一種阿莫西林微球緩釋膠囊制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種阿莫西林微球緩釋膠囊制備方法，特別是其內容物由阿莫西林和可生物降解高分子材料PLGA制成的微球以及其他輔料組成，膠囊殼為植物淀粉材料。其制備方法依次包括制備阿莫西林微粉、制備含藥PLGA溶液、透析制得成型微球、冷凍干燥和裝填膠囊。本發(fā)明制備的阿莫西林微球緩釋膠囊是一種長效制劑，可減少給藥次數，消除藥物峰谷現象，且制備工藝簡單可行。
【專利說明】
-種阿莫西林微球緩釋膠囊制備方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明設及一種藥物緩釋膠囊制備方法，尤其設及一種阿莫西林微球緩釋膠囊制 備方法。
【背景技術】
[0002] 阿莫西林是一種最常用的半合成廣譜青霉素類β-內酷胺類抗生素，殺菌作用強， 穿透細胞膜的能力也強，是目前應用較為廣泛的口服半合成青霉素之一，其制劑有膠囊、片 劑、顆粒劑、分散片等。適應癥為敏感菌(不產生0內酷胺酶菌株)溶血鏈球菌、肺炎鏈球菌、 葡萄球菌或流感嗜血桿菌所致中耳炎、鼻竇炎、咽炎、扁桃體炎等上呼吸道感染，大腸埃希 菌、奇異變形桿菌或糞腸球菌所致的泌尿生殖道感染，溶血鏈球菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌 或流感嗜血桿菌所致急性支氣管炎、肺炎等下呼吸道感染，急性單純性淋病等。
[0003] 緩釋制劑在藥劑學的發(fā)展進程中屬于第Ξ代制劑，與普通制劑相比，緩釋制劑可 W緩慢釋放出藥物，使人體較長時間維持穩(wěn)定的血藥濃度，從而減少用藥次數或延長用藥 間隔時間，提高患者服藥順應性。膠囊劑口服順應性好，制備工藝和產品質量易于控制，是 緩釋制劑研究前景廣闊的一種劑型。阿莫西林的生物半衰期較短，約為61.3分鐘，藥物利用 度較低，用藥^2小時后即達到血藥濃度峰值，一般需6~8小時給藥一次，每日需服用3~4次， 導致患者用藥頻繁。且抗生素通常需要服用3-6天。阿莫西林屬于時間依賴性抗生素，需要 使藥物與細菌接觸持續(xù)一定時間W達到藥效，所W需要長時間保持有效血藥濃度。因此，臨 床需要一種既能平穩(wěn)血藥濃度，生物利用度高，且制備工藝簡單的阿莫西林微球緩釋膠囊。

【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種阿莫西林微球緩釋膠囊的制備方法。
[0005] 本發(fā)明的阿莫西林微球緩釋膠囊制備方法，依次包括W下步驟： 1) 將阿莫西林原料藥經超微粉碎機粉碎為微粉； 2) 將PLGA溶解于有機溶劑中，并加入阿莫西林微粉超聲分散均勻，得到含藥PLGA溶液； 3) 將含藥化GA溶液裝入透析袋中，置于超純水中透析至完全除去有機溶劑，得到阿莫 西林微球； 4) 離屯、收集阿莫西林微球并用超純水多次清洗，然后冷凍干燥； 5) 將阿莫西林微球與其他輔料裝填至空屯、膠囊中，制成阿莫西林微球緩釋膠囊。
[0006] 進一步的，所述阿莫西林原料藥微粉為600~800目。
[0007] 進一步的，所述有機溶劑由丙酬和二氯甲燒組成，所述丙酬和二氯甲燒質量比為 10 : 1~3。
[000引進一步的，所述含藥化GA溶液中，阿莫西林、PLGA和有機溶劑質量比為1 : 3~6 : 6 ~10。
[0009]進一步的，所述PLGA分子量為 1.5萬~2.5萬，LA/GA=90/10、70/30、60/40、50/50，優(yōu) 選LA/GA=50/50,所述透析袋截留分子量為8000~14000。
[0010]進一步的，所述其他輔料為簇甲淀粉鋼、滑石粉、硬脂酸儀、微粉硅膠中的一種或 幾種組合，所述阿莫西林微球與輔料重量份配比為：阿莫西林微球400份，簇甲淀粉鋼6~10 份，滑石粉2~4份，硬脂酸儀2~4份，微粉硅膠^3份。
[OOW 進一步的，所述空屯、膠囊W植物淀粉為原料，輔W甘油和水制成。
[0012] 借由上述方案，本發(fā)明至少具有W下優(yōu)點：減少給藥次數，提高患者服藥順應性， 維持血藥濃度平穩(wěn)，具有長效緩釋作用，生物利用度高，提高用藥安全性和藥效，制備工藝 簡單。
【具體實施方式】
[0013] 下面結合實施例，對本發(fā)明的【具體實施方式】作進一步詳細描述。W下實施例用于 說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
[0014] 實施例1:阿莫西林微球緩釋膠囊的制備： 1) 將Ig阿莫西林原料藥經超微粉碎機粉碎為600~800目的微粉； 2) 將4g PLGA(分子量2萬，LA/GA=50/50)溶解于有機溶劑(丙酬6.67g，二氯甲燒1.33g) 中，并加入阿莫西林微粉超聲分散均勻，得到含藥PLGA溶液； 3) 將含藥PLGA溶液裝入截留分子量8000~14000的透析袋中，置于流動超純水中透析12 小時，完全除去有機溶劑，得到阿莫西林微球； 4) 離屯、收集阿莫西林微球并用超純水清洗3~4次，然后冷凍干燥； 5) 將原輔料W阿莫西林微球400mg、簇甲淀粉鋼8mg、滑石粉3mg和硬脂酸儀3mg的比例 裝填至徑丙基淀粉空屯、膠囊中，鎖合囊殼制成阿莫西林微球緩釋膠囊，每粒膠囊中含阿莫 西林lOOmg。
[001引實施例2: 1) 將Ig阿莫西林原料藥經超微粉碎機粉碎至800目的微粉； 2) 將4g PLGA(分子量1.5萬，LA/GA=50/50)溶解于有機溶劑（丙酬6.67g，二氯甲燒 1.33g)中，并加入阿莫西林微粉超聲分散均勻，得到含藥PLGA溶液； 3) 將含藥PLGA溶液裝入截留分子量8000~14000的透析袋中，置于流動超純水中透析24 小時，完全除去有機溶劑，得到阿莫西林微球； 4) 離屯、收集阿莫西林微球并用超純水清洗3~4次，然后冷凍干燥； 5) 將原輔料W阿莫西林微球400mg、簇甲淀粉鋼8mg和硬脂酸儀3mg的比例裝填至醋化 淀粉空屯、膠囊中，鎖合囊殼制成阿莫西林微球緩釋膠囊，每粒膠囊中含阿莫西林lOOmg。
[0016]實施例3:阿莫西林微球緩釋膠囊的制備： 1) 將Ig阿莫西林原料藥經超微粉碎機粉碎為600~800目的微粉； 2) 將4g PLGA(分子量2萬，LA/GA=70/30)溶解于有機溶劑(丙酬6.67g，二氯甲燒1.33g) 中，并加入阿莫西林微粉超聲分散均勻，得到含藥PLGA溶液； 3) 將含藥PLGA溶液裝入截留分子量8000~14000的透析袋中，置于流動超純水中透析12 小時，完全除去有機溶劑，得到阿莫西林微球； 4) 離屯、收集阿莫西林微球并用超純水清洗3~4次，然后冷凍干燥； 5) 將原輔料W阿莫西林微球400mg、簇甲淀粉鋼8mg、硬脂酸儀3mg的比例裝填至徑丙基 淀粉空屯、膠囊中，鎖合囊殼制成阿莫西林微球緩釋膠囊，每粒膠囊中含阿莫西林lOOmg。
[0017] 實施例4:阿莫西林微球緩釋膠囊的制備： 1) 將Ig阿莫西林原料藥經超微粉碎機粉碎為600~800目的微粉； 2) 將4g PLGA(分子量2萬，LA/GA=90/10)溶解于有機溶劑(丙酬6.67g，二氯甲燒1.33g) 中，并加入阿莫西林微粉超聲分散均勻，得到含藥PLGA溶液； 3) 將含藥PLGA溶液裝入截留分子量8000~14000的透析袋中，置于流動超純水中透析12 小時，完全除去有機溶劑，得到阿莫西林微球； 4) 離屯、收集阿莫西林微球并用超純水清洗3~4次，然后冷凍干燥； 5) 將原輔料W阿莫西林微球400mg、簇甲淀粉鋼8mg、硬脂酸儀3mg的比例裝填至徑丙基 淀粉空屯、膠囊中，鎖合囊殼制成阿莫西林微球緩釋膠囊，每粒膠囊中含阿莫西林lOOmg。
[0018] 實施例5:阿莫西林微球緩釋膠囊的制備： 1) 將Ig阿莫西林原料藥經超微粉碎機粉碎為600~800目的微粉后溶于注射用水中，得 水相； 2) 將4g PLGA(分子量2萬，LA/GA=50/50)溶解于有機溶劑(丙酬6.67g，二氯甲燒1.33g) 中，得油相； 3) 將上述水相在攬拌條件下緩慢的滴入油相中，攬拌20-30民，然后高壓勻質，得白色 乳狀液； 4) 將乳狀液噴霧干燥或加熱攬拌使溶劑蒸發(fā)得阿莫西林微球； 5) 離屯、收集阿莫西林微球并用超純水清洗3~4次，然后冷凍干燥； 6) 將原輔料W阿莫西林微球400mg、簇甲淀粉鋼8mg、滑石粉3mg和硬脂酸儀3mg的比例 裝填至徑丙基淀粉空屯、膠囊中，鎖合囊殼制成阿莫西林微球緩釋膠囊，每粒膠囊中含阿莫 西林lOOmg。
[0019] 實驗例:釋放動力學模擬試驗： 分別取實施例1、3、4、5中的5粒阿莫西林微球緩釋膠囊裝入透析袋中，浸沒在恒溫搖床 中的釋放介質液面W下，釋放介質模擬全胃腸液環(huán)境，依次為0. lmol/L(pH=l. 2)鹽酸溶液， 保持化，加適量Na3P〇4調節(jié)至抑=6.8，保持化，加適量Na3P〇4調節(jié)至抑=7.2，保持16h。恒溫搖 床溫度37.5±0.2°(：、轉速10化/111111條件下進行試驗，分別于化、地、化、她、12}1、16}1、20}1、 24h、3化、4化、6化、7化定時取樣3ml，并及時補入同溫同體積的新鮮釋放介質。所取樣液過 濾后W高效液相色譜儀進行阿莫西林含量測定，計算藥物累計釋放百分率。從結果可W看 出，采用本申請的方法可W實現長效給藥，并保持在一個穩(wěn)定的血藥濃度窗口間。具體結果 如下：
【主權項】
1. 一種阿莫西林微球緩釋膠囊制備方法，其特征在于依次包括以下步驟： 1) 將阿莫西林原料藥經超微粉碎機粉碎為微粉； 2) 將PLGA溶解于有機溶劑中，并加入阿莫西林微粉超聲分散均勻，得到含藥PLGA溶液； 3) 將含藥PLGA溶液裝入透析袋中，置于超純水中透析至完全除去有機溶劑，得到阿莫 西林微球； 4) 離心收集阿莫西林微球并用超純水多次清洗，然后冷凍干燥； 5) 將阿莫西林微球與其他輔料裝填至空心膠囊中，制成阿莫西林微球緩釋膠囊。2. 根據權利要求1所述的阿莫西林微球緩釋膠囊制備方法，其特征在于所述阿莫西林 原料藥微粉為600~800目。3. 根據權利要求1所述的阿莫西林微球緩釋膠囊制備方法，其特征在于所述有機溶劑 由丙酮和二氯甲烷組成，所述丙酮和二氯甲烷質量比為10:1~3。4. 根據權利要求1所述的阿莫西林微球緩釋膠囊制備方法，其特征在于所述含藥PLGA 溶液中，阿莫西林、PLGA和有機溶劑質量比為1:3~6:6~10。5. 根據權利要求1所述的阿莫西林微球緩釋膠囊制備方法，其特征在于所述PLGA分子 量為1.5萬~2.5萬，LA/GA=50/50，所述透析袋截留分子量為8000~14000。6. 根據權利要求1所述的阿莫西林微球緩釋膠囊制備方法，其特征在于所述其他輔料 為羧甲淀粉鈉、滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或幾種組合，所述阿莫西林微球與輔 料重量份配比為：阿莫西林微球400份，羧甲淀粉鈉6~10份，滑石粉2~4份，硬脂酸鎂2~4份， 微粉硅膠1~3份。7. 根據權利要求1所述的阿莫西林微球緩釋膠囊制備方法，其特征在于所述空心膠囊 以植物淀粉為原料，輔以甘油和水制成。
【文檔編號】A61P31/04GK105919978SQ201610272138
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年4月28日
【發(fā)明人】帥放文, 王向峰, 章家偉
【申請人】湖南爾康制藥股份有限公司