一種超長效奮乃靜緩釋微球注射劑的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑領域，特別是一種超長效奮乃靜緩釋微球注射劑的制備方法。
【背景技術】
[0002]奮乃靜為吩噻嗪類的哌嗪衍生物。為白色或淡黃色結晶性粉末，幾乎不溶于水，溶于稀鹽酸。對光敏感，易被氧化。藥理作用與氯丙嗪相似，但其抗精神病作用、鎮(zhèn)吐作用較強，而鎮(zhèn)靜作用較弱。毒性較低。對幻覺、妄想、焦慮、緊張、激動等癥狀有效;對多巴胺受體的作用與氯丙嗪相同，其錐體外系不良反應較明顯;對去甲腎上腺素受體影響較小，故對血壓影響不大。肌內注射本品治療急性精神病時10分鐘起效，1-2小時達最大效應，作用可持續(xù)6小時。口服吸收慢而不規(guī)則，生物利用度為20%，達峰時間為4-8小時。主要在肝臟代謝，在肝臟中有明顯的首關效應并存在腸肝循環(huán)。臨床上主要用于:①用于治療偏執(zhí)性精神病、反應性精神病、癥狀性精神疾病，單純型及慢性精神分裂癥。②也用于治療惡心、嘔吐、呃逆等癥，神經癥具有焦慮緊張癥狀者，亦可用小劑量配合其他藥物治療。
[0003]微球是近年來發(fā)展的新藥物劑型，將藥物分散或包埋在高分子材料中形成微米級的球狀實體。即可通過調節(jié)和控制藥物的釋放速度實現長效的目的，同時又能保護藥物，特別是蛋白質、多肽類藥物免遭破壞，掩蓋藥物的不良口味，減少給藥次數和藥物刺激，降低毒性和副作用，提高療效。此外，微球還與某些細胞組織有特殊親和性，能被器官組織的網狀內皮系統所內吞或被細胞融合，集中于靶區(qū)逐步擴散釋出藥物或被溶酶體中的酶降解而釋出藥物。微球是一類極具開發(fā)潛力的新型藥物載體，但是目前仍存在很多問題，如藥物包封率及載藥量低；由于微球形狀和體內生物降解等造成的藥物非零級釋放等。

【發(fā)明內容】

[0004]本發(fā)明的目的在于提供一種超長效奮乃靜緩釋微球注射劑的制備方法，以解決現有的緩釋制劑難以達到超長效的問題。
[0005]為實現上述技術目的，達到上述技術效果，本發(fā)明公開了一種超長效奮乃靜緩釋微球注射劑的制備方法，制備方法包括了以下步驟:
[0006]步驟1:將奮乃靜和酸酐類試劑溶于溶劑中，在堿性條件下，生成中間體A羧基奮乃近；
[0007]步驟2:將所得中間體A與酰鹵化試劑反應生成中間體B酰鹵奮乃靜；
[0008]步驟3:將中間體B與緩釋材料通過化學反應以酯鍵結合制備中間體C奮乃靜高分子復合物；
[0009]步驟4:將中間體C制備成注射用微球制劑。
[0010]其中，步驟I中酸酐類試劑為丁二酸酐、馬來酸酐中的一種或其混合物;溶劑為丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷中的一種或其中幾種的混合物；堿源為三乙胺、吡啶、甲胺、脲、乙胺、乙醇胺、乙二胺、二甲胺、三甲胺、丙胺、異丙胺、I，3_丙二胺、三丙胺、三乙醇胺、丁胺、異丁胺、叔丁胺、己胺、辛胺、苯胺、芐胺、環(huán)己胺、六亞甲基四胺、2-氯酚、3-氯酚、4-氯酚、鄰氨基苯酚、間氨基苯酚、對氨基苯酚、鄰甲苯胺、間甲苯胺中的一種或其中幾種的混合物;奮乃靜、酸酐、堿摩爾比為1:1:1到1:5:3;步驟I中反應溫度為30 0C -90 °C。
[0011]其中，步驟2中酰鹵化試劑為氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯、光氣、雙光氣、三光氣、氯乙酰氯中的一種或其中幾種的混合物;步驟I中反應溫度為20°c-100°c。
[0012]其中，步驟3中緩釋材料為高分子緩釋材料，為低級脂肪族聚酯、聚乙二醇、聚己內酯、聚酸酐、聚原酸酯、天然蛋白質、合成多肽、聚羥基丁酸、明膠、殼聚糖中的一種或其中幾種的混合物，步驟3中反應溫度為35 °C -80 °C。
[0013]其中，步驟4中微球制劑可采用乳化溶劑揮發(fā)法、冷凍干燥或噴霧干燥制備。
[0014]本發(fā)明具有以下有益效果:
[0015]1.本發(fā)明本發(fā)明通過超長效緩釋，減少給藥次數，降低藥物毒性，提高患者用藥順應性的奮乃靜緩釋制劑。通過將藥物與緩釋材料以酯鍵結合，降低藥物突釋，降低血藥濃度的波動，減少藥物不良反應的發(fā)生頻率。
【附圖說明】
[0016]圖1為本發(fā)明的流程示意圖。
[0017]圖2為本發(fā)明實施例10的藥物體內累積釋放圖。
[0018]圖3為本發(fā)明實施例11的藥物累積釋放圖。
【具體實施方式】
[0019]為了使本發(fā)明的目的、技術方案及優(yōu)點更加清楚明白，以下結合附圖及實施例，對本發(fā)明進行進一步詳細說明。
[0020]實施例1
[0021]如圖1所示，本發(fā)明公開了一種超長效奮乃靜緩釋微球注射劑的制備方法，制備方法包括了以下步驟:
[0022]第一步，中間體A的制備:在反應瓶中加入1g奮乃靜，10ml丙酮，恒壓滴液漏斗中放入4g丁二酸酐，2.5g三乙胺，50ml丙酮，用控溫電熱套將反應瓶緩慢加熱，在氮氣保護及充分攪拌的情況下將恒壓滴液漏斗溶液慢慢滴入并緩慢升溫至60°C。反應約10h，采用高效液相色譜監(jiān)測原料藥基本反應完畢后，用鹽酸調PH值1-2，產品析出后過濾得粗產品，用甲醇重結晶后得到中間體A羧基奮乃近。
[0023]第二步，中間體B的制備:將上述反應生產的中間體A溶解在60ml無水丙酮中，并滴加2滴DMF，將5g氯化亞砜以每秒一滴的速度，滴入溶液。慢慢加熱至500C，旋轉蒸發(fā)，得到中間體B酰鹵奮乃靜。
[0024]第三步，中間體C的制備:取0.5g第二步反應生成的中間體B溶解在40ml三氯甲烷20ml丙酮混合溶劑中；將分子量20000的PLA 20g溶解在30ml三氯甲烷和15ml丙酮混合溶劑中，慢慢滴入，緩慢加熱至70°C ο制得經過高分子材料修飾的藥物中間體C奮乃靜高分子復合物。
[0025]第四步，制備微球:稱取吐溫800.9g，聚乙烯醇0.2g，用250ml去離子水加熱攪拌使其溶解。取上述中間體C 3g用30ml二氯甲烷溶解。將有機相加入水相中，1000rpm高剪切制備微乳，持續(xù)高剪切3min使粒徑均一。將微乳液體放入40°C恒溫水浴鍋中，200rpm攪拌使有機相逐漸揮發(fā)，制得微球。將制成的微球在13000rpm離心1min后收集，并用少量蒸餾水洗滌3次后，加入少量的生理鹽水使微球混懸，平均粒徑53um，冷凍干燥后得到最終產物。
[0026]實施例2
[0027]如圖1所示，本發(fā)明公開了一種超長效奮乃靜緩釋微球注射劑的制備方法，制備方法包括了以下步驟:
[0028]第一步，中間體A的制備:在反應瓶中加入1g奮乃靜，10ml丙酮，上邊用恒壓滴液漏斗放入4g 丁二酸酐，2.5g三乙胺及50ml丙酮，緩慢加熱，在充分攪拌的情況下將上層溶液慢慢滴入。緩慢升溫至60 0C ο旋轉蒸發(fā)得到中間體A羧基奮乃近。
[0029]第二步，中間體B的制備:將中間體A溶解在60ml無水丙酮中，滴加兩滴DMF，將5g氯化亞砜以每秒一滴的速度，滴入溶液。慢慢加熱至45°C，旋轉蒸發(fā)，得到中間體B酰鹵奮乃靜。
[0030]第三步，中間體C的制備:取Ig第二步反應生成的中間體B溶解在40ml三氯甲烷20ml丙酮混合溶劑中，將分子量5000的PLGA 1g溶解在30ml三氯甲烷和15ml丙酮混合溶劑中慢慢滴入，緩慢加熱至600C ο制得經過高分子材料修飾的藥物中間體C奮乃靜高分子復合物。
[0031 ]第四步，制備微球:稱取吐溫800.5g，聚乙烯醇0.2g，用250ml去離子水加熱攪拌使其溶解。取上述中間體C 3g用30ml二氯甲烷溶解。將有機相加入水相中，1000rpm高剪切制備微乳，持續(xù)高剪切3min使粒徑均一。將微乳液體放入40 °C恒溫水浴鍋中，10rpm攪拌使有機相逐漸揮發(fā)，制得微球。將制成的微球在13000rpm離心1min后收集，并用少量蒸餾水洗滌3次后，加入少量的生理鹽水使微球混懸，平均粒徑79um，冷凍干燥后得到最終產物。
[0032]實施例3
[0033]如圖1所示，本發(fā)明公