素 A泵出細(xì)胞外；（3)肝的首過效應(yīng)。因此，提高環(huán)孢素 A的溶解度和生 物利用度已成為環(huán)孢素 A研宄的熱點(diǎn)。
[0004] 國內(nèi)外比較常用的增加難溶性藥物溶解度的方法主要有三種：一是將難溶性藥物 微粉化；二是合成水溶性前體藥物，三是將難溶性藥物制備成水溶性的制劑。
[0005] 目前，關(guān)于研宄環(huán)孢素 A的討論很多，國內(nèi)外專家提出了各種假想。（參 JAL M. Rodriguez-Aller, B. Kaufmann, D. Guillarme, etal. In vivo characterisation of a novel water-soluble Cyclosporine A prodrug for the treatment of dry eye disease[J]. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceuti cs, 2012 (80) : 544 - 552. K. Mondon, M. Zeisser-Labouebe, R. Gurny, M. Moller. Novel Cyclosporin A formulations using MPEG - hexyl-substituted polylactide micelIes:A suitability study[J]. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics，2011 (77):56 - 65.楊志強(qiáng)，許潔，潘萍，等.環(huán)孢素 A-pH敏感性納米 粒的制備工藝和體外釋藥特性[J].中國新藥雜志，2008, 17 (20) : 1783-1786.)這些方法都 增加了環(huán)孢素 A的溶解度或是提高了環(huán)孢素 A的體內(nèi)相對(duì)生物利用度。但是，他們幾乎都 不太適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006] 近幾年緩釋微丸技術(shù)發(fā)展迅速，工藝成熟，操作簡(jiǎn)單。（參見徐希明，余江南，朱源， 張正艮.鹽酸坦索羅辛緩釋微丸制劑及其制備方法[P].中國發(fā)明專利，CN200910233724. X. 2010-4-21 ;朱家壁，楊燕，陳盛君.含硝苯地平和阿替洛爾的復(fù)方緩釋微丸片及其制備 方法[P].中國發(fā)明專利，CN200810025409. 3. 2008-9-10 ;何仲貴，孫英華，王永軍，孫進(jìn).苦 參素或苦參堿緩釋微丸及其制備方法[P].中國發(fā)明專利，CN200710158669. 3. 2008-5-14.) 上述方法顯示，緩釋微丸技術(shù)應(yīng)用非常廣泛。
[0007] 本發(fā)明采用緩釋微丸技術(shù)，達(dá)到了先速釋后緩釋的"雙釋藥"目的，制備了難溶性 藥物環(huán)孢素 A緩釋微丸。制備操作簡(jiǎn)單，便于工業(yè)化生產(chǎn)。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，環(huán)孢素 A 緩釋微丸緩釋效果明顯。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明采用素丸雙層包衣的方法，制備了一種便于工業(yè)化、緩釋效果明顯的環(huán)孢 素 A緩釋微丸。
[0009] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0010] 一種環(huán)孢素 A緩釋微丸制劑，其特征是它由空白素丸經(jīng)兩層包衣而得，內(nèi)層包衣 為速釋層、外層包衣為緩釋層，速釋層包衣液由質(zhì)量份環(huán)孢素 Al份、聚乙烯吡咯烷酮K30 0. 67-3份、泊洛沙姆188 0. 067-1份、聚乙二醇400 0. 1-1份和微粉硅膠0. 18-1份，溶解于 乙醇溶液組成；緩釋層包衣液由質(zhì)量份乙基纖維素1份、鄰苯二甲酸二乙酯〇-〇. 2份、、聚乙 二醇4000 0. 1-0. 3份和微粉硅膠0. 12-1份，溶解于乙醇溶液組成。
[0011] 上述的環(huán)孢素 A緩釋微丸制劑，所述的空白素丸為空白糖丸或空白微晶纖維素 丸。
[0012] 上述的環(huán)孢素 A緩釋微丸制劑，所述的泊洛沙姆188可用吐溫80代替。
[0013] 上述的環(huán)孢素 A緩釋微丸制劑，所述的微粉硅膠可用滑石粉代替。
[0014] 上述的環(huán)孢素 A緩釋微丸制劑，所述的乙基纖維素可用醋酸纖維素代替。
[0015] 上述的口服環(huán)孢素 A緩釋微丸制劑，它可以為膠囊劑。
[0016] -種制備上述的口服環(huán)孢素 A緩釋微丸制劑的方法，其工藝流程見圖1，它包括 下列步驟：
[0017] 步驟1、稱取80g-150g空白素丸，置于Mini250擠出滾圓流化包衣機(jī)中，預(yù)熱 30min ；
[0018] 步驟2、按上述處方量配制速釋層包衣液，磁力攪拌至均勻，將空白素丸包衣 100-300ml速釋層包衣液，包衣參數(shù)為：滾圓轉(zhuǎn)速400-1000rpm，物料溫度30-35°C，包以后 取出，50°C干燥2h，即得環(huán)孢素 A速釋微丸；
[0019] 步驟3、按上述處方量配制緩釋層包衣液，磁力攪拌至均勾，將步驟2制備的環(huán)孢 素 A速釋微丸包衣100-300ml緩釋層包衣液，包衣參數(shù)為：滾圓轉(zhuǎn)速400-1000rpm，物料溫 度30-35°C，包衣后取出，50°C干燥2h，即得口服環(huán)孢素 A緩釋微丸制劑。
[0020] 有益效果
[0021] 1、本發(fā)明采用緩釋微丸技術(shù)，制備了難溶性藥物環(huán)孢素 A緩釋微丸，達(dá)到了先速 釋后緩釋的"雙釋藥"目的。環(huán)孢素 A速釋微丸體外釋藥曲線見圖2,由圖2看出，60min內(nèi)， 環(huán)孢素 A速釋微丸體外釋放就達(dá)到了 90%，明顯高于原料藥；圖3為環(huán)孢素 A緩釋微丸體 外釋藥曲線，由圖3看出，2、6、12、24h環(huán)孢素 A累積釋放率分別為12%、45%、83%、93%， 具有明顯的緩釋特征。
[0022] 2、本發(fā)明所制環(huán)孢素 A緩釋微丸相對(duì)對(duì)照制劑，減少了血藥濃度峰谷現(xiàn)象，提高 了病人用藥順應(yīng)性。環(huán)孢素 A緩釋微丸及對(duì)照制劑經(jīng)犬口服給藥，測(cè)定藥時(shí)曲線，見圖4,藥 動(dòng)學(xué)參數(shù)見表1。結(jié)果表明Cmax明顯降低，T max、t1/2、MRT明顯延長(zhǎng)，緩釋效果明顯。
[0023] 3、本發(fā)明所采用的制備方法簡(jiǎn)單，不需要特殊設(shè)備，輔料易得，價(jià)格便宜，制備過 程影響因素少，重現(xiàn)性好，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0024] 圖1為本發(fā)明制備環(huán)孢素 A緩釋微丸的工藝流程方框圖；
[0025] 圖2為本發(fā)明制備的環(huán)孢素 A速釋微丸體外釋藥曲線圖；
[0026] 圖3為本發(fā)明制備的環(huán)孢素 A緩釋微丸體外釋藥曲線圖；
[0027] 圖4為環(huán)孢素 A緩釋微丸及對(duì)照制劑犬口服給藥的藥時(shí)曲線圖；
【具體實(shí)施方式】
[0028] 以下所列實(shí)施例有助于本領(lǐng)域技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制 本發(fā)明。
[0029] 以下實(shí)施例所用材料和儀器設(shè)備為：
[0030] 實(shí)驗(yàn)材料：環(huán)孢素 A(福建科瑞藥業(yè)有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮k30(上海昌為藥 用材料有限公司）；聚乙二醇400、聚乙二醇4000、鄰苯二甲酸二乙酯、吐溫80 (國藥集團(tuán)化 學(xué)試劑有限公司）；乙基纖維素（上?？房蛋录夹g(shù)有限公司）；無水乙醇（成都市科龍 試劑化工廠）；泊洛沙姆188(巴斯夫中國有限公司）；微粉硅膠（廣州鴻源食品添加劑有限 公司）；空白糖丸、空白微晶纖維素丸（杭州誠緣生物科技有限公司）；滑石粉（安徽安特生 物化學(xué)有限公司）；醋酸纖維素（上海赫力思特化工有限公司）。
[0031] 實(shí)驗(yàn)儀器：Mini250擠出滾圓流化包衣機(jī)（深圳信宜特制藥設(shè)備有限公司）； 5Q50-1J型蠕動(dòng)泵（保定蘭格恒流泵有限公司）；ZRS-8G智能溶出儀（天津天大天發(fā)有限 公司）。
[0032] 實(shí)施例1
[0033] 稱取空白糖丸80g，置于Mini250擠出滾圓流化包衣機(jī)中，預(yù)熱30min。
[0034] 分別稱取環(huán)孢素 A 4g，聚乙烯吡咯烷酮k30 4g，聚乙二醇400 0. 8g，泊洛沙姆188 〇.8g，微粉硅膠lg，用100mL 40% (v/v，下同）乙醇水溶液磁力攪拌溶解，進(jìn)行包衣，包衣 完成后取出，50°C干燥2h，即得環(huán)孢素 A速釋微丸。將該環(huán)孢素 A速釋微丸進(jìn)行體外釋藥測(cè) 試，結(jié)果見圖2。
[0035] 分別稱取乙基纖維素3g，鄰苯二甲酸二乙酯0. 6g、聚乙二醇4000 0. 9g，微粉硅膠 3g，用150ml 60%乙醇水溶液磁力攪拌溶解，取上述制備的環(huán)孢素 A速釋微丸進(jìn)行包衣，包 衣完成后取出，50°C干燥2h，即得環(huán)孢素 A緩釋微丸。將該環(huán)孢素 A緩釋微丸進(jìn)行體外釋藥 測(cè)試，結(jié)果見圖3。
[0036] 實(shí)施例2
[0037] 稱取空白糖丸90g，置于Mini250擠出滾圓流化包衣機(jī)中，預(yù)熱30min。
[0038] 分別稱取環(huán)孢素 A 6g，聚乙烯吡咯烷酮k30 4g，聚乙二醇400 I. 2g，泊洛沙姆188 〇. 9g，微粉硅膠I. 5g，用100mL 60%乙醇水溶液磁力攪拌溶解，進(jìn)行包衣，包衣完成后取 出，50°C干燥2h，即得環(huán)孢素 A速釋微丸。將該環(huán)孢素 A速釋微丸進(jìn)行體外釋藥測(cè)試，結(jié)果 如圖2。
[0039] 分別稱取乙基纖維素8g，鄰苯二甲酸二乙酯0. 8g，聚乙二醇4000 0. 8g，微粉硅膠 3g，用200ml 40%乙醇水溶液磁力攪拌溶解，取上述制備的環(huán)孢素 A速釋微丸進(jìn)行包衣，包 衣完成后取出，50°C干燥2h，即得環(huán)孢素 A緩釋微丸。將該環(huán)孢素 A緩釋微丸進(jìn)行體外釋藥 測(cè)試，