專利名稱：制備6-(3-二甲氨基丙?；?鞘蕊二萜的新方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備有希望作為心力衰竭治療藥的6-(3-二甲氨基丙?；?鞘蕊二萜的新的方法。
下面式(Ⅲ)表示的化合物的1-位和7-位羥基被乙酰化后制成下面式(Ⅱ)表示的化合物，然后式(Ⅱ)化合物1-位的乙?；贿x擇性地除去，制成下面式(Ⅰ)表示的6-(3-二甲氨基丙酰基)鞘蕊二萜，這在EP-0297496-A2中是已知的方法。
按照上述EP專利說明書，用氫氧化鈉作為脫乙?；噭?，以式(Ⅲ)代表的化合物重量計，式(Ⅰ)化合物的產(chǎn)率按重量算為54%，一直希望能提高產(chǎn)率。
本發(fā)明者進行了各種研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用式(Ⅳ)代表的胺作為脫乙?；噭?，能使所制備的式(Ⅰ)化合物具有很高的純度和大約90%的高產(chǎn)率。
(Ⅳ)式中R1代表氫原子或低級(C1-C6)烷基，R2代表低級(C1-C6)烷基，烷氧烷基、氨基烷基或芐基。
本發(fā)明就是基于上述發(fā)現(xiàn)而實現(xiàn)的。
即本發(fā)明提供了一種制備6-(3-二甲氨基丙?；?鞘蕊二萜的方法，包括順序的各步為(Ⅰ)式(Ⅲ)表示的化合物的1-位和7-位羥基被乙?；墒?Ⅱ)表示的1-乙酰-6-(3-二甲氨基丙?；?鞘蕊二萜
式中Ac代表乙酰基;
(2)在有式(Ⅳ)代表的胺的存在下和一種溶劑中將式(Ⅱ)化合物選擇性除去1-位的乙?；?，以制備式(Ⅰ)代表的6-(3-二甲氨基丙?；?鞘蕊二萜
式(Ⅳ)中R1代表氫原子或低級(C1-C6)烷基，R2代表低級(C1-C6)烷基，烷氧烷基，氨基烷基或芐基;式(Ⅰ)中Ac的定義同式(Ⅱ)所述。
按照本發(fā)明的方法，可以定量地制備欲得的產(chǎn)物6-(3-二甲氨基丙?；?鞘蕊二萜，純度高，并完全避免了產(chǎn)物分解成副產(chǎn)物，這在以前的方法是達不到的。這使得以高產(chǎn)率和高質(zhì)量地制備6-(3-二甲氨基丙?；?鞘蕊二萜時只需在反應后作簡單的分離，而不需繁瑣的純化手段，例如柱層析和用溶劑重結(jié)晶。因而，本發(fā)明方法適于大規(guī)模合成。
前述的式(Ⅳ)表示的胺中R1包括氫原子，低級(C1-C6)烷基，例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和己基。R2包括與R1相同的低級(C1-C6)烷基;烷氧烷基，例如甲氧丙基和乙氧丙基;氨基烷基例如氨乙基，甲氨基丙基和二甲氨基丙基;苯基等等。
式(Ⅳ)代表的胺的實例包括有二甲胺，二乙胺，二正丙胺，二異丙胺，二正丁胺，二異丁胺，甲胺，乙胺，正丙胺，異丙胺，正丁胺，異丁胺，仲丁胺，叔丁胺，正戊胺，正己胺，環(huán)己胺，3-甲氧基丙胺，3-乙氧基丙胺，2-乙基己基乙氧基丙胺，乙二胺，甲氨基丙胺，二甲氨基丙胺，二乙氨基丙胺和芐胺等等。最優(yōu)選的胺是二甲胺，是基于它避免了因交換反應而產(chǎn)生的副產(chǎn)物，該交換反應是在式(Ⅰ)化合物中6-位的二甲氨基丙酰基的二甲氨基與其它氨基發(fā)生了交換。
本發(fā)明所用的胺既可以是溶液，也可以是氣體。當胺為液體時，優(yōu)選的溶劑是水。基于式(Ⅱ)代表的1-乙酰-6-(3-二甲氨基丙?；?鞘蕊二萜或式(Ⅲ)代表的化合物所用的胺量雖然沒有特殊的限定，用量可為0.1當量或更多，但用量優(yōu)選為0.1-20當量，較好是1.0-20當量。
本發(fā)明所用的反應溶劑沒有特殊的限制，但就可以溶解式(Ⅱ)的1-乙酰-6-(3-二甲氨基丙?；?鞘蕊二萜和對反應無害而言，一般使用極性溶劑。優(yōu)選的溶劑是C1-C4有機極性溶劑，溶劑的實例包括有，例如醇類，如甲醇，乙醇和丙醇;酮類如丙酮和甲乙酮;酯類如乙酸甲酯和乙酸乙酯;鹵代烴類如二氯甲烷和氯仿;二甲亞砜;N，N-二甲基甲酰胺以及若溶劑與水可以混合時，用上述溶劑的含水溶劑。
含水溶劑的含水量優(yōu)選為50%(v/v)或低于50%，較好是0.5-40%(v/v)。另一優(yōu)選的含水溶劑是1-4碳醇含有0.5-20%(v/v)的水。
反應溫度一般范圍為0℃到溶劑的沸點，優(yōu)選的是0℃-80℃，較好是15℃-50℃。反應在4-40小時內(nèi)完成。當反應溫度低時，反應時間變長。然而隨著反應溫度的提高，反應時間可以縮短。
當反應溶劑是可以同水相混合時，在反應完全后可在反應混合物中加入與溶劑相同量的水或最好是加入的水量能成為40-60%(v/v)的含水溶劑，這樣，預期的產(chǎn)物經(jīng)過濾后很容易自反應混合物中分離出。
當反應溶劑不能與水相混時，可在反應混合物中加入水，分出有機相，濃縮有機相后，剩余物中加入含水醇使結(jié)晶化，濾集生成的結(jié)晶。此時用含水醇洗滌結(jié)晶是比較有效的。
如前面EP-027496-A2中所述，式(Ⅱ)化合物是將化合物(Ⅲ)在溶劑中用乙?；噭?-位和7-位的羥基乙?；苽涞?。這就是說，式(Ⅲ)化合物的乙?；窃诿縨ol化合物(Ⅲ)用大約2-50mol的乙?；噭?、最好是用大約2-4mol的乙?；噭?、在一種溶劑中、溫度為大約0℃到溶劑的沸點，最好是0℃-35℃、時間是數(shù)分鐘到大約24小時，最好是數(shù)分鐘到大約2小時進行的。乙酰化所用溶劑的實例包括有吡啶、苯、氯仿，乙醚、二氯甲烷、1，1，1-三氯乙烷，1，2-二氯乙烷，四氯化碳和乙酸乙酯，優(yōu)選為吡啶。
乙酰化試劑包括有乙酸或其活性衍生物，例如乙酰鹵(乙酰氯，乙酰溴等)，乙酸酐等等。在此反應中最好用催化量的4-二甲氨基吡啶，因為反應不必高溫進行得很順利。
用上述乙酰化反應得到的化合物(Ⅱ)在蒸除溶劑后就可用。這樣得到的粗產(chǎn)物本身可用于后面的選擇性脫乙酰化反應。然而最好把粗產(chǎn)物中的酸性成分例如乙酸除去。為了除去酸性成分，例如可將粗產(chǎn)物溶解于含有堿例如氨的與水不相混的有機溶劑中，然后加入水，用水將酸性成分萃取掉。
以下的實施例對本發(fā)明作更詳盡的說明。
實施例1(1-1)在冰冷卻下將6.55g(64.14mmol)乙酸酐加到由10.0g(21.38mmol)7-脫乙酰-6-(3-二甲氨基丙?；?鞘蕊二萜，7.0mg4-二甲氨基吡啶和30ml吡啶組成的混合溶液中。在20℃反應進行5小時后，反應混合物中加入3ml甲醇，減壓下濃縮除去溶劑。
剩余物中加入80ml乙酸乙酯，8g濃氨水和20ml10%食鹽水溶液后，混合物攪拌后靜置，分出有機相。有機相用20ml10%食鹽溶液洗滌二次，無水硫酸鎂干燥。過濾除去固體物，減壓濃縮濾液，得到油狀1-乙酰-6-(3-二甲氨基丙酰基)鞘蕊二萜。
(1-2)將30ml甲醇和3.9g(42.76mmol)50%二甲胺水溶液加到剩余物中，反應于室溫下進行20小時。反應畢，反應混合物中加入30ml水，析出結(jié)晶。
濾集結(jié)晶，用10ml50%甲醇洗滌干燥后得到9.8g6-(3-二甲氨基丙?；?鞘蕊二萜[按7-脫乙酰-6-(3-二甲氨基丙酰)-鞘蕊二萜計產(chǎn)率為90%]。
產(chǎn)物的NMR和IR譜與另法合成的標準品完全一致。
附帶應提及，上面實施例1-2中用的二甲胺若用甲胺、乙二胺、3-甲氧基丙胺或芐胺代替，也可得到化合物(Ⅰ)。
實施例2將30ml甲醇、20ml水和7.8g(85.5mmol)50%二甲胺水溶液加到按類似于實施例1-1的方法制出的油狀1-乙酰-6-(3-二甲氨基丙?；?鞘蕊二萜中，于40-45℃反應5小時。
反應畢，混合物冷卻至室溫，濾集析出的結(jié)晶，用10ml50%甲醇洗滌，干燥后得到9.9g6-(3-二甲氨基丙?；?鞘蕊二萜(以7-脫乙酰-6-(3-二甲氨基丙?；?鞘蕊二萜計，產(chǎn)率為91%]。
產(chǎn)物的NMR和IR譜與另法合成的標準品完全一致。
實施例3將30ml乙酸乙酯和29g(0.32mol)50%二甲胺水溶液加到按類似于實施例1-1的方法制備出的油狀1-乙酰-6-(3-二甲氨基丙?；?鞘蕊二萜中，室溫下反應24小時。
反應畢，減壓下蒸除溶劑。剩余物中加入30ml乙酸乙酯和10ml水，混合物攪拌后放置。分出有機相，無水硫酸鎂干燥，濾除固體物，濾液在減壓下濃縮蒸發(fā)至干。
為使剩余物結(jié)晶化，加入30ml甲醇和30ml水，濾集形成的結(jié)晶，用20ml水洗滌，干燥后得到9.6g6-(3-二甲氨基丙?；?鞘蕊二萜，[以7-脫乙酰-6-(3-二甲氨基丙?；?鞘蕊二萜計，產(chǎn)率為88%]。
產(chǎn)物的NMR和IR譜與另法合成的標準品完全一致。
下面是化合物(Ⅲ)的乙?；牧硪粚嵤├谑覝叵聦?2g7-脫乙酰-6-(3-二甲氨基丙酰基)鞘蕊二萜，35mg4-二甲氨基吡啶，48ml無水吡啶和5.9ml乙酸酐的混合物攪拌反應2小時，然后再加入35mg4-二甲氨基吡啶，混合物再攪拌3小時。反應畢，混合物中加入5ml甲醇，濃縮混合物。
權利要求
1.一種制備6-(3-二甲氨基丙酰)-鞘蕊二萜的方法，包括順序的步驟為(1)將式(Ⅲ)表示的化合物的1-位和7-位羥基乙?；?，得到式(Ⅱ)表示的1-乙酰-6-(3-二甲氨基丙酰)-鞘蕊二萜
式中Ac代表乙酰基；(2)在式(Ⅳ)表示的胺存在下，在溶劑中將式(Ⅱ)代表的化合物的1-位乙?；x擇性地除去
(Ⅳ)(式中R1代表氫原子或含有1-6個碳原子的低級烷基，R2代表含1-6個碳原子的低級烷基，烷氧烷基，氨基烷基或芐基)，反應生成式(Ⅰ)表示的6-(3-二甲氨基丙酰)-鞘蕊二萜
(Ⅰ)式中Ac的含義與式(Ⅱ)的相同。
2.按照權利要求1的方法，其中，式(Ⅳ)表示的胺是二甲胺。
3.按照權利要求1或2的方法，其中，所用的式(Ⅳ)表示的胺的用量以式(Ⅱ)化合物計為0.1-20當量。
4.按照權利要求1或2的方法，其中，溶劑是醇或酯。
5.按照權利要求1或2的方法，其中，溶劑為甲醇。
6.按照權利要求1或2的方法，其中，在步驟(2)中于0°-80℃下除去乙酰基。
7.一種制備6-(3-二甲氨基丙酰)-鞘蕊二萜的方法，該方法包括順序的步驟為(1)在4-二甲氨基吡啶存在下于吡啶中，用按每摩爾的式(Ⅲ)表示的化合物計2-8摩爾的乙酰化試劑處理式(Ⅲ)化合物
(Ⅲ)得到式(Ⅱ)表示的1-乙酰-6-(3-二甲氨基丙酰)鞘蕊二萜
(Ⅱ)式中Ac代表乙?；?(2)按每摩爾式(Ⅲ)表示的化合物計，在0.1-20摩爾二甲胺存在下于甲醇中，將式(Ⅱ)化合物的1-位乙?；ィ玫绞?Ⅰ)表示的6-(3-二甲氨基丙酰)鞘蕊二萜
(Ⅰ)式中Ac的含義與式(Ⅱ)的相同。
8.一種制備式(Ⅰ)表示的6-(3-二甲氨基丙酰)-鞘蕊二萜的方法
(Ⅰ)(式中Ac代表乙酰基)，該方法包括在二甲胺存在下在溶劑中將式(Ⅱ)表示的1-乙酰-6-(3-二甲氨基丙酰)-鞘蕊二萜的1-位乙?；サ牟襟E
(Ⅱ)式中Ac的含義同上。
全文摘要
一種制備式(I)表示的6-(3-二甲氨基丙酰)鞘蕊二萜的方法，式中Ac代表乙酰基，該方法包括(I)將化合物(III)的1-位和7-位羥基乙?；?，生成化合物(II)；(2)在胺(IV)存在下，在溶劑中選擇性地除去化合物(II)中的1-位乙?；?，生成化合物(I)，該化合物可望作為心力衰竭的治療藥。
文檔編號A61K31/35GK1061026SQ9110839
公開日1992年5月13日 申請日期1991年11月1日 優(yōu)先權日1990年11月1日
發(fā)明者真柴昭宏, 小川裕 申請人:日本化藥株式會社