本發(fā)明涉及新型氨基-苯基-磺?；?乙酸酯衍生物或其藥學上可接受的鹽；以及包含其作為活性成分的用于預防或治療糖尿病的藥物組合物。
背景技術：
2型胰島素抵抗性糖尿病是典型的代謝性疾病，占總糖尿病病例的約90％。控制體內(nèi)存在的血糖的主要物質(zhì)是胰島素，并且當胰島素受體接受刺激時，胰島素通過復雜的信號途徑分泌。在2型糖尿病中，可能發(fā)生胰島素抵抗，其中諸如肌肉、肝臟、胰腺等器官對胰島素沒有適當?shù)胤磻?。通常地，當血糖濃度升高時，胰島素分泌也增加，以幫助血糖濃度恢復到正常水平，但在2型糖尿病患者中胰島素沒有正確分泌，因此維持高血糖水平，其可直接導致糖尿病。
目前用于治療2型糖尿病的治療劑包括胰島素、二甲雙胍(抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生的物質(zhì))、磺酰脲類(刺激胰腺中β細胞胰島素分泌的物質(zhì))、α-葡萄糖苷酶抑制劑(抑制葡萄糖吸收的物質(zhì))和噻唑烷衍生物(增強胰島素敏感性的物質(zhì))等，并且最近，使用艾塞那肽(glp-1類似物)、dppiv抑制劑、sglt-2抑制劑(抑制腎臟中的葡萄糖吸收)等。然而，已經(jīng)報道了包括由胰島素引起的低血糖、由二甲雙胍引起的胃腸道副作用等、由噻唑烷衍生物引起的水腫等的不良副作用，此外，還報道了由glp-1類似物和dppiv抑制劑引起的胰腺炎以及sglt-2引起的尿道感染。因此，已經(jīng)積極進行研究以開發(fā)可有效降低血糖而不引起副作用的新型糖尿病治療劑。
技術實現(xiàn)要素：
[技術問題]
本發(fā)明人已經(jīng)進行了廣泛的努力以找到可以用作糖尿病治療劑的新型化合物，并且作為結果，他們已經(jīng)證實了一系列氨基-苯基-磺酰基-乙酸酯衍生物可以有效地用于預防或治療2型糖尿病，從而完成本發(fā)明。
[技術方案]
本發(fā)明的一個目的是提供新型氨基-苯基-磺?；?乙酸酯衍生物或其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一目的是提供用于預防或治療糖尿病的藥物組合物，其包含所述化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。
[有益效果]
本發(fā)明的新型氨基-苯基-磺?；?乙酸酯衍生物的化合物有效降低血糖，因此可用于治療2型糖尿病。
附圖說明
圖1表示根據(jù)本發(fā)明實施例1的化合物的劑量降低血糖的效果。
具體實施方式
在第一方面，本發(fā)明提供由下式1表示的化合物及其藥學上可接受的鹽：
[式1]
其中，
x為c或o；
y為nh或o；
m為1或2的整數(shù)；
n為0或1的整數(shù)；
r1為氫、c1-4烷基或c1-4烷氧基；或形成與r2連接的c5-10烴環(huán)；
r2為不存在或氫、鹵素、芳氧基或選自由苯基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基組成的組中的芳基或雜芳基，
其中，所述芳基或雜芳基未被取代或被選自由c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、c1-4羥基烷基、羥基、鹵素、硝基、氰基、氨基、c1-4烷基-氨基、乙?；?氨基、甲?；?、-(c＝o)-(c1-4烷基)、-(c＝o)-嗎啉代、-(c＝o)-nr6r7、嗎啉代、哌嗪基、哌啶基、c1-4烷基-so2-c1-4烷氧基、-so2-(c1-4烷基)和-so2-nr6r7組成的組中的至少一個取代基直接或者通過直鏈或支鏈c1-4烷基鏈獨立地取代，或形成通過兩個相鄰取代基連接的未取代的或鹵素取代的5-至7-元環(huán)，所述環(huán)包含0至2個氧原子；
r3和r4各自獨立地為氫、鹵素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、c1-4烷基-氨基、乙?；?氨基、甲?；?、-(c＝o)-(c1-4烷基)、-(c＝o)-嗎啉代、-(c＝o)-nr6r7、嗎啉代、哌嗪基、哌啶基、-so2-(c1-4烷基)和-so2-nr6r7；
r5為羥基、c1-4烷氧基或c1-4烷基-氨基氧基；以及
r6和r7各自獨立地為氫或c1-4烷基。
特別地，在上式中，r1可以是氫、甲基或乙氧基?；蛘?，其可以形成與r2連接的c5-10烴環(huán)，但不限于此。
特別地，在上式中，r2可以為不存在；氫；鹵素；芳氧基；或者未被取代或獨立地被選自由c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、c1-4羥基烷基、c1-4烷基-so2-c1-4烷氧基、羥基和鹵素組成的組中的1至3個取代基取代的苯基或吡啶基，或形成通過兩個相鄰取代基連接的未取代或鹵素取代的5-至7-元環(huán)，所述環(huán)包含0至2個氧原子。
特別地，在上式中，r2可以為不存在；氫；溴；苯氧基；苯并呋喃基；2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烯基(dioxynyl)；或者未被取代或被選自由甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、羥甲基、甲基-磺?；?丙氧基、羥基、氟和氯組成的組中的1至3個取代基取代的苯基、吡啶基或苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolyl)。
特別地，在上式中，r3和r4可各自獨立地為氫、鹵素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、硝基、氰基或氨基。
更特別地，r3和r4可各自獨立地為氫、氟、甲基或甲氧基。
特別地，在上式中，r5可以為羥基，但不限于此，或者它可以為可容易地通過水解轉化為羥基的c1-4烷氧基或c1-4烷基-氨基氧基。
特別地，
在上式中，
當x為c時，y可以為nh或o；m可以為1或2的整數(shù)；n可以為1的整數(shù)；r1可以為氫、甲基或乙氧基，或形成與r2連接的四氫-萘環(huán)；r2可以為氫；溴；苯氧基；苯并呋喃基；2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烯基；或者未被取代或被選自由甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、羥甲基、甲基-磺酰基-丙氧基、羥基、氟和氯組成的組中的1至3個取代基取代的苯基、吡啶基或苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯基；r3和r4可各自獨立地為氫、氟、甲基或甲氧基；以及r5可以為羥基。
或者在上式中，
當x為o時，y可以為nh；m可以為1或2的整數(shù)；n可以為0的整數(shù)；r1可以為氫；r2可以為不存在；r3和r4可以都為氫；以及r5可以為羥基。
更特別地，所述化合物可以為：
1)2-(4-((2'-甲基-聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸，
2)2-(4-(3-(苯并呋喃-5-基)芐基氨基)苯基磺?；?乙酸，
3)2-(4-(3-苯氧基芐基氨基)苯基磺?；?乙酸，
4)2-(4-(3-溴芐基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
5)2-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲基磺?；?丙氧基)聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
6)2-(4-((2',6'-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸，
7)2-(4-((4'-氟聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸，
8)2-(4-((3'-甲氧基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸，
9)2-(4-((4-氟-2'-甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸，
10)2-(4-((2',4-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸，
11)2-(4-((4-甲氧基-2'-甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸，
12)2-(4-((2-氟-2'-甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
13)2-(4-((2-甲氧基-2'-甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸，
14)2-(4-((4-氟-2'，3'-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸，
15)2-(4-((4-氟-2'，4'-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
16)2-(4-((2-氟聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
17)2-(4-((2-甲氧基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
18)2-(4-((4-甲氧基-2'，3'-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
19)2-(4-(2-甲氧基芐基氨基)苯基磺?；?乙酸，
20)2-(4-(3-甲氧基芐基氨基)苯基磺?；?乙酸，
21)2-(4-(2-甲基芐基氨基)苯基磺?；?乙酸，
22)2-(4-(4-乙氧基芐基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
23)2-(4-(呋喃-3-基-甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
24)2-(4-(3-(吡啶-3-基)芐基氨基)苯基磺?；?乙酸，
25)2-(4-(3-(吡啶-4-基)芐基氨基)苯基磺?；?乙酸，
26)2-(4-(3-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)芐基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
27)2-(4-(3-(2,2-二氟-苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)芐基氨基)苯基磺?；?乙酸，
28)2-(4-(3-(4-氟-苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)芐基氨基)苯基磺?；?乙酸，
29)2-(4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)芐基氨基)苯基磺?；?乙酸，
30)2-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)芐基氨基)苯基磺?；?乙酸，
31)2-(4-(3-(2-羥基吡啶-4-基)芐基氨基)苯基磺?；?乙酸，
32)2-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)芐基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
33)2-(4-(3-(2-乙氧基吡啶-4-基)芐基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
34)2-(4-((4'-甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸，
35)2-(4-(聯(lián)苯-3-基-甲基氨基)苯基磺?；?乙酸，
36)2-(4-((3',4'-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸，
37)2-(4-((2',4'-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸，
38)2-(4-((2',3'-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸，
39)2-(4-((2',5'-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸，
40)2-(4-((4'-乙基聯(lián)苯-3-基-甲基氨基)苯基磺?；?乙酸，
41)2-(4-((2'-乙基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸，
42)2-(4-((3',5'-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
43)2-(4-((4'-甲氧基-2'-甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
44)2-(4-((4'-甲氧基-2',6'-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸，
45)2-(4-((3'-甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸，
46)2-(4-((3',4'-二甲氧基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸，
47)2-(4-((4'-氯-2'-甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸，
48)2-(4-((4'-氯-2'-(三氟甲基)聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸，
49)2-(4-((2',4',6'-三甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸，
50)2-(4-((2'-甲氧基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸，
51)2-(4-((4'-氟-2'-甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
52)2-(4-((2'-(三氟甲基)聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
53)2-(4-((5'-氯-2'-甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸，
54)2-(4-((2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸，
55)2-(4-((2'-(羥甲基)聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸，
56)2-(4-((2',6-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸，
57)2-(4-((4-氟-2',6-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸，
58)2-(4-((2',6-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基)苯基磺?；?乙酸，
59)2-(4-((2'-乙基-6-甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基)苯基磺?；?乙酸，
60)2-(4-((2'-甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基亞磺酰基)乙酸，
61)2-(4-((2',6-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基亞磺?；?乙酸，
62)2-(4-((4-氟-2',6-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基亞磺?；?乙酸，
63)2-(4-(3-苯氧基芐基氨基)苯基亞磺?；?乙酸，或
64)2-(4-((9,10-二氫菲-3-基)甲基氨基)苯基亞磺酰基)乙酸。
本發(fā)明的化合物可以以藥學上可接受的鹽的形式存在。由藥學上可接受的游離酸形成的酸加成鹽可用于該鹽。如本文所用，本發(fā)明的術語“藥學上可接受的鹽”具有相對無毒的濃度，并且對患者具有無害的副作用，并且是指不會由于鹽而使由式1表示的化合物的有益效果劣化的該化合物的任何有機或無機酸加成鹽。
酸加成鹽可以通過常規(guī)方法制備，例如，通過將化合物溶解在過量的酸水溶液中，然后使用水混溶有機溶劑(例如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈)沉淀該鹽?？梢约訜嵯嗤柫康幕衔锖退械乃峄虼?例如二醇單甲醚)，隨后，可以通過蒸發(fā)干燥化合物，或者可以通過抽濾收集萃取的鹽。
此外，藥學上可接受的金屬鹽可以使用堿來制備。例如，堿金屬鹽或堿土金屬鹽可以通過將化合物溶解在堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物溶液中，并且過濾該化合物的不溶性鹽，然后蒸發(fā)并干燥濾液來獲得。
此外，本發(fā)明不僅包括由上式1表示的化合物及其藥學上可接受的鹽，而且包括由其制備的溶劑合物。
此外，如果本發(fā)明的化合物在其取代基中具有不對稱碳中心，則其可作為r或s異構體、外消旋體、非對映異構體混合物和單獨的非對映異構體存在，并且所有異構體及其混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
例如，本發(fā)明的化合物可以由硝基苯硫酚通過反應1表示的一系列反應合成。然而，反應1僅用于說明目的，并且本發(fā)明的化合物的制備方法不應以任何方式限于此，并且其可以通過本領域中已知的方法或通過各種改性來進行。
[反應1]
在上述反應中，取代基如前所定義。
特別地，將表示為1a的化合物4-硝基苯硫酚與溴乙酸酯反應以合成式2的化合物(步驟1)，并且將式2的化合物氧化并轉化為砜化合物(步驟2)，隨后，將腈基還原以獲得式4的化合物。
使通過上述一系列反應獲得的式4表示的2-(4-氨基苯基磺?；?乙酸酯衍生物(或乙酸)與式5表示的包含反應性鹵素基團的鹵代苯甲醛衍生物在其中引入取代基的位置反應，以制備式6a表示的化合物(步驟4)。優(yōu)選地，三乙酰氧基硼氫化鈉和二氯甲烷(ch2cl2)可以分別用作還原劑和溶劑，但不限于此。
然后，通過鈴木反應使式6a的化合物與包含要引入其中的取代基的硼酸衍生物反應，以得到式8表示的化合物(步驟6)(路徑a)。
同時，當以相反方向進行兩個反應(路徑b)時，也可以獲得式8表示的化合物。特別地，式5的鹵代苯甲醛衍生物與硼酸衍生物的反應可以通過鈴木反應進行以引入取代基(步驟5)，然后其產(chǎn)物可以與式4所示的2-(4-氨基苯基磺?；?乙酸酯衍生物(或乙酸)反應，以合成式8的化合物(步驟7)。
最后，如果需要，可以將由此獲得的式8的化合物水解以去除取代基，最終的目標化合物可以以乙酸衍生物的形式獲得。水解可以優(yōu)選地在lioh、koh或naoh的存在下進行，并且作為溶劑，可以使用四氫呋喃、甲醇、水或其混合物，但水解和溶劑不限于此。
另一方面，本發(fā)明提供了一種用于預防或治療糖尿病(特別是2型糖尿病)的藥物組合物，其包含上式1表示的化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。
優(yōu)選地，化合物或其藥學上可接受的鹽增強葡萄糖代謝。
如本文所用，術語“預防”是指通過施用藥物組合物將會抑制或延遲糖尿病的發(fā)病、擴散和復發(fā)的任何作用，術語“治療”是指通過施用藥物組合物將會改善或有益于糖尿病癥狀的任何作用。
[實施例]
在下文中，將利用所附示例性實施方式詳細描述本發(fā)明。然而，本文中公開的示例性實施方式僅用于說明性目的，而不應被解釋為限制本發(fā)明的范圍。
用于合成本發(fā)明化合物的起始材料的各種合成方法是廣為人知的，如果它是市售的，可以從供應商購買并使用。試劑供應商包括sigma-aldrich、tci、wako、kanto、fluorochem、acros、alfa、fluka、dae-jung等，但不限于此。此外，除非另有定義，否則所有市售物質(zhì)均未經(jīng)進一步純化而使用。
首先，如下述制備例中所述制備用于下面實施例的合成中的化合物。制備例是反應1的由式1表示的化合物的實施例，并且可以根據(jù)待制備的實施例的結構進行各種變形。
制備例1：2-(4-((2'-甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的制備(路徑a)
步驟1-1)2-(4-硝基苯硫基)乙酸甲酯的制備
將300mln,n-二甲基甲酰胺加入到25.0g(0.161mol)4-硝基苯硫酚中。進一步向其中加入18.5ml(0.193mmol)溴乙酸甲酯和26.7g(0.193mol)碳酸鉀。在60℃下攪拌4小時后，將混合物冷卻至室溫。通過加入1l水和800ml乙酸乙酯分離各層，并用400ml乙酸乙酯萃取。將如此得到的有機層用800ml飽和氯化銨水溶液洗滌兩次，用無水硫酸鈉干燥，并濃縮。通過二氧化硅柱色譜(ea：hex＝1：5)分離得到22g目標化合物。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.14(d,2h),7.41(d,2h),3.78(s,2h),3.76(s,3h).
步驟1-2)2-(4-硝基苯基磺?；?乙酸甲酯的制備
將從上述步驟1-1)獲得的27.6g(0.121mol)2-(4-硝基苯硫基)乙酸甲酯溶于828ml二氯甲烷中。向其中加入89.5g(0.363mol)mcpba作為氧化劑。將混合物在室溫下攪拌6小時。攪拌過程中形成的固體用二氯甲烷過濾。向濾液中加入1l飽和碳酸氫鈉溶液并攪拌，然后分離各層。通過加入1l的10％亞硫酸鈉水溶液洗滌有機層。隨后，依次用1l飽和碳酸氫鈉、1l水和500ml飽和氯化鈉溶液洗滌該層。將如此得到的有機層用硫酸鎂干燥。得到30.0g目標化合物，并且無需純化即可用于下一反應。
步驟1-3)2-(4-氨基苯基磺酰基)乙酸甲酯的制備
將從上述步驟1-2)獲得的2-(4-硝基苯硫基)乙酸甲酯溶于600ml甲醇和150ml蒸餾水中，向其中加入19.5g鐵和61.5g氯化銨。將混合物在100℃下攪拌4小時，并冷卻至室溫。在40℃下，加入300ml二氯甲烷并過濾雜質(zhì)。濾液用硫酸鎂干燥并濃縮，并向其中加入150ml二氯甲烷。將所得物冷卻并結晶，然后過濾，得到15.5g目標化合物。
步驟1-4)2-(4-((2'-甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸甲酯的制備
將120ml二氯甲烷加入到從步驟1-3)獲得的8.0g(34.9mmol)2-(4-氨基苯基磺酰基)乙酸甲酯中。向其中加入2'-甲基聯(lián)苯-3-甲醛(52.4mmol)。此外，加入nabh(oac)3(70.0mmol)和8.0ml乙酸。在室溫下攪拌2小時后，加入120ml水。分離后，將有機層用硫酸鎂干燥并濃縮。通過二氧化硅柱色譜(ea：hex＝1：2)獲得10.4g目標化合物。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.68(d,2h),7.42(t,1h),7.30-7.22(m,6h),7.22-7.20(m,2h),6.67(d,2h),4.76(s,1h),4.46(d,2h),4.06(s,2h),3.70(s,3h),2.23(s,3h).
步驟1-5)2-(4-((2'-甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的制備
將340ml四氫呋喃、254ml甲醇和254ml水加入到10.2g(24.9mmol)的從上述步驟1-4)獲得的2-(4-((2'-甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸甲酯中。進一步向其中加入3.13g氫氧化鋰，并將混合物攪拌1小時。向反應溶液中加入1n鹽酸水溶液，用1.5l乙酸乙酯萃取。有機層用400ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并濃縮，得到9.5g目標化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.53(d,2h),7.41(t,1h),7.40-7.18(m,7h),6.71(d,2h),4.42(d,2h),4.20(s,2h),2.16(s,3h).
制備例2：2-(4-(3-(苯并呋喃-5-基)芐基氨基)苯基磺?；?乙酸的制備(路徑b)
步驟2-1)2-(4-(3-溴芐基氨基)苯基磺?；?乙酸甲酯的制備
將12ml二氯甲烷加入到500mg(2.18mmol)2-(4-氨基苯基磺?；?乙酸甲酯中。進一步加入3-溴苯甲醛。向其中加入925mgnabh(oac)3，再向其中加入0.5ml乙酸。將混合物在室溫下攪拌2小時，并加入12ml水。分離后，將有機層用硫酸鎂干燥并濃縮。然后，通過柱色譜(ea：hex＝1：2)獲得560mg目標化合物。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.69(d,2h),7.49(s,1h),7.44(d,1h),7.27-7.21(m,2h),6.62(d,2h),4.40(s,2h),4.07(s,2h),3.71(s,3h).
步驟2-2)2-(4-(3-(苯并呋喃-5-基)芐基氨基)苯基磺?；?乙酸甲酯的制備
將從上述步驟2-1)獲得的65mg(0.164mol)2-(4-(3-溴芐基氨基)苯基磺酰基)乙酸甲酯溶于3ml二噁烷：水(3:1)的混合溶劑中，向其中加入34mg(0.214mmol)苯并呋喃-5-基硼酸、9.5mgpd(pph3)4和45.3mg碳酸鉀。然后，將混合物在100℃下攪拌1小時，冷卻至室溫，并用乙酸乙酯和水萃取。產(chǎn)物用無水硫酸鎂干燥、過濾并在減壓下濃縮。通過制備型tlc(ea：hex＝1：1)分離殘余物，得到5mg目標化合物。
步驟2-3)2-(4-(3-(苯并呋喃-5-基)芐基氨基)苯基磺?；?乙酸的制備
將1.5ml四氫呋喃、1.0ml甲醇和1.0ml水加入到81.2mg(0.19mmol)的從上述步驟2-2)獲得的2-(4-(3-(苯并呋喃-5-基)芐基氨基)苯基磺?；?乙酸甲酯中。向其中加入81.2mg氫氧化鋰，并將混合物攪拌1小時。向反應溶液中加入3ml1n鹽酸水溶液，用10ml乙酸乙酯萃取。有機層用3ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到32mg目標化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.03(s,1h),7.90(s,1h),7.68(d,2h),7.56-7.52(m,4h),7.45-7.32(m,3h),7.01(s,1h),6.73(d,2h),4.44(s,2h),4.21(s,2h).
制備例3：2-(4-((2'-甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基亞磺?；?乙酸的制備
步驟3-1)2-(4-硝基苯基亞磺酰基)乙酸甲酯的制備
將2.00g(8.8mmol)的從上述步驟1-1)獲得的2-(4-硝基苯硫基)乙酸甲酯溶于40ml二氯甲烷中。在-10℃下向其中加入1.26g(7.3mmol)mcpba作為氧化劑。將混合物在-10℃下攪拌1小時。攪拌過程中形成的固體用二氯甲烷過濾。向濾液中加入50ml飽和碳酸氫鈉溶液并攪拌，然后分離各層。通過加入50ml氯化鈉水溶液來洗滌有機層。隨后，將該層依次用50ml飽和碳酸氫鈉、50ml水和50ml飽和氯化鈉溶液洗滌。將如此得到的有機層用硫酸鎂干燥。得到1.5g目標化合物，并且無需純化即可用于下一反應。
步驟3-2)2-(4-氨基苯基亞磺酰基)乙酸甲酯的制備
將3.0g的從步驟3-1)得到的2-(4-硝基苯基亞磺?；?乙酸甲酯溶于60ml甲醇和15ml蒸餾水中，向其中加入2.07g鐵和6.65g氯化銨。將混合物在100℃下攪拌4小時，并冷卻至室溫。在40℃下，加入30ml二氯甲烷并過濾雜質(zhì)。將濾液用硫酸鎂干燥并濃縮，并向其中加入15ml二氯甲烷。將所得物冷卻、結晶，然后過濾，得到1.9g目標化合物。
步驟3-3)2-(4-((2'-甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基亞磺?；?乙酸甲酯的制備
將30ml二氯甲烷加入到從上述步驟3-2)獲得的1.20g(56.3mmol)2-(4-氨基苯基亞磺?；?乙酸甲酯中。向其中加入84.5mmol的2'-甲基聯(lián)苯-3-甲醛。此外，加入112.6mmolnabh(oac)3和1.2ml乙酸。在室溫下攪拌2小時后，加入30ml水。分層后，將有機層用硫酸鎂干燥并濃縮。通過二氧化硅柱色譜(ea：hex＝1：2)獲得940mg目標化合物。
步驟3-4)2-(4-((2'-甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基亞磺酰基)乙酸的制備
將4.1ml四氫呋喃、3.1ml甲醇和3.1ml水加入到95.2mg(0.242mmol)的從上述步驟3-3)獲得的2-(4-((2'-甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基亞磺?；?乙酸甲酯中。進一步向其中加入30.5mg氫氧化鋰，并將混合物攪拌1小時。向反應溶液中加入10ml1n鹽酸水溶液，用10ml二氯甲烷萃取。將有機層用硫酸鎂干燥并濃縮，得到70mg目標化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.20-7.42(m,10h),6.97(bs,1h),6.72(d,2h),4.39(s,2h),3.76(s,2h),2.16(s,3h).
實施例1：2-(4-((2'-甲基-聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例1中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.53(d,2h),7.41(t,1h),7.40-7.18(m,7h),6.71(d,2h),4.42(d,2h),4.20(s,2h),2.16(s,3h).
實施例2：2-(4-(3-(苯并呋喃-5-基)芐基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.03(s,1h),7.90(s,1h),7.68(d,2h),7.56-7.52(m,4h),7.45-7.32(m,3h),7.01(s,1h),6.73(d,2h),4.44(s,2h),4.21(s,2h).
實施例3：2-(4-(3-苯氧基芐基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例1中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.0(bs,1h),7.52(d,2h),7.40-7.25(m,4h),7.14-7.11(m,2h),7.05(t,3h),6.87(dd,1h),6.66(d,2h),4.36(d,2h),4.20(s,2h).
實施例4：2-(4-(3-溴芐基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例1中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.55-7.54(d,3h),7.44(d,1h),7.36-7.30(m,3h),6.68(d,2h),4.38(d,2h),4.20(s,2h).
實施例5：2-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲基磺?；?丙氧基)聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以與制備例1中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.50(d,2h),7.41(t,1h)7.39(d,2h),7.06(s,1h),6.97(d,1h),6.68(t,4h),4.41(s,2h),4.19(s,2h),4.08(t,2h),3.45(t,2h),3.02(s,3h),2.20-2.10(m,2h),1.88(s,6h).
實施例6：2-(4-((2',6'-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例1中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.67(d,2h),7.43(t,1h),7.30(d,1h),7.13-7.08(m,5h),6.64(d,2h),4.45(s,2h),4.06(s,2h),1.98(s,6h).
實施例7：2-(4-((4'-氟聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例1中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.3(s,1h),7.70-7.64(m,3h),7.52(d,3h),7.43(t,1h),7.40-7.27(m,7.32,3h),6.73(d,2h),4.45(s,2h),4.20(s,2h).
實施例8：2-(4-((3'-甲氧基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例1中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.66(s,1h),7.57-7.52(m,3h),7.44-7.38(m,4h),7.21-7.19(m,2h),6.93(d,1h),6.72(d,2h),4.42(s,2h),4.20(s,2h),3.83(s,3h).
實施例9：2-(4-((4-氟-2'-甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.56(d,2h),7.14-7.00(m,7h),6.50(d,2h),4.30(s,2h),3.94(d,2h),2.06(s,3h).。
實施例10：2-(4-((2',4-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.51(d,2h),7.28-7.00(m,8h),6.67(d,2h),4.34(d,2h),3.81(s,2h),2.37(s,3h),2.10(s,3h)
實施例11：2-(4-((4-甲氧基-2'-甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.51(d,2h),7.20-7.07(m,8h),6.67(d,2h),4.34(d,2h),4.12(s,2h),3.89(s,3h),2.09(s,3h).
實施例12：2-(4-((2-氟-2'-甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.55(d,2h),7.39-7.20(m,8h),6.73(d,2h),4.45(d,2h),4.17(s,2h),2.14(s,3h).
實施例13：2-(4-((2-甲氧基-2'-甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.54(d,2h),7.30-7.22(m,5h),7.21-7.06(m,3h),6.66(d,2h),4.39(d,2h),3.76(s,3h),3.29(s,3h),2.12(s,3h).
實施例14：2-(4-((4-氟-2'，3'-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.66(d,2h),7.20-6.96(m,6h),4.41(s,2h),4.01(d,2h),2.32(s,3h),2.02(s,3h).
實施例15：2-(4-((4-氟-2'，4'-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.52(d,2h),7.30-7.23(m,3h),7.16-7.13(m,1h),7.06-7.02(m,3h),6.68(d,2h),4.43(d,2h),3.86(s,2h),2.27(s,3h),2.07(s,3h)
實施例16：2-(4-((2-氟聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.56-7.54(m,4h),7.51-7.49(m,2h),7.47-7.35(m,3h),7.32-7.24(m,2h),6.73(d,2h),4.46(d,2h),4.17(s,3h).
實施例17：2-(4-((2-甲氧基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.57-7.52(m,4h),7.48-7.45(m,2h),7.40-7.36(m,1h),7.31-7.25(m,2h),7.19-7.15(m,1h),7.12-7.09(m,1h),6.67(d,2h),4.41(d,2h),3.81(s,2h),3.35(s,3h)
實施例18：2-(4-((4-甲氧基-2'，3'-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.51(d,2h),7.18-7.05(m,6h),6.94-6.92(m,1h),6.66(d,2h),4.34(d,2h),4.09(2h),3.88(s,3h),2.23(s,3h),1.97(s,3h).
實施例19：2-(4-(2-甲氧基芐基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.51(d,2h),7.27-7.19(m,2h),7.01(d,1h),6.89(t,1h),6.65(d,2h),4.29(s,2h),4.20(s,2h),3.83(s,3h).
實施例20：2-(4-(3-甲氧基芐基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.52(d,2h),7.31-7.22(m,2h),6.93-6.91(m,1h),6.82-6.80(m,1h),6.64(d,2h),4.31(d,2h),3.86(s,2h),3.72(s,3h).
實施例21：2-(4-(2-甲基芐基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.54(d,2h),7.24-7.10(m,4h),6.66(d,2h),4.28(d,2h),3.88(s,2h),2.32(s,3h).
實施例22：2-(4-(4-乙氧基芐基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.52-7.48(m,2h),7.25(d,2h),6.88(d,2h),6.69-6.62(m,2h),4.28(d,2h),4.20(s,2h),3.98(q,2h),1.28(t,3h).
實施例23：2-(4-(呋喃-3-基-甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.64-7.61(m,2h),7.53(d,2h),7.05(t,1h),6.71(d,2h),6.47(s,1h),4.21(s,2h),4.16(d,2h).
實施例24：2-(4-(3-(吡啶-3-基)芐基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.76(s,1h),8.55-8.54(m,1h),7.99(d,1h),7.65(d,2h),7.56(s,1h),7.50-7.37(m,4h),6.68(d,2h),4.49(s,2h),4.00(d,2h).
實施例25：2-(4-(3-(吡啶-4-基)芐基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,meod-d4)δ8.77(d,2h),8.18(d,2h),7.88-7.78(m,2h),7.63-7.60(m,4h),6.72(d,2h),4.56(s,2h),4.12(s,2h).
實施例26：2-(4-(3-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)芐基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,meod-d4)δ7.62(d,2h),7.51(s,1h),8.18(d,2h),7.88-7.78(m,2h),7.63-7.60(m,4h),6.72(d,2h),4.56(s,2h),4.12(s,2h).
實施例27：2-(4-(3-(2,2-二氟-苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)芐基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.76(s,1h),7.73(s,1h),7.56-7.49(m,5h),7.44(t,1h),7.37-7.32(m,2h),6.71(d,2h),4.42(s,2h),4.20(s,2h).
實施例28：2-(4-(3-(4-氟-苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)芐基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.54(d,2h),7.47-7.30(m,4h),7.00-6.91(m,2h),6.71(d,2h),6.17(s,2h),4.41(s,2h),4.20(s,2h).
實施例29：2-(4-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)芐基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.63(s,1h),7.52(d,2h),7.47(d,1h),7.39(t,1h),7.28(d,1h),7.13-7.10(m,2h),6.93(d,1h),6.71(d,2h),4.43(s,2h),7.27(s,4h),4.20(s,2h).
實施例30：2-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)芐基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.49(d,2h),7.86(s,1h),7.67-7.35(m,6h),6.69(d,2h),4.47(d,2h),3.88(s,2h),2.52(s,3h).
實施例31：2-(4-(3-(2-羥基吡啶-4-基)芐基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.49(d,2h),7.86(s,1h),7.67-7.35(m,6h),6.69(d,2h),4.47(d,2h),3.88(s,2h),2.52(s,3h).
實施例32：2-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)芐基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.22(d,1h),7.80(s,1h),7.66-7.65(m,1h),7.53(d,2h),7.48-7.29(m,5h),7.09(s,1h),6.70(d,2h),7.42(d,2h),3.89(s,3h),3.87(s,2h).
實施例33：2-(4-(3-(2-乙氧基吡啶-4-基)芐基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.22(d,1h),7.79-7.67(m,2h),7.53(d,2h),7.45-7.42(m,2h),7.30-7.26(m,2h),7.07(s,1h),6.69(d,2h),4.42(d,2h),4.34(q,2h),3.84(s,2h),1.35(t,3h).
實施例34：2-(4-((4'-甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.63(m,1h),7.58-7.50(m,5h),7.40(t,1h),7.32-7.26(m,3h),6.72(d,2h),4.42(d,2h),4.20(s,2h),2.33(s,3h).
實施例35：2-(4-(聯(lián)苯-3-基-甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.73(d,2h),7.58-7.52(m,4h),7.44(m,3h),7.37-7.25(m,2h),6.69(d,2h),4.46(s,2h),4.04(s,2h).
實施例36：2-(4-((3',4'-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.64(d,2h),7.50-7.46(m,2h),7.37-7.33(m,2h),7.28(d,1h),7.22(d,1h),7.16(d,1h),6.65(d,2h),4.43(s,2h),4.00(s,2h),2.29(s,3h),2.27(s,3h).
實施例37：2-(4-((2',4'-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.52(d,2h),7.41-7.28(m,3h),7.19(d,2h),7.08-7.02(m,3h),6.70(d,2h),4.40(d,2h),4.18(s,2h),2.29(s,3h),2.14(s,3h).
實施例38：2-(4-((2',3'-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.52(d,2h),7.40(t,1h),7.33(d,1h),7.26(s,1h),7.18-7.14(m,3h),7.11(d,2h),7.99(d,1h),6.71(d,2h),4.41(s,2h),4.20(s,2h),2.27(s,3h),2.05(s,3h).
實施例39：2-(4-((2',5'-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.52(d,2h),7.40(t,1h),7.38-7.29(m,2h),7.18(d,1h),7.15(d,1h),7.06(d,1h),7.02(s,1h),6.71(d,2h),4.41(s,2h),4.22(s,2h),2.28(s,3h),2.12(s,3h).
實施例40：2-(4-((4'-乙基聯(lián)苯-3-基-甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.70(d,2h),7.49-7.46(m,2h),7.42(d,2h),7.33(t,1h),7.22-7.20(m,3h),6.94(d,2h),4.42(s,2h),3.99(s,2h),2.62(q,2h),1.22(t,3h).
實施例41：2-(4-((2'-乙基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.51(d,2h),7.43-7.34(m,2h),7.37-7.27(m,3h),7.25-7.17(m,3h),6.70(d,2h),4.42(s,2h),4.20(s,2h),2.48(q,2h),0.94(t,3h).
實施例42：2-(4-((3',5'-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.63(s,1h),7.40(t,1h),7.53-7.50(m,3h),7.40(t,1h),7.32(d,1h),7.24(m,2h),6.72(d,2h),4.42(s,2h),4.20(s,2h),2.33(s,6h).
實施例43：2-(4-((4'-甲氧基-2'-甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.53-7.50(m,2h),7.40-7.36(m,1h),7.31-7.24(m,2h),7.18(d,1h),7.09(d,1h),6.85-6.80(m,2h),6.72-6.67(m,2h),4.41(d,2h),4.20(s,2h),3.76(s,3h),2.16(s,3h).
實施例44：2-(4-((4'-甲氧基-2',6'-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.52(d,2h),7.45-7.38(m,2h),7.06-6.98(m,2h),6.73-6.67(m,4h),4.39(s,2h),4.20(s,2h),3.73(s,3h),1.85(s,6h).
實施例45：2-(4-((3'-甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.65(s,2h),7.54-7.50(m,3h),7.46(s,1h),7.44-7.40(m,2h),7.18(d,1h),6.72(d,2h),4.42(s,2h),4.20(s,2h),2.37(s,3h).
實施例46：2-(4-((3',4'-二甲氧基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.63-7.52(m,3h),7.41-7.33(m,2h),7.28(d,1h),7.18-7.16(m,2h),7.03(d,1h),6.72(d,2h),4.41(d,2h),4.15(s,2h),3.82(s,3h),3.78(s,3h).
實施例47：2-(4-((4'-氯-2'-甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.52(d,2h),7.42(t,1h),7.38-7.29(m,4h),7.21(t,2h),6.70(d,2h),4.42(d,2h),4.20(s,2h),2.17(s,3h).
實施例48：2-(4-((4'-氯-2'-(三氟甲基)聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.90(d,1h),7.80(dd,1h),7.51(d,2h),7.45-7.36(m,3h),7.30(s,1h),7.21-7.20(m,1h),6.69(d,2h),4.42(d,2h),4.20(s,2h).
實施例49：2-(4-((2',4',6'-三甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.50(d,2h),7.42-7.31(m,2h),7.05(s,1h),6.98(d,1h),6.89(s,2h),6.68(d,2h),4.42(d,2h),4.20(s,2h),2.24(s,3h),1.87(s,6h).
實施例50：2-(4-((2'-甲氧基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.53(d,2h),7.45-7.25(m,5h),7.09(d,1h),7.01(t,1h),6.71(d,2h),4.40(d,2h),4.20(s,2h),3.70(s,3h).
實施例51：2-(4-((4'-氟-2'-甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.52(d,2h),7.41(t,1h),7.34(d,1h),7.29(s,1h),7.22-7.19(m,2h),7.15(dd,1h),7.07(td,1h),6.70(d,2h),4.42(s,2h),4.20(s,2h),2.17(s,3h).
實施例52：2-(4-((2'-(三氟甲基)聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(d,2h),7.71(t,1h),7.61(t,1h),7.51(d,2h),7.46-7.35(d,3h),7.30(s,1h),7.21-7.18(m,1h),6.69(d,2h),4.42(s,2h),4.20(s,2h).
實施例53：2-(4-((5'-氯-2'-甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.52(d,2h),7.43(t,1h),7.40-7.32(d,4h),7.25-7.22(m,2h),6.71(d,2h),4.42(d,2h),4.19(s,2h),2.14(s,3h).
實施例54：2-(4-((2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.52(d,2h),7.34-7.24(m,3h),7.18(s,1h),7.08(d,1h),6.73-6.70(m,4h),4.36(s,2h),4.20(s,2h),6.31(s,6h).
實施例55：2-(4-((2'-(羥甲基)聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.57(d,1h),7.53(d,2h),7.42-7.269(m,6h),7.19(d,1h),6.72(d,2h),4.41(s,2h),4.38(s,2h),4.20(s,2h).
實施例56：2-(4-((2',6-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.55(d,2h),7.20-7.30(m,6h),7.05(d,2h),6.72(d,2h),4.36(d,2h),4.15(s,2h),1.95(d,3h),1.90(s,3h).
實施例57：2-(4-((4-氟-2',6-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.55(d,2h),7.15-7.30(m,5h),7.05(d,1h),7.00(d,1h),6.72(d,2h),4.38(d,2h),3.77(s,2h),1.97(s,3h),1.81(s,3h).
實施例58：2-(4-((2',6-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基)苯基磺?；?乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.91(d,2h),7.25-7.35(m,5h),7.10-7.19(m,3h),5.13(s,2h),4.12(s,2h),2.14(s,3h),2.08(s,3h).
實施例59：2-(4-((2'-乙基-6-甲基聯(lián)苯-3-基)甲氧基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以與制備例2中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.91(d,2h),7.25-7.35(m,5h),7.10-7.19(m,3h),5.13(s,2h),4.12(s,2h),2.25-2.45(m,2h)2.07(s,3h),1.01(t,3h).
實施例60：2-(4-((2'-甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基亞磺?；?乙酸的合成
以與制備例3中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.20-7.42(m,10h),6.97(bs,1h),6.72(d,2h),4.39(s,2h),3.76(s,2h),2.16(s,3h).
實施例61：2-(4-((2',6-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基亞磺?；?乙酸的合成
以與制備例3中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.40(d,2h),7.22-7.27(m,5h),7.04(s,1h),6.90(bs,1h),6.69(d,2h),4.31(s,2h),3.74(s,2h),1.98(s,3h),1.96(s,3h).
實施例62：2-(4-((4-氟-2',6-二甲基聯(lián)苯-3-基)甲基氨基)苯基亞磺酰基)乙酸的合成
以與制備例3中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.40(d,2h),7.01-7.26(m,6h),6.82(bs,1h),6.70(d,2h),4.36(s,2h),3.75(s,2h),1.97(s,3h),1.88(s,3h).
實施例63：2-(4-(3-苯氧基芐基氨基)苯基亞磺酰基)乙酸的合成
以與制備例3中所述相同的方式獲得化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.30-7.50(m,5h),6.80-7.20(m,7h),6.82(bs,1h),6.70(d,2h),4.33(s,2h),3.76(s,2h).
實施例64：2-(4-((9,10-二氫菲-3-基)甲基氨基)苯基亞磺?；?乙酸的合成
以與制備例3中所述相同的方式獲得該化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.30-7.50(m,2h),7.20-7.50(m,8h),6.73(d,2h),4.33(s,2h),3.75(s,2h),2.80(m,4h).
實驗例1：gpr40激動劑細胞測定
同時，作為一種類型的g-蛋白偶聯(lián)受體(gpcr)的gpr40是從胰腺充分表達的游離脂肪酸(游離脂肪酸；ffa)受體，并且已經(jīng)報道了作為gpr40配體的化合物在治療糖尿病中有效(國際專利申請wo2004/041266和美國專利us7,960,369)
為了證實根據(jù)本發(fā)明的化合物對gpr40信號傳導途徑的調(diào)節(jié)活性，使用其中人gpr40在cho細胞中過表達的細胞系如下所述進行測定。特別地，將細胞在燒瓶中培養(yǎng)，然后用0.25％胰蛋白酶處理，使得細胞可以從燒瓶表面分離。通過加入培養(yǎng)基停止胰蛋白酶反應，并且離心并收集細胞。將收集的細胞懸浮在培養(yǎng)基中，以6×104個細胞/100μl等分到96孔黑色板的每個孔中，并在培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時。除去培養(yǎng)基后，根據(jù)fluo-4nw鈣測定試劑盒(f362056)的說明用100μl的fluo-4nw染料處理細胞，并在細胞培養(yǎng)箱中反應2小時。
以10mm濃度制備包括對照組的所有化合物，并然后從最大濃度6mm開始，用dmso進行3倍梯級稀釋。將梯級稀釋的化合物再次使用鈣緩沖溶液在6000nm、2000nm、667nm、222nm、74nm、25nm和8nm的濃度下在96孔板中稀釋6倍，并且準備好使用。
2小時反應結束后，向裝有100μlfluo-4nw染料的細胞中加入20μl的6倍稀釋的化合物，并使用synergyneo(bio-teck)以4秒間隔測量熒光120秒。以1000nm、333nm、111nm、37nm、12nm、4nm和1nm的終濃度對每種化合物進行處理。通過在用測量期間獲得的rfu值處理測試材料之前校正默認值來測量結果，并且通過取每個濃度的最大rfu值而獲得劑量-響應曲線圖，以及計算ec50值，其是指顯示最大值的50％活性的濃度。
作為結果，本發(fā)明的化合物顯示出優(yōu)異的活性，ec50值為100nm或更小。
實驗例2：icr小鼠中的口服葡萄糖耐量試驗(ogtt)
為了評價根據(jù)本發(fā)明的化合物的體內(nèi)控制血糖的能力，使用icr小鼠進行口服葡萄糖耐量試驗。在試驗前一天，將正常icr小鼠分成每組四只，并且禁食至少16小時。在測試當天的早晨測量并記錄每只小鼠的體重。該化合物在0.5％甲基纖維素中以5mg/ml的濃度制備，使得其可以以50mg/kg的劑量施用，然后進一步稀釋至濃度為2mg/kg、0.5mg/kg和0.1mg/kg，并且以相同的體積施用，使得其可以以20mg/kg、5mg/kg和1mg/kg的劑量施用。將葡萄糖溶解在飲用水中并制備為200mg/ml的濃度，使得其可以以2g/kg的劑量施用。在施用化合物之前，從尾靜脈抽取少量的小鼠血液，并使用血糖計accu-chekactive(art.no.2248891001)測量血糖并記錄。將作為載體的溶劑(0.5％mc)和上述制備的化合物使用探針以每1kg體重10ml的劑量施用于所有小鼠。進一步給予葡萄糖，在0.5小時、1小時和2小時后測定各小鼠的血糖值。
所得結果表示為根據(jù)各實驗組的血糖的平均值和標準偏差以及測量時間，并且使用winnonlinprofessional(ver5.3)程序從血糖隨時間的變化量計算葡萄糖給藥后2小時的葡萄糖auc0-2小時值。基于計算出的個體auc0-2小時值，通過學生的t檢驗分析(p<0.05)以分析每組來統(tǒng)計確認降低血糖的顯著效果。代表性地，對實施例1的化合物測量的結果顯示在圖1中。