專利名稱：：L-肉堿和/或烷?；鵯-肉堿用于制備滴眼劑形式的眼用生理學(xué)補(bǔ)充劑或藥物的用途的制作方法L-肉堿和/或烷?；鵏-肉堿用于制備滴眼劑形式的眼用生理學(xué)補(bǔ)充劑或藥物的用途本發(fā)明涉及L-肉堿和/或一種或多種烷?；鵏-肉堿在制備用于治療角膜疾病的滴眼劑形式的生理學(xué)補(bǔ)充劑或藥物中的用途。角膜是覆蓋眼前部的透明圓,狀窗。它是一個(gè)強(qiáng)有力的折射表面，提供眼聚焦能力的2/3。就像手表上的水晶，它給我們一個(gè)清晰透明的窗以便透視。角膜極其敏感一在角膜上具有比身體任何其它地方都要多的神經(jīng)末梢。成年角膜僅大約1/2亳米厚，并且以三個(gè)主要區(qū)域或?qū)优帕幸簧掀に墓δ苤饕亲柚闺s質(zhì)例如灰塵或水進(jìn)入眼睛和角膜的其它層，并提供平滑的表面以吸收氧氣和眼淚中含有的其它需要的細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)素。這一層，大約5個(gè)細(xì)胞深，充滿了數(shù)以千計(jì)的微小神經(jīng)末梢，使得在摩擦或劃傷時(shí)角膜對(duì)疼痛極其敏感。一基質(zhì)位于上皮之后，基質(zhì)構(gòu)成角膜的大約90%。它的主要組成為水和分層的蛋白纖維，所述蛋白纖維賦予角膜其強(qiáng)度、彈性和形式；和滋養(yǎng)它的細(xì)胞。蛋白纖維獨(dú)特的形狀、排列和間距是產(chǎn)生角膜傳導(dǎo)光的透明度所必需的。-內(nèi)皮這一單層細(xì)胞位于基質(zhì)和房水之間。由于基質(zhì)趨向于吸水，內(nèi)皮的主要任務(wù)就是將過量的水泵出基質(zhì)。沒有這一泵吸作用，基質(zhì)將會(huì)吸水膨脹，變得渾濁，并最終不透明。許多疾病可損傷這種精密的結(jié)構(gòu)。角膜上皮結(jié)構(gòu)的主要損傷原因是干眼綜合征；角膜擦傷和損傷，由于例如應(yīng)用接觸鏡引起；和屈光激光手術(shù)。角膜的其它疾病伴隨著角膜表面的正常透明度的減退，例如由角膜炎后果損傷，特別是細(xì)菌、病毒或真菌性角膜炎；由外傷和屈光激光手術(shù)引起的損傷；以及變性或遺傳性疾病例如慢性和急性圓錐形角膜引起。淚液膜，其包裹角膜上皮并且是眼表面穩(wěn)態(tài)所必需的，執(zhí)行重要的光學(xué)功能，充當(dāng)眼瞼和眼球之間的潤(rùn)滑劑，并且作為氧氣的載體，保證角膜上皮細(xì)胞的新陳代謝；它還執(zhí)行沖洗功能，確保外部物質(zhì)的去除。其作為生長(zhǎng)因子、神經(jīng)肽和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑(調(diào)節(jié)角膜和結(jié)膜上皮細(xì)胞的活化、增殖和分化)的載體的功能同樣重要。其還轉(zhuǎn)運(yùn)免疫球蛋白(IgA、IgAs、IgG、IgE、IgM)、補(bǔ)體因子(C3、C4、C5)、金屬蛋白酶(MMP-2，4，9)、酶(溶菌酶、乳鐵蛋白)和免疫系統(tǒng)細(xì)胞(淋巴細(xì)胞)，由此執(zhí)行對(duì)抗感染的基本防御功能。干眼綜合征特征在于多因素起源的淚液膜的定量(流淚減少(hypolacrimation))和/或定性(流淚障礙(dyslacrimation))缺陷，其可能引起或不引起對(duì)眼表面的臨床上有意義的損傷。在成年人群中干眼綜合征的患病率為10至40%，并且與年齡高度顯著相關(guān)。在美國(guó)，輕至中度干眼綜合征的患病率高達(dá)約1千萬(wàn)人(Am.LOphthalmol;1997;124:723-728;ArchOphthalmol,2000;118:1264-1268)。為了理解在這一疾病中激活的機(jī)制的各種研究已經(jīng)顯示，罹患干眼綜合征的患者的眼淚呈現(xiàn)蒸發(fā)速率增加，表面張力增加，維生素A濃度降低，滲透壓增加，多種蛋白質(zhì)(溶菌酶、乳鐵蛋白)濃度降低，粘液產(chǎn)生不足或粘液產(chǎn)生的性質(zhì)改變-作為結(jié)果粘液層不能適當(dāng)重建，多種生長(zhǎng)因子(EGF、TGF-ot、aFGF-bFGF、LG-F、HGF)的減少(Contactologia，1982;4:34-37)，無(wú)機(jī)成分濃度的改變，雄激素減少和T淋巴細(xì)胞活性失調(diào)(Cornea,2005;24:1-7)。在這一疾病中激活的機(jī)制之中，必須提及接觸鏡的使用。認(rèn)為與這一病理情況最為密切相關(guān)的臨床征象是減少的破裂時(shí)間(BUT試驗(yàn))和希爾默試驗(yàn)結(jié)果(PescosolidoN.:Lealterazionidelfilmlacrimale.StendlerP.:"ilsistemalacrimale"，F(xiàn)abianoeditore，Canelli(AT),2000;pag.237-330;在下文中這一參考文獻(xiàn)將稱為Pescosolido2000)。BUT試驗(yàn)涉及淚液膜中的粘蛋白含量，在干眼中，產(chǎn)生僅低于5秒的值。另一方面，希爾默試驗(yàn)涉及淚液膜中的含水量，在干眼中，產(chǎn)生5分鐘內(nèi)低于5毫米的值。患者呈現(xiàn)以下癥狀異物感、燒灼、眨眼困難、瞭開眼險(xiǎn)時(shí)有雜音、瘙癢、眼疲勞、畏光、視力模糊和內(nèi)眥粘液外滲。對(duì)這一綜合征的治療基于以下物質(zhì)的應(yīng)用淚液代用品，其任務(wù)是定期潤(rùn)濕角膜，但其對(duì)該病的基本原因不起任何作用并且僅具有持續(xù)非常短暫的效力；淚小管中的插入物(塞子)；免疫調(diào)節(jié)劑如局部用環(huán)孢菌素；局部用類固醇；抗炎劑(rumexilone和氯替潑諾)；自體血清(細(xì)胞因子抑制劑)；局部或全身用雄激素；粘液(HETE類花生酸)和房水(P2Y2激動(dòng)劑)促分泌物質(zhì)；acquaporins和用于治療經(jīng)常并發(fā)的疾病-瞼炎的藥劑例如抗生素和去污劑(Cornea,2005;24:1-7)。由于其作為還原劑和電子供體的清除劑活性，還使用碘化物離子電滲療法治療(Adv.Clin.Path.，2000;4:11-17;Br.J.Ophthalmol,2005;89:40-44)。甚至這些后面的治療，盡管發(fā)揮可能認(rèn)為與治療該疾病原因更相關(guān)的作用，未能產(chǎn)生預(yù)期的結(jié)果。角膜表面的正常透明度可受到眾多獲得性、變性或先天性疾病的后果的損傷，所述疾病破壞各種組成成分的精細(xì)結(jié)構(gòu)。最常涉及的獲得性疾病情況是角膜炎后的損傷，特別是在皰療性角膜炎之后，以及在外傷和激光屈光手術(shù)后果中發(fā)生的損傷。最小的共同點(diǎn)是形成角膜渾濁(角膜白斑)，其在功能上危害視覺。在感染、腐蝕性損害、損傷和屈光消融手術(shù)之后角膜組織中發(fā)生的創(chuàng)傷愈合中涉及的事件，對(duì)完整性重建過程的最終形態(tài)學(xué)結(jié)果和屈光結(jié)果具有極大影響。于損傷和激光消融術(shù)之后立即發(fā)生的急性上皮和基質(zhì)角膜病損，可能涉及隨后角膜組織修復(fù)事件的調(diào)節(jié)，且在后面的情況中，角膜細(xì)胞的細(xì)胞凋亡可能起重要作用(Cornea,2000;19:S7-12)。由于角膜細(xì)胞的細(xì)胞凋亡是再增殖刺激的原動(dòng)力，因此這一事件負(fù)責(zé)角膜修復(fù)過程。在初始無(wú)細(xì)胞基質(zhì)下面的基質(zhì)角膜細(xì)胞因此代表了介導(dǎo)上皮下表面基質(zhì)隨后愈合的細(xì)胞源。作為細(xì)胞再生的結(jié)果，活化的角膜細(xì)胞經(jīng)歷成肌纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci，1998;39:487-501)，由此證明負(fù)責(zé)膠原纖維和參與完整性重建過程的基本物質(zhì)的產(chǎn)生。近期的疤痕與胎兒組織非常相似，其富含胎兒和ffl型膠原，具有粗的原纖維、寬的原纖維間空隙和親水性基質(zhì)。這可解釋特征性的不透明。它還含有纖維蛋白原、纖連蛋白、層粘連蛋白和弱硫化的硫酸角質(zhì)素。硫酸角質(zhì)素/硫酸軟骨素在疤痕基質(zhì)中減少。成肌纖維細(xì)胞在數(shù)周到數(shù)月內(nèi)消失。逐漸地，疤痕發(fā)生改變并變得混濁減輕。三周之后，基質(zhì)疤痕組織的抗性與正常組織相比為20%,1年后為60%,在3-4年后為70%。角膜神經(jīng)支配恢復(fù)是非常緩慢的。在這些事件中細(xì)胞因子發(fā)揮重要的作用。角膜上皮產(chǎn)生的IL-la，刺激角膜細(xì)胞和成肌纖維細(xì)胞的金屬蛋白酶和膠原酶合成.TGF-P降低膠原酶的產(chǎn)生，并參與云霧狀混濁的形成。IL-6降低金屬蛋白酶的合成，由此增加膠原合成。然而，這一過程不是自我控制的，在許多情況下，發(fā)生異常、過度的愈合，繼而III型膠原更大量產(chǎn)生，jaluronicacid增加，片層結(jié)構(gòu)破壞增加(Arch.Ophthalmol,1990;108:665-675;Exp.EyeRes.，2004;78:553-560;Ophthalmology,2000;107:1235-1245)或角膜細(xì)胞和成肌纖維細(xì)胞積聚，如共聚焦顯微鏡所示(Progr.Retin.EyeRes.，1999;18:311-356;J.CataractRefract.Surg.,2000;26:432-447;Exp.EyeRes.，2004;78:553-560)。這些異常情況涉及屈光性角膜切除術(shù)(PRK)之后最令人擔(dān)心的基質(zhì)再生并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)理，所述并發(fā)癥即云霧狀混濁，結(jié)果損害功能結(jié)局。云霧狀混濁根據(jù)Heitzmann分為5度，基于由角膜透明度降低引起的視力缺損(Ophthalmology,1998;35:1411-1421);或根據(jù)Fantes量表(Arch.Ophthalmol,1990;108:665-675)區(qū)分6種程度的云霧狀混濁(O;0.5;l+;2+;3+;和4+)。盡管作為準(zhǔn)分子激光領(lǐng)域的技術(shù)進(jìn)展的結(jié)果，近年來(lái)云霧狀混濁的發(fā)生率已經(jīng)顯著降低，但是即使是今天其仍舊是相當(dāng)常見的并發(fā)癥，在罕見病例中，表現(xiàn)為難以逆轉(zhuǎn)，甚至在可的松治療數(shù)月后(0.5%的近視眼不超過6屈光度，并且3-17%的近一見眼不超過10屈光度(Ophthalmol.Clin.North.Am.，2001，14:359-376)。在持續(xù)云霧狀混濁(超過15-18個(gè)月)的病例中，其對(duì)藥物可的松治療無(wú)反應(yīng)[可發(fā)生于遲發(fā)型云霧狀混濁(手術(shù)后4—!2個(gè)月)的事件(Ophthalmology,1997;104:369-374;Cornea,2004，23:350-355),作為唯一可行的操作是使用準(zhǔn)分子激光進(jìn)行光性治療性角膜切除術(shù)(PTK)，這一操作與0.02%絲裂霉素聯(lián)合用于激光輔助手術(shù)去除淺表的基質(zhì)不透明(J.Refract.Surg.，2003;19:40-43;J.RefractSurg.，2003，19:449-454)。纖溶酶原激活物和TGF-al的應(yīng)用仍然在經(jīng)受動(dòng)物研究(J.Refract.Surg.，1997;13:356-361;Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，2004;45:1329-1333)，而對(duì)人類測(cè)試的INFP-2b產(chǎn)生的結(jié)果較差(J.Refract.Surg.，1996;22:891-900)。事實(shí)上，盡管低度云霧狀混濁通常沒有癥狀，或僅引起對(duì)比敏感性的輕微降低，嚴(yán)重形式的云霧狀渾濁由于高度增生的瘢痕形成可干擾屈光并伴隨近視性退化(J.Refract.Surg.，1995;11.341-347;Ophthalmology,2000;107:1235-1245)。角膜營(yíng)養(yǎng)不良(Bietti，1971;Oftalmologiageriatrica)是罕見的疾病。其定義為與外傷、早先的炎癥或全身性疾病不相關(guān)的原發(fā)性角膜疾病。其影響雙眼，是遺傳性的，且大部分具有常染色體顯性性狀。角膜變性比營(yíng)養(yǎng)不良更為常見得多但是癥狀通常不那么明顯。其不是遺傳性的，可以是單側(cè)或兩側(cè)，并且病程是逐漸的或相對(duì)穩(wěn)定。在每一病例中，根據(jù)定義，其是永久的或不會(huì)自己自發(fā)消退。通常其涉及角膜的不止一層。能夠區(qū)分原發(fā)或自發(fā)形式與繼發(fā)形式。第一種經(jīng)常與衰老有關(guān)，之前無(wú)任何特定的病理過程，第二種總是與在此之前的眼部疾病有關(guān)，無(wú)論其性質(zhì)為急性、慢性、感染性或炎性。圓錐形角膜是最典型的變性疾病之一。圓錐形角膜是一種角膜旁中央部分的非炎性擴(kuò)張，其隨時(shí)間演化并呈現(xiàn)進(jìn)行性圓錐形，尖端逐漸變細(xì)。這一角膜變形導(dǎo)致嚴(yán)重的散光，常常是不規(guī)則的，可能時(shí)使用硬透氣性接觸鏡矯正。僅極少數(shù)情況考慮表面角膜成形術(shù)、屈光性角膜切除術(shù)或使用角膜內(nèi)環(huán)(INTACTS)(Cornea,1987;6:131-139;Ophthalmology,1992;99:1187-1192;Surv.Ophthalmol.,1998;42:297-319;J.Cataract.Surg.，2000;26:1117-1122;J.Refract.Surg.，2001;17:69-73)或者也可與INTACTS聯(lián)合使用硬透氣性接觸鏡。所有這些技術(shù)僅校正屈光缺陷，但不解決角膜擴(kuò)張的病因，因此不會(huì)阻止圓錐形角膜的進(jìn)展，在其最嚴(yán)重形式中需要角膜移植(Cornea,1997;16:623-629;Cornea,1997;16:414-419;Cornea,1998;17:468-470;Cornea,2002;21:152-155)。圓錐形角膜在青春期開始，在20%的病例中必須進(jìn)行穿孔性角膜成形術(shù)(Ophthalmology,1994;101:439-447)。過去的研究未產(chǎn)生導(dǎo)致理解該病的生理病理學(xué)的相關(guān)結(jié)果，僅在近期，隨著分子技術(shù)的發(fā)展，在理解這一異常上取得了進(jìn)展。然而，現(xiàn)在我們還不能說(shuō)圓錐形角膜的存在是由于對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)特異性的均勻異常。存在基底膜成分缺乏的區(qū)域，指示出持續(xù)的蛋白水解活性，并且存在有纖維變性物質(zhì)沉積的區(qū)域，所述物質(zhì)在其它病理情況中也有發(fā)現(xiàn)?；加袌A錐形角膜的角膜具有低水平的抑制性酶(TIMP)和較高活性的能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)的酶。TIMP在基質(zhì)的厚度和鮑曼氏膜的穩(wěn)定性中起主導(dǎo)作用，鮑曼氏膜在圓錐形角膜中特征性地被打斷。此外，這些抑制劑之一-TIMP-1的減少，可在細(xì)胞凋亡或在圓錐形角膜中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞的異常行為中起重要作用。細(xì)胞凋亡是細(xì)胞的程序性死亡。這種死亡是重建受損細(xì)胞和許多組織正常周轉(zhuǎn)所必需的。在圓錐形角膜中，比起其它角膜層(Cornea,2002;21:206-209)，細(xì)胞凋亡更常見于基質(zhì)中(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，1998;39:220-226)。這一觀察結(jié)果很重要，因?yàn)榛加袌A錐形角膜的角膜處于硬透氣性接觸鏡引起的慢性刺激、更大摩擦和中度或重度特應(yīng)性。Wilson提出，對(duì)上皮的機(jī)械創(chuàng)傷可引起圓錐形角膜中基質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞凋亡(Exp.EyeRes.，1999;69:225-266;Cornea,2000;19:S7-S12)。此外，可看到在圓錐形角膜中存在與LAR蛋白抗原通常相關(guān)的白細(xì)胞水平的增加，但在正常角膜中看不到(Exp.EyeRes.，1999;68:283-293)。LAR是能夠刺激細(xì)胞凋亡的跨膜磷酸酪氨酸轉(zhuǎn)移酶(Proc.Nati.Acad.Sci.USA,1994;91:10868-10872;J.Neurobiol.，2000;42:477-486)。細(xì)胞凋亡的第三個(gè)觸發(fā)機(jī)制是其受TIMP-1抑制(J.Clin.Invest.,1998;102:2002-2010;Blood,1998;92:1342-1349)，TIMP-1在圓錐形角膜中證明是降低的，如以前所報(bào)道的。事實(shí)上，鑒于這些陳述，細(xì)胞凋亡的現(xiàn)象在圓錐形角膜的發(fā)病機(jī)理中可起到重要作用。透明質(zhì)酸鈉是一種公知的用于保護(hù)角膜上皮細(xì)胞的化合物，特別是在干眼綜合征或斯耶格倫綜合征患者中。透明質(zhì)酸鈉的作用不僅由保護(hù)作用，還由于其通L:刺激角膜上皮細(xì)胞遷移對(duì);膜上皮細(xì)胞的特殊生物學(xué)功能的積極作用(Exp.EyeRes.，1991;53:753-758)。牛磺酸(或2-氨基乙基磺酸)被認(rèn)為是一種氨基酸，盡管其并不具有特征性的羧基(C00H)而是具有S03H基。牛磺酸僅在動(dòng)物界存在，而植物性食品不具有這一氨基酸。維生素E是細(xì)胞膜的主要抗氧化劑，在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)有4種形式-由ot-生育酚、p-生育酚、Y-生育酚和5-生育酚組成。這其中ot形式在視網(wǎng)膜和血漿中最常見，并且是具有最大抗氧化活性和自由基清除活性者。維生素A是細(xì)胞活力、細(xì)胞骨架組構(gòu)所必需的，其調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)的表達(dá)、細(xì)胞粘附和傷口修復(fù)(J.Cel.1Biochem.，2003;89:837-847)。維生素A還參與內(nèi)皮細(xì)胞中血管生成(滅活)和抗血管生成(激活)因子的產(chǎn)生(Exp.EyeRes.，2004;78:945-955)。其中某些，基質(zhì)衍生因子l(SDF-1)在促炎性信號(hào)(IL-1、TNF-ct、細(xì)菌和病毒)的作用下分泌，并與其它因子協(xié)同，參與血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖。在人角膜細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了SDF-1及其受體CXCR4(Mo1.Vis.，2003;9:96-102)。另兩種系統(tǒng)也參與角膜血管發(fā)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子b(bFGF)。抗血管生成因子和這些細(xì)胞因子形成對(duì)比，如色素上皮衍生因子(PEDF)(Mol.Vis.,2001，7:154-163)。IL-4和TGF-P也已知在體內(nèi)抑制角膜血管發(fā)生(ActaOphthalmol.Scand.，2002;80:238-247)。金屬蛋白酶能夠以抑制或增強(qiáng)作用介入調(diào)節(jié)血管發(fā)生。缺乏維生素A,角膜上皮變得角質(zhì)化。視黃醇和視黃酸(維生素A)，其幫助避免角膜上皮角質(zhì)化，通過淚液提供。在上皮和基質(zhì)中存在類維生素A的核受體。胞苷-5，-二磷酸膽堿(CDP-膽堿)，通常稱為胞磷膽堿，是磷脂酰膽堿的前體，后者是細(xì)胞膜的主要磷脂。由于特定水解酶-磷脂酶的激活作用，膜磷脂的分解代謝加速，如果再合成機(jī)制不充分，則毒性物質(zhì)蓄積，例如神經(jīng)酰胺，其可活化導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的代謝途徑。磷脂周轉(zhuǎn)中的惡化不利地影響膜保護(hù)系統(tǒng)的有效性并將細(xì)胞機(jī)能置于危險(xiǎn)之中。無(wú)機(jī)成分的使用在醫(yī)藥領(lǐng)域是公知的，這些中的多種是淚液膜穩(wěn)定性所必需的(Pescosolido2000)。肉堿在眼科領(lǐng)域的先前用途是已知的。美國(guó)專利5，037，851描述了乙?；鵏-肉堿治療白內(nèi)障的用途。US5,145,871和5，432，199描述了乙酰基D-肉堿治療青光眼的用途。US5，883，127描述了乙酰基L-肉堿治療黃斑病和黃斑變性的用途。肉堿的其它用途也是已知的。在Res1992;18(8):355-365中描述了L-肉堿在心臟病學(xué)領(lǐng)域中的用途。US5，543，556描述了與Y-羥基丁酸的酰基L-肉堿酯類用于抑制神經(jīng)元變性和在治療昏迷中的用途。US5811457描述了丙?；鵏-肉堿用于治療慢性閉塞性動(dòng)脈病的用途。上述專利或出版物都沒有描述或提示使用L-肉堿或烷酰基L-肉堿來(lái)治療角膜疾病。在醫(yī)藥領(lǐng)域，仍然強(qiáng)烈感受到需要得到用于治療上述角膜疾病的治療劑或生理學(xué)補(bǔ)充劑?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了L-肉堿和/或一種或多種烷?；鵏-肉堿，或它們的可藥用鹽之一，在制備用于治療角膜疾病的滴眼劑形式的生理學(xué)補(bǔ)充劑或藥物中是有用的活性劑。L-肉堿的可藥用鹽的意思是L-肉堿與不產(chǎn)生毒副作用的酸的任何鹽。這些酸是藥理學(xué)家和藥學(xué)專家已知的。這類鹽的非限制性實(shí)例為氯化物、溴化物、乳清酸鹽、天冬氨酸鹽、酸式天冬氨酸鹽、酸式檸檬酸鹽、檸檬酸鎂、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、延胡索酸鹽和酸式延胡索酸鹽、延胡索酸鎂、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽和酸式馬來(lái)酸鹽、草酸鹽、酸式草酸鹽、巴莫酸鹽、酸式巴莫酸鹽、硫酸鹽、酸式硫酸鹽、葡萄糖磷酸鹽、酒石酸鹽和酸式酒石酸鹽、甘油砩酸鹽、粘酸鹽、酒石酸鎂、2-氨基-乙磺酸鹽、2-氨基-乙磺酸鎂、曱磺酸鹽、膽堿酒石酸鹽、三氯乙酸鹽和三氟乙酸鹽。L-肉堿的可藥用鹽還意指FDA批準(zhǔn)的和列于出版物Int.J.ofPharm.33(1986)，201-217(通過參考方式并入本文)中的鹽。本發(fā)明的一個(gè)目的是L-肉堿和/或一種或多種烷?；鵏-肉堿(選自乙?；?、丙酰基、戊?；?、異戊酰基、丁?；彤惗□；鵏-肉堿)，或它們的可藥用鹽之一，用于制備滴眼劑形式的用于治療角膜疾病的眼用生理學(xué)補(bǔ)充劑或藥物的用途，其中所述角膜疾病選自去上皮疾病、干眼綜合征；感染性角膜炎；酸或堿腐蝕性損傷；由機(jī)械作用或接觸鏡引起的角膜擦傷和/或損傷；角膜基質(zhì)的變性疾病例如急性或慢性圓錐形角膜、由屈光激光手術(shù)引起的基質(zhì)損傷；和營(yíng)養(yǎng)不良性疾病、由各種類型的感染性角膜炎(病毒、細(xì)菌和真菌性)或由損害構(gòu)成角膜的各組成部分的結(jié)構(gòu)的損傷(例如機(jī)械、外科手術(shù)之后或激光屈光手術(shù)類型之后的損傷)引起的角膜表面透明度減退(舉例而言，例如云霧狀混濁)；遺傳或變性疾病如慢性和急性圓錐形角膜。本發(fā)明的另一目的是一種滴眼劑形式的眼用生理學(xué)補(bǔ)充劑或藥物，其含有作為活性成分的L-肉堿或其一種可藥用鹽，聯(lián)合濕潤(rùn)劑例如透明質(zhì)酸鈉；抗氧化劑例如維生素E;無(wú)機(jī)元素，作為在淚液膜中存在的酶的組成成分，例如錳；無(wú)機(jī)和有機(jī)成分，例如鈉、鉀和氨基酸?；撬?，用于調(diào)節(jié)細(xì)胞滲透性，和任選地含有眼科可接受的賦形劑和/或稀釋劑；其中L-肉堿優(yōu)選以0.3-3%的劑量，并最優(yōu)選以1%的劑量存在。一?；撬醿?yōu)選以0.1-4%的劑量，并最優(yōu)選以0.5%的劑量存在；—透明質(zhì)酸鈉優(yōu)選以0.05-1.5%的劑量，并最優(yōu)選以0.2°/。的劑量存在；—維生素E優(yōu)選以0.05-1.0%的劑量，并最優(yōu)選以0.2%的劑量存在；一錳優(yōu)選以0.01-0.lmg/L的劑量，并最優(yōu)選劑量為0.051mg/L的劑量存在；—鋅優(yōu)選以0.5-1.5mg/mL的劑量，并最優(yōu)選以1.02mg/mL的劑量存在；一鈉優(yōu)選以5-5000mg/L的劑量，并最優(yōu)選以30mg/L的劑量存在;一鉀優(yōu)選以l-1000mg/L的劑量，并最優(yōu)選以9mg/L的劑量存在。本發(fā)明的滴眼劑可以另外含有其它抗氧化劑例如，舉例而言，維生素C、琉璃苣油；上皮形成劑和抗血管生成劑；濕潤(rùn)劑；無(wú)機(jī)成分；細(xì)胞滲透性調(diào)節(jié)劑；抗生素；抗病毒劑和抗真菌劑。以下實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例1進(jìn)行臨床試驗(yàn)，其中招募43名干眼綜合征患者。招募的患者全部為女性，年齡為35至77歲(平均年齡59.5±10.4歲)，其中33人患有斯耶格倫綜合征，診斷基于Fox等人的標(biāo)準(zhǔn)(ArthritisRheum，1986;29:577-584;1986)?；贐UT試驗(yàn)、希爾默試驗(yàn)、熒光素試驗(yàn)和孟加拉玫紅試驗(yàn)選擇患者(Pescosolido2000;Arch.Ophthalmol,1969;82:10-14)。BUT試驗(yàn)必須在<5秒產(chǎn)生結(jié)果，而希爾默試驗(yàn)并不禁忌試驗(yàn)入選。眼表面的損傷通過孟加拉玫紅染色試驗(yàn)和熒光素試驗(yàn)來(lái)評(píng)估。在孟加拉玫紅染色試驗(yàn)中的損傷參照vanBijsterveld評(píng)估(Arch.Ophthalmol,1969;82:10-14)來(lái)確定，將暴露的表面分為3個(gè)區(qū)域，每個(gè)區(qū)域得分0-3。對(duì)于熒光素試驗(yàn)得分的異常，評(píng)估受影響的表面(A)和損傷密度(D)，基于嚴(yán)重性范圍從0至3(低和高)Jap.Clin.Ophthalmol;1994;48:183-188)?；谠囼?yàn)得分結(jié)果，患者分為三個(gè)亞組，即輕度干眼患者(A1D1、A1D2、A2D1)、中度干眼患者(A1D3，A2D2，A3D1)以及重度干眼患者(A2D3，A3D2，A3D3)?；颊叩挠已?R)用本發(fā)明的滴眼劑治療，其組成為1°/丄-肉堿、0.5%牛磺酸、0.2%透明質(zhì)酸鈉、0.2°/。水溶性維生素E、1.02mg/L鋅、0.051mg/L錳、30mg/L鈉和9mg/L鉀。左眼(L)用作對(duì)照眼，其基線值與右眼(R)的沒有不同，用0.2%透明質(zhì)酸基滴眼劑治療。30天后，在最后一次治療后4小時(shí)，測(cè)定療效。獲得的結(jié)果列于表l-3中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>每一條目代表平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>每一條目代表平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差。表3千眼希爾默試驗(yàn)(mm)p<vs基線P<vs左眼(治療結(jié)束)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>每一條目代表平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差。實(shí)施例2在該臨床試驗(yàn)中招募的患者樣本由16名患者組成，8男8女，年齡為21至32歲(平均年齡25土4.2歲)，其雙眼已經(jīng)進(jìn)行屈光激光手術(shù)(PRK),近視不超過6屈光度。右眼(R)使用本發(fā)明的滴眼劑治療3個(gè)月，而左眼(L)用作為對(duì)照，用0.2%透明質(zhì)酸基滴眼劑治療。雙眼均用抗生素滴眼劑治療5天。手術(shù)后5天還在左眼施用表面可的松，持續(xù)3個(gè)月。PRK后充分上皮再形成的效力通過活組織顯微鏡檢查和對(duì)比敏感性試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估?；罱M織顯微鏡檢查用首先垂直然后平行光靶取向進(jìn)行，在治療2、3、5和7天后，計(jì)算去上皮區(qū)域。為了評(píng)估PRK后的最佳結(jié)果，表示正常上皮再形成和基質(zhì)修復(fù)，進(jìn)行對(duì)比敏感性試驗(yàn)(PescosolidoN.，Guidaautomobi1isticaedefficaciavisiva;Canelli(AT)，F(xiàn)abianoEd.，2001;以下該文獻(xiàn)將被稱為Pescosolido2001)。由于物體或圖像的視覺不能限于最小可分感知(視敏度)，評(píng)估的一項(xiàng)重要參數(shù)是物體對(duì)比。為研究這一參數(shù)，以逐漸減小的對(duì)比對(duì)全程各種大小的物體測(cè)量感知閾值。所得的評(píng)估是空間對(duì)比敏感度函數(shù)(空間CSF)(Pescosolido2001)。對(duì)于這一函數(shù)，主要4吏用的測(cè)試圖像由條紋組成，具有正弦式亮度曲線。這些條紋，明暗交替，由其空間頻率(每度的循環(huán)(CPD)或每度視角的條紋對(duì)(黑/白)數(shù))以及其對(duì)比度定義。對(duì)比度(C)的倒數(shù)是對(duì)比敏感度(S)(S-l/C)。對(duì)比度通常用百分比表示，98%為非常高，3%為非常低(Pescosolido2001)。對(duì)比敏感性試驗(yàn)使用Optec6500視覺測(cè)試器進(jìn)行，其能夠接受ETDRS和FACT試驗(yàn)分值和用于管理和分析對(duì)比敏感性數(shù)據(jù)的軟件。該系統(tǒng)能夠模擬患者實(shí)際上看見物體的方式。而且，它能夠比較患者模擬和標(biāo)準(zhǔn)表示。該檢查首先在10天后進(jìn)行，然后在手術(shù)后3和6個(gè)月進(jìn)行?；颊咴赑RK之后立即開始治療。右眼(R)用本發(fā)明實(shí)施例1所述的滴眼劑治療(兩滴，每天4次)，同時(shí)左眼，作為對(duì)照，用0.2%透明質(zhì)酸基滴眼劑治療并在手術(shù)后5天后用表面可的松治療(后者僅使用頭三個(gè)月，每天3次)。在PRK手術(shù)后，在雙眼中滴入單劑抗生素滴眼劑，每天4次，術(shù)后頭5天雙眼均應(yīng)用水凝膠接觸鏡。手術(shù)(PRK)后兩天，用根據(jù)本發(fā)明的滴眼劑治療的患者呈現(xiàn)6.0mm2±6.8mm的去上皮區(qū)域，而在對(duì)照眼中測(cè)量到的去上皮面積為8.4mm2士9.2mm。3天后，治療眼中的完全上皮再形成為77%,相比對(duì)照眼中為61%。5天后，完全上皮再形成為100%，相比對(duì)照眼中為90%。7天后，雙眼中上皮再形成均為100%。6個(gè)月的治療后，用根據(jù)本發(fā)明滴眼劑治療的眼(R)與對(duì)照眼(L)相比，對(duì)比度變化的評(píng)估顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。獲得的結(jié)果顯示在表4中。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>每一條目代表平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差。L-肉堿及其烷?；苌餅橐阎衔?，其制備方法描述于US4，254，053。根據(jù)本發(fā)明的生理學(xué)補(bǔ)充劑或藥物可以憑或不憑藥物處方購(gòu)買。本發(fā)明的生理學(xué)補(bǔ)充劑或藥物由醫(yī)藥領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉且已經(jīng)用于臨床實(shí)踐的活性成分組成，其藥理毒理學(xué)資料是已知的。因此它們非常容易獲得，因?yàn)檫@些都是現(xiàn)已上市很長(zhǎng)時(shí)間并且具有適合人類或動(dòng)物施用的等級(jí)的產(chǎn)品。以下報(bào)道了根據(jù)本發(fā)明的組合物的非限制性實(shí)例。滴眼劑—L-肉堿1%;—?；撬?.5%;—透明質(zhì)酸鈉0.2%;一維生素E0.2%;—錳0.051mg/L;—鋅1.02mg/mL;—鈉30mg/L;—鉀9mg/L;—疏代水楊酸鈉乙基汞(Sodiummertiolate)0.02rag/mL;一去礦物質(zhì)水；一體積5ml/瓶。權(quán)利要求1、L-肉堿和/或一種或多種烷?；鵏-肉堿或它們的可藥用鹽之一在制備用于治療角膜疾病的生理學(xué)補(bǔ)充劑或藥物中的用途。2、權(quán)利要求l所述的用途，其中所述烷?；鵏-肉堿選自乙?；?、丙酰基、戊酰基、異戊酰基、丁酰基和異丁?；鵏-肉堿。3、權(quán)利要求l所述的用途，其中所述可藥用鹽選自氯化物、溴化物、乳清酸鹽、天冬氨酸鹽、酸式天冬氨酸鹽、酸式檸檬酸鹽、檸檬酸鎂、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、延胡索酸鹽和酸式延胡索酸鹽、延胡索酸鎂、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽和酸式馬來(lái)酸鹽、草酸鹽、酸式草酸鹽、巴莫酸鹽、酸式巴莫酸鹽、硫酸鹽、酸式硫酸鹽、葡萄糖磷酸鹽、酒石酸鹽和酸式酒石酸鹽、甘油磷酸鹽、粘酸鹽、酒石酸鎂、2-氨基-乙磺酸鹽、2-氨基-乙磺酸鎂、甲磺酸鹽、膽堿酒石酸鹽、三氯乙酸鹽和三氟乙酸鹽。4、權(quán)利要求1所述的用途，其中用于治療角膜疾病的生理學(xué)補(bǔ)充劑或藥物為滴眼劑的形式。5、權(quán)利要求4所述的用途，其中所述角膜疾病選自去上皮疾病、干眼綜合征、感染性角膜炎、酸或堿腐蝕性損傷、角膜擦傷和/或損傷、角膜基質(zhì)的變性疾病、由屈光激光手術(shù)引起的基質(zhì)損傷、營(yíng)養(yǎng)不良性疾病和角膜表面的透明度減退。6、權(quán)利要求5所述的用途，其中所述角膜擦傷和/或損傷是由機(jī)械作用或接觸鏡所致。7、權(quán)利要求5所述的用途，其中所述角膜基質(zhì)的變性疾病為慢性和急性圓錐形角膜。8、權(quán)利要求5所述的用途，其中所述角膜表面透明度減退是由于感染性角膜炎、構(gòu)成角膜的各組成部分的結(jié)構(gòu)的損傷和損害、遺傳或變小生疾病。9、權(quán)利要求8所述的用途，其中角膜炎是由于病毒、細(xì)菌或真菌因子所致；角膜的結(jié)構(gòu)的損傷和損害是由于機(jī)械、外科手術(shù)之后或激光屈光手術(shù)類型之后引起；所述遺傳或變性疾病為慢性和急性圓錐形角膜。10、權(quán)利要求9所述的用途，其中所述外科手術(shù)之后或激光屈光手術(shù)之后的損傷為云霧狀混濁。11、滴眼劑形式的眼用生理學(xué)補(bǔ)充劑或藥物，其含有作為活性成分的L-肉堿或其可藥用鹽之一，聯(lián)合濕潤(rùn)劑、抗氧化劑、無(wú)機(jī)和有機(jī)成分，和任選含有眼科可接受的賦形劑和/或稀釋劑。12、權(quán)利要求12所述的生理學(xué)補(bǔ)充劑或藥物，其中所述濕潤(rùn)劑為透明質(zhì)酸鈉；所述抗氧化劑為維生素E;所述無(wú)機(jī)和有機(jī)成分為錳、鈉、卻和?；撬帷?3、具有以下配方的滴眼劑L-肉堿1%;牛磺酸0.5%;透明質(zhì)酸鈉0.2%;維生素B0.2%;錳0.051mg/L;鋅1.02mg/mL;鈉30mg/L;鐘9mg/L。14、權(quán)利要求14所述的滴眼劑，更進(jìn)一步含有抗氧化劑；維生素C;琉璃苣油；'上皮形成劑和抗血管生成劑；濕潤(rùn)劑；無(wú)機(jī)成分；細(xì)胞滲透性調(diào)節(jié)劑；抗生素；抗病毒劑和抗真菌劑。全文摘要L-肉堿和/或一種或多種烷?；鵏-肉堿或它們的可藥用鹽之一在制備用于治療角膜疾病的滴眼劑形式的眼用生理學(xué)補(bǔ)充劑或藥物中的用途。文檔編號(hào)A61P27/02GK101242825SQ200680029713公開日2008年8月13日申請(qǐng)日期2006年6月6日優(yōu)先權(quán)日2005年7月1日發(fā)明者A·科韋雷希,N·佩斯科索利多申請(qǐng)人:希格馬托制藥工業(yè)公司