專利名稱：6-(3-取代基丙酰基)-7-去乙酰福司可林衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新穎的制備6β-(3-取代氨基丙?；?-7-去乙酰福司可林〔6β-(3-substitutedaminopropionyl)-7-deacetylforskolin〕衍生物及其制藥學(xué)上可接受的鹽的方法，該類化合物具有較高的藥理學(xué)效用，其可由下列通式Ⅰ來表示
其中R1和R2分別代表氫，烷基，芳基，芳烷基或二烷氨基烷基;或R1和R2與和它們相連的氮原子一起組成雜環(huán)，該雜環(huán)可含有其他雜原子，如N，O，S，并可任意地在一或多個(gè)位置上被烷基，烷氧基，羥基，鹵素或芳基所取代。人們對(duì)該類化合物甚感興趣，尤其是由于化合物NKH-477，6-取代氨基丙?；Ｋ究闪盅苌镌谥委煶溲孕牧λソ叻矫婧苡杏锰?。
術(shù)語“烷基”代表C1-C6，最好是C1-C4的直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，叔丁基或正戊基。
術(shù)語“芳基”代表苯基，其可被C1-C4烷基，C1-C4-烷氧基，羥基，鹵素，如氯或氟，硝基，氰基或三氟甲基等基團(tuán)任意取代。
術(shù)語“芳烷基”代表芐基，其中苯基的含義同上。
術(shù)語“二烷氨基烷基”代表基團(tuán)二甲氨基丙基或二乙氨基丁基。
術(shù)語“雜環(huán)”代表基團(tuán)嗎啉代，哌啶代，吡咯烷代，哌嗪代或高哌啶代基團(tuán)，較好地，它們可被C1-C4-烷基所取代。
制藥學(xué)上可接受的鹽意指鹽酸，氫溴酸，磺酸，磷酸，甲酸，乙酸，馬來酸，檸檬酸，酒石酸，乳酸，甲磺酸等無機(jī)酸及有機(jī)酸形成的鹽。
具通式Ⅰ的化合物屬于水溶性氨?；Ｋ究闪盅苌锵盗?，其顯示出有力的藥理學(xué)性質(zhì)。
許多不同的專利申請(qǐng)和出版物都涉及這一主題，即EP申請(qǐng)No.0222413，，E.P.申請(qǐng)No.0193132;印度專利No.163242，德國專利申請(qǐng)，No.P3535086.5;印度專利申請(qǐng)No.164675，德國專利申請(qǐng)No.3623300-5;日本專利申請(qǐng)No.159638;印度專利申請(qǐng)No.238/BOM/87，德國專利申請(qǐng)No.3737353.6，Mol.pharmacol.，32，133(1987)。它們的制備方法可概述如下
如下列順序所示，通式Ⅰ化合物被制備(a)直接地，在1-OH或1-OH/9-OH位上不使用保護(hù)基，該反應(yīng)導(dǎo)致通式Ⅰ化合物及1，6-二酰基化合物的形成。這些化合物的分離手續(xù)很繁瑣。
(b)用叔丁二甲基甲硅烷基或甲氧乙氧甲基將1-OH基團(tuán)加以保護(hù)，然后在合適的步驟中除去該保護(hù)基(專利號(hào)E.P.0193132和E.P.0222413)。
(c)用羰基(C＝O)，硫羰基(C＝S)，CHNRR′保護(hù)1-OH及9-OH基團(tuán)，并在合適的步驟除去1，9-保護(hù)基(專利號(hào)E.P.0193132)。
先前工藝中的所有方法有下2列缺點(diǎn)(a)在那些7-OH直接酰化的方法中，緊跟著向6-位的遷移，其涉及2-3步反應(yīng)及無水胺的使用。
(b)所提及的包含1-OH和/或9-OH保護(hù)的那些方法，反應(yīng)步驟增加，即起始時(shí)的保護(hù)及最后進(jìn)行1-OH和/或9-OH基團(tuán)的去保護(hù)。
在本發(fā)明中，人們驚奇地發(fā)現(xiàn)通式Ⅰ可按照“一鍋法”反應(yīng)順序，由7-去乙酰福司可林Ⅱ制備，
其方法是用3-鹵代丙酰鹵化物(1.1-3.0eq)，在有機(jī)堿，如吡啶，二異丙基乙胺或三乙基胺，最好是三乙胺(4-50eq)的存在下，于約0-120℃的溫度下，并于質(zhì)子惰性0溶劑(如氯仿，二氯甲烷，甲苯或二甲苯，最好是甲苯)中，對(duì)Ⅱ(1eq)進(jìn)行處理，隨后，減壓下將反應(yīng)混合物濃縮至干，向其中加入可與水混溶的溶劑(如四氫呋喃，二噁烷或乙腈，最好是乙腈和水)和堿的水溶液(如KOH水溶液，NaOH水溶液(1-5eq)，然后再加入合適的胺或合適的胺的水溶液，其過量約1eq，例如，二甲胺，哌啶，嗎啉或N-甲基哌嗪的水溶液，直到制得所需的6(3-(3-取代氨基丙?；?-7-去乙?；Ｋ究闪盅苌?。這些衍生物可被任意地轉(zhuǎn)化為制藥學(xué)上可接受的鹽類。
上述用于制備6β-〔3-取代氨基丙?；?7-去乙?；Ｋ究闪盅苌锓椒ǖ膭?chuàng)造性在于(a)沒有需要進(jìn)行保護(hù)羥基的步驟，(b)為一種“一鍋反應(yīng)”方法，使得反應(yīng)簡單且經(jīng)濟(jì)，(c)使用簡單的，易得的商品試劑，如二甲胺水溶液。這是出人意料的，尤其是(a)和(b)是可行的。
基于使上述方法達(dá)到更好的產(chǎn)率，更低的消耗和產(chǎn)生最低限度的工業(yè)危害的觀點(diǎn)，對(duì)上述一些條件加以發(fā)展。
更明確地，本發(fā)明描述了制備6β-〔3-二甲基氨基丙酰基〕-7-去乙?；Ｋ究闪?，其包含用具式Ⅱ的7-去乙酰福司可林(1eq)在有機(jī)堿，如三乙胺(4-50eq)的存在下，在約0℃(反應(yīng)開始時(shí)的溫度)至室溫(反應(yīng)結(jié)束時(shí)的溫度)的溫度范圍內(nèi)，對(duì)3-氯丙?；然?1.1-3.0eq)進(jìn)行處理1.5-3小時(shí)，較好的是1.5小時(shí)，或選擇整個(gè)反應(yīng)期間溫度范圍為約0-120℃，隨后減壓濃縮混合物至干，向殘?jiān)屑尤胍译嫠芤海?較好的比例為乙腈∶水＝8∶7)和氫氧化鈉水溶液(較好的濃度為1N)，將上述混合物于室溫下攪拌24-80小時(shí)，較好的為72小時(shí)，最后向反應(yīng)混合物中加入所需的胺(無水的或含水溶液)，繼續(xù)攪拌2-4小時(shí)，即得所需產(chǎn)品。
下述實(shí)例僅用于說明如何運(yùn)用上述方法制備產(chǎn)品，并不排斥本發(fā)明中可用此法制備其它化合物。
實(shí)例6β-(3-二甲基氨基丙?；?-7-去乙酰福司可林(1)在0℃下，將3-氯丙?；然?1ml)加到7-去乙酰福司可林(2.0g)，甲苯(100ml)和干燥三乙胺(4ml)組成的混合物中，反應(yīng)混合物于室溫至120℃下攪拌1.5小時(shí)，然后于減壓下濃縮。
殘?jiān)靡译妗盟?∶7(150ml)的溶液進(jìn)行提取，然后向上述溶液中加入1N的氫氧化鈉(17ml)?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?天后，加入二甲胺水溶液(30-40%，40ml)。將反應(yīng)混合物繼續(xù)于室溫下攪拌2小時(shí)，并用乙酸乙酯進(jìn)行提取。洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥并濃縮。殘?jiān)?jīng)柱層析純化，得所需化合物。產(chǎn)量1.4g，m.p.＝140-142℃。
相似地，下列化合物可用合適的胺來制備。
2.6β-(3-N-甲基哌嗪代丙酰基)-7-去乙酰福司可林，m.p.187-189℃。
3.6β-(3-哌啶子基丙?；?-7-去乙酰福司可林，m.p.149-150℃。
4.6β-(3-嗎啉代丙酰基)-7-去乙酰福司可林，m.p.188-190℃。
表1上述制備實(shí)例的順磁共振(PMR)數(shù)據(jù)1.NR1R2＝-NMe2PMR(CDCl3)δ＝6.08(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jtrans＝18Hz，乙烯基 -H)，5.9(d of d，J6，7＝4.5Hz，J5，6＝3Hz，6-CH)，5.18(d of d，Jtrans＝18Hz，Jgem＝2Hz，乙烯基-H)，4.94(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯基 -H)，4.56(bs，1-CH)，4.19(d，J＝4.5Hz，7-CH)，3.32(d，Jgem＝17Hz，12-CH)，2.7-2.12(m，COCH2，N-CH2，12-CH)，2.3(s，N-CH3)，1.6，1.46，1.42，1.14，1.0(s，5 X CH3).
2.
PMR(CDCl3)δ＝6.08(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jtrans＝18Hz，乙烯基-H)，5.9(d of d，J6，7＝4.5Hz，J5，6＝3Hz，6-CH)，5.14(d of d，Jtrans＝18Hz，Jgem＝2Hz，乙烯基-H)，4.94(d of d，Jcis＝10.8Hz，Jgem＝2Hz，乙烯基-H)，4.58(bs，1-CH)，4.19(d，Jgem＝4.5Hz，7-CH)，3.2(d，Jgem＝17Hz，12-CH)，2.7-2.2(m，-COCH2，-NCH2，12-CH)，2.3(s，N-CH3)，1.56，1.42，1.4，1.1，0.96(s，5 X CH3).
3.
PMR(CDCl3)δ＝6.08(d of d，Jcis＝10Hz，Jtrans＝17Hz，乙烯基-H)，5.9(d of d，J6，7＝4.5Hz，J5，6＝3Hz，6-CH)，5.14(d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯基-H)，4.94(d of d，Jcis＝10Hz，Jgem＝2Hz，乙烯基-H)，4.58(bs，1-CH)，4.18(bs，collapse to d on D2O addition J＝4.5Hz，7-CH)，3.22(d，Jgem＝17Hz，12-CH)，2.8-2.08(m，COCH2，N-CH2，12-CH)，1.6，1.44，1.4，1.1，0.96(s，5 X CH3).
4.
PMR(CDCl3)δ＝6.08(d of d，Jcis＝10Hz，Jtrans＝17Hz，乙烯基-H)，5.9(d of d，J6.7＝4.5Hz，J5，6＝3Hz，6-CH)，5.16(d of d，Jtrans＝17Hz，Jgem＝2Hz，乙烯基-H)4.94(d of d，Jcis＝10Hz，Jgem＝2Hz，乙烯基-H)，4.6(bs，1-CH)，4.2(d of d，J6，7＝4.5Hz，J7，OH＝6Hz，collapse to d，J＝4.5Hz，7CH)，3.7(t，J＝5.4Hz，O-CH2)，3.02(d，Jgem＝17Hz，12-CH)，2.88-2.2(m，COCH2，N-CH2，12-CH)，1.6，1.42，1.4，1.1，0.98(s，5 X CH3).
權(quán)利要求
1.制備具式Ⅰ的6β-(3-取代氨基)-丙酰氧基-7-去乙酰福司可林衍生物及其制藥學(xué)上可接受的鹽類的方法，
其中R1和R2分別代表氫、烷基，芳基，芳烷基或二烷基氨基烷基；或R1和R2與和它們相連的氮原子一起組成雜環(huán)，其還可含有其他雜原子，如N，O，S，并可在一或多位上任意地被烷基，烷氧基，羥基，鹵素或芳基取代，其包括在有機(jī)堿的存在下，使式Ⅱ化合物7-去乙
酰福司可林與3-鹵代丙?；u化物按“一鍋法”反應(yīng)順序進(jìn)行反應(yīng)，然后用具下式的胺處理
所得的6β-(3-鹵代丙酰氧基)衍生物，其中R1和R2的含義同上，如果需要的話，可將通式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成它們制藥學(xué)上可接受的鹽類。
2.權(quán)利要求1中所要求的方法，其中的胺為二甲胺。
全文摘要
制備具下列通式6β-(3-取代氨基)-丙酰氧基-7-去乙酰福司可林衍生物的方法。
文檔編號(hào)A61P37/04GK1059721SQ9110500
公開日1992年3月25日 申請(qǐng)日期1991年7月23日 優(yōu)先權(quán)日1990年7月24日
發(fā)明者亞·科漢德沃, 巴系·啦爾, 約·布魯巴赫 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司