用于癌癥治療的6-(4-(1-氨基-3-羥基環(huán)丁基)苯基)-5-苯基(呋喃并、噻吩并、或吡咯并 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)化合物，其可用作絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT的一種或更多種同工型之活性的抑制劑。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物并且涉及在癌癥治療中使用這些化合物的方法以及治療癌癥的方法。
【專利說明】用于癌癥治療的6-(4-(1-氨基-3-羥基環(huán)丁基）苯 基）-5-苯基（映喃并、噻吩并、或吡咯并）[2,3-d]嘧 啶-4-酮衍生物
[0001] 本發(fā)明涉及這樣的化合物，其可用作絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT的一種或更多種同 工型之活性的抑制劑。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物并且涉及在癌癥治療中 使用這些化合物的方法以及治療癌癥的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 已知AKT蛋白質(zhì)家族（也稱為蛋白激酶B(PKB))參與多種生物過程，包括細(xì)胞增 殖、分化、凋亡、腫瘤發(fā)生以及糖原合成和葡萄糖攝取。這些酶是絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋 白激酶家族的成員。
[0003] 已經(jīng)鑒定PKB/AKT通路是細(xì)胞中細(xì)胞存活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和凋亡的重要調(diào)節(jié)子。認(rèn)為信 號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通過一系列生長(zhǎng)因子受體（包括血小板衍生生長(zhǎng)因子、胰島素生長(zhǎng)因子和神經(jīng)生長(zhǎng) 因子）發(fā)生，引起磷脂酰肌醇3-0H激酶（PI-3K)的活化。這種活化繼而導(dǎo)致磷脂酰肌醇（3， 4, 5)三磷酸（PIP3)的產(chǎn)生?；罨腜IP3通過酶TOK-1 (AKT的主要激活子）的血小板-白 細(xì)胞C激酶底物同源結(jié)構(gòu)域（pleckstrin homology domain)與所述酶結(jié)合，繼而使所述酶 磷酸化?；罨腡OK-1負(fù)責(zé)AKT之Thr308上的磷酸化事件，其誘導(dǎo)促進(jìn)AKT在Ser473由 PDK-2進(jìn)一步磷酸化的構(gòu)象變化。
[0004] 下游激酶的roK-Ι磷酸化不是對(duì)AKT獨(dú)特的，因?yàn)橐褕?bào)道其活化P70S6激酶和蛋 白激酶C。
[0005] AKT的活化影響細(xì)胞內(nèi)的多種事件，包括凋亡的抑制、細(xì)胞周期進(jìn)程、細(xì)胞存活、代 謝、血管發(fā)生和激素抵抗。
[0006] 目前，已鑒定出AKT的三個(gè)家族成員/同工型：AKT 1、AKT 2和AKT 3(也稱為 ΡΚΒ α、ΡΚΒ β和ΡΚΒ γ )。這些家族成員具有80%的氨基酸序列同源性并且所有都保持類 似的區(qū)域結(jié)構(gòu)。它們具有Ν-末端的血小板-白細(xì)胞C激酶底物同源（ΡΗ)結(jié)構(gòu)域、催化結(jié) 構(gòu)域、短α螺旋接頭區(qū)域和羧基末端結(jié)構(gòu)域。ΡΗ結(jié)構(gòu)域允許蛋白質(zhì)通過磷脂相互作用與細(xì) 胞膜結(jié)合。ΑΚΤ家族成員的催化結(jié)構(gòu)域包含對(duì)激酶活化而言必要的兩個(gè)殘基，即Thr308和 Ser473。繼而AKT可以磷酸化包含RXRXXS/T-B基序的任何蛋白質(zhì)，在該基序中X代表任何 氨基酸，且B代表龐大的疏水殘基。
[0007] 對(duì)于AKT的細(xì)胞功能，由于叉頭家族轉(zhuǎn)錄因子（forkhead family of transcription factors,其調(diào)節(jié)負(fù)責(zé)啟動(dòng)死亡進(jìn)程的多種基因，包括FKHR、FKHRL1和AFX) 的磷酸化和負(fù)調(diào)節(jié)，所以已將AKT的超活化與細(xì)胞凋亡的抑制聯(lián)系起來。相反地，已報(bào)道 AKT上調(diào)已知為抗凋亡的基因，包括IKK和CREB。正是這種正負(fù)調(diào)控的混合突顯了 AKT在 調(diào)節(jié)凋亡中的重要性。AKT通過以下方式促進(jìn)不期望的細(xì)胞存活：其磷酸化幾個(gè)關(guān)鍵凋亡 蛋白質(zhì)（包括Bad和胱天蛋白酶原9)，從而使它們失活并且阻止通過該通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。 AKT活化和抑制在細(xì)胞周期進(jìn)程中有主要作用的多種機(jī)制，最終導(dǎo)致細(xì)胞增殖。可以通過 AKT磷酸化和主要的p53負(fù)調(diào)控子MDM2的活化使充分表征的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)子和腫瘤阻抑蛋 白p53調(diào)節(jié)異常。磷酸化的MDM2易位至細(xì)胞核，在那里其阻止p53轉(zhuǎn)錄。p53的抑制允許 細(xì)胞異常增殖并向良性狀態(tài)發(fā)展。
[0008] 以類似的方式，AKT還可磷酸化p27kipl和p21 (細(xì)胞周期進(jìn)程的兩個(gè)主要的抑制 子），導(dǎo)致功能喪失，引起未經(jīng)檢查的細(xì)胞周期進(jìn)程和過度增殖。
[0009] AKT活化通過提高葡萄糖代謝率而引起糖酵解率提高。還已報(bào)道了活化的 AKT刺激氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)并且支持蛋白質(zhì)翻譯的mTOR依賴性增加。已報(bào)道促血管發(fā)生因子 (proangiogenic factor)(例如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF))活化AKT，最終引起內(nèi)皮細(xì)胞凋 亡的抑制，以及活化內(nèi)皮氧化氮合酶（eNOS)。這樣的總結(jié)果是迅速的新血管形成和細(xì)胞遷 移。
[0010] 主要由低氧誘導(dǎo)因子（HIF 1 α )介導(dǎo)的低氧驅(qū)動(dòng)血管發(fā)生可以導(dǎo)致包括VEGF的 多種蛋白質(zhì)的誘導(dǎo)。已報(bào)道活化的ΑΚΤ的增加提高了 HIF-la表達(dá)，這導(dǎo)致不依賴于低氧 環(huán)境之血管發(fā)生的增加。最近的數(shù)據(jù)已經(jīng)示出侵襲性乳腺癌（invasive breast cancer) 中HIF-1 α的活性與活化的AKT1之磷酸化的增加相關(guān)。
[0011] 設(shè)計(jì)用來抑制細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并且誘導(dǎo)凋亡的雌激素受體（ER)抑制劑和雄激素受 體（AR)抑制劑是癌癥治療中的重要工具。在癌癥（包括前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌）中對(duì) 這些藥物的抗性發(fā)生率迅速上升。已報(bào)道AKT磷酸化雄激素受體，導(dǎo)致在前列腺癌中由雄 激素誘導(dǎo)的AR活性的抑制和正常凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的阻斷。
[0012] 以類似的方式，AKT的活化導(dǎo)致ERa磷酸化，引起對(duì)他莫昔芬（tamoxifen)所介 導(dǎo)凋亡或腫瘤消退的抑制，伴隨產(chǎn)生雌激素非依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。已將活化的AKT2鑒定 為在存在或不存在雌激素的情況下ERa轉(zhuǎn)錄從而提高乳腺癌細(xì)胞增殖率的啟動(dòng)子。
[0013] 已報(bào)道與正常組織相比，在一些癌癥（包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、卵巢 癌、胰腺癌、甲狀腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和血液癌癥（haemological cancer))中存在超活化的 AKT。AKT的磷酸化還與臨床特征（包括增加的腫瘤分期和等級(jí)以及增加的不良預(yù)后）相 關(guān)。AKT的活化可由AKT/PI-3K通路的多種不同遺傳突變而引起。
[0014] PI-3KCA基因的體細(xì)胞突變已廣泛報(bào)道于多種腫瘤中，包括乳腺腫瘤、前列腺腫瘤 和頭頸部腫瘤。許多這些突變將增加基因的拷貝數(shù)，導(dǎo)致PI-3K活性增加。最近的研究鑒 定了一種PI-3K突變，其在結(jié)腸癌中選擇性磷酸化AKT，這引起細(xì)胞增殖和侵襲的增加。
[0015] 增加 PI-3K通路活性的任何突變將最終引起AKT活化的增加?；驍U(kuò)增在癌癥中 普遍發(fā)生。AKT2的擴(kuò)增已經(jīng)報(bào)道于卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。雖然已報(bào) 道與AKT1有關(guān)的導(dǎo)致超活化的缺失突變和擴(kuò)增突變，但是迄今沒有AKT3擴(kuò)增或突變的報(bào) 道。引起AKT1病理性定位于細(xì)胞膜的一種突變E17K誘導(dǎo)AKT1的活化，并且引起下游信號(hào) 轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞轉(zhuǎn)化。在體內(nèi)，已顯示該突變?cè)谛∈笾姓T導(dǎo)白血病。
[0016] 染色體10上缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN)是已知負(fù)調(diào)控AKT功能的腫 瘤阻抑基因。在癌癥中，PTEN功能的喪失引起AKT和PI-3K通路其他下游效應(yīng)器的組成型 磷酸化。由于缺失突變或啟動(dòng)子甲基化引起的PTEN喪失在許多不同的癌癥中已有報(bào)道，包 括成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和甲狀腺癌。該喪失通常與AKT的超 活化相關(guān)。最近的研究已經(jīng)表明PTEN基因雜合性喪失（L0H)直接與胃癌中AKT活化和化 學(xué)抗性的增加以及乳腺癌中孕酮受體表達(dá)的減少相關(guān)。
[0017] AKT活化通常通過受體（通常是酪氨酸激酶家族中的一種）的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件在細(xì) 胞表面起始。在癌癥中普遍擴(kuò)增或過表達(dá)的兩種酪氨酸激酶受體是HER2和EGFR。在HER2 過表達(dá)的腫瘤中，AKT常常超活化，這在卵巢癌、胃癌和膀胱癌中已有報(bào)道。類似地，在EGFR 過表達(dá)的腫瘤中，尤其是具有EGFRvIII活化突變的那些，AKT的選擇性活化已在多種癌癥 中有所報(bào)道，包括非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌和最常見的高級(jí)別膠質(zhì)瘤。
[0018] AKT 抑制劑的實(shí)例在 TO 2008/070134、TO 2008/070016 和 TO 2008/070041 中 提供。這些文件提供與五元雜環(huán)稠合的特定萘啶化合物。AKT抑制劑的另一些實(shí)例在TO 2011/055115 中提供。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0019] 在第一方面，本發(fā)明提供了根據(jù)式（I)的化合物及其可藥用鹽、立體異構(gòu)體和互

【權(quán)利要求】
1. 根據(jù)式（I)的化合物及其可藥用鹽、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體：
其中： Y選自N和CR，其中R是氫、Z、氰基或CONR' R"，其中R'和R"獨(dú)立地為H或Z ; X是0、NR"'或S，其中R"'是氫或Z ; Ar是芳基或雜芳基； R1是氫或Z ; R2 是 Z ; R3是氫、Z或NR4R5,其中R4和R 5獨(dú)立地為H或Z ; 其中Z指包含至少碳和氫并且含有1至6個(gè)碳原子的脂肪族基團(tuán)；其中Z可以是直鏈 的或分支的；可以不含環(huán)結(jié)構(gòu)，或者可以含有一個(gè)或更多個(gè)環(huán)；其中Z可以是飽和的或不飽 和的；其中Z可以未被取代或者被一個(gè)或更多個(gè)雜原子取代，例如，CN、C0 2H、C0NH2、C0NHR、 C0NRaRb、C02R、NH2、NHR、NR aRb、OH、OR、SH、SR、F、Cl、和 I，其中 R、Ra 和 Rb 各自是獨(dú)立選 擇的基團(tuán)，所述基團(tuán)通過各自基團(tuán)中的碳原子和與這些基團(tuán)相連的原子相連接，包括其中 Ra和Rb形成包含它們所連接之雜原子的雜環(huán)；其中如果存在多于一個(gè)雜取代基，則彼此獨(dú) 立地選擇所述取代基，除非它們形成特定官能團(tuán)的一部分；其中任何雜原子取代基均可繼 而被其他含碳基團(tuán)取代； 其中"芳基"指包含至少一個(gè)芳環(huán)的基團(tuán)；其中所述芳基的一個(gè)或更多個(gè)環(huán)各自可以獨(dú) 立地選擇以只含有碳原子，或者其中所述芳基的一個(gè)或更多個(gè)環(huán)各自可以既含有碳原子又 含有1至4個(gè)選自0、N和S的雜原子；其中所述雜原子可以被取代。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是0或S。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中X是0。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是S或N-CH3。
5. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是氮。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是氫。
7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是經(jīng)鹵素取代的Z。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R2是經(jīng)氟取代的Z。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R2是2, 2, 2-三氟乙基。
10. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Ar是含氮的雜芳基部分。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Ar是苯基、2-吡啶基、3-吡啶 基、4-吡啶基或噻吩。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中Ar是苯基。
13. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是甲基。
14. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中與環(huán)丁烷部分結(jié)合的羥基相對(duì)于 同樣與所述環(huán)丁烷部分結(jié)合的胺基而言為反式。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的化合物，其中與環(huán)丁烷部分結(jié)合的所述羥基 相對(duì)于同樣與所述環(huán)丁烷部分結(jié)合的胺基而言為順式。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自： 6_ (4_ ((ls，3s) -1-氛基_3_輕基_3_甲基環(huán)丁基）苯基）_5_苯基_3_ (2, 2, 2_二氣乙 基）呋喃并[2, 3-d]嘧啶-4 (3H)-酮； 6-(4-((lr，3r)-l-氨基-3-羥基環(huán)丁基）苯基）-5-苯基-3-(2, 2, 2-三氟乙基）呋喃 并[2,3-d]嘧啶-4(3H)_ 酮； 6-(4-((ls，3s)氣基輕基環(huán)丁基）苯基）_5-苯基(2, 2, 2-二氣乙基）咲喃 并[2,3-d]嘧啶-4(3H)_ 酮； 6- (4- ((lr，3r) -1-氨基-3-羥基-3-甲基環(huán)丁基）苯基）-5-苯基-3- (2, 2, 2-三氟乙 基）呋喃并[2, 3-d]嘧啶-4 (3H)-酮； 6- (4- ((lr，3r) -1-氨基-3-羥基-3-甲基環(huán)丁基）苯基）-5-苯基-3- (2, 2, 2-三氟乙 基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4 (3H)-酮； 6- (4- ((lr，3r) -1-氨基-3-羥基-3-甲基環(huán)丁基）苯基）-7-甲基-5-苯基-3- (2, 2， 2-三氟乙基）-3H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4 (7H)-酮； 6- (4- ((ls，3s) -1-氨基-3-羥基環(huán)丁基）苯基）-7-甲基-5-苯基-3- (2, 2, 2-三氟乙 基）-3H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4 (7H)-酮； 6_ (4_ ((ls，3s) -1-氛基_3_輕基_3_甲基環(huán)丁基）苯基）_5_苯基_3_ (2, 2, 2_二氣乙 基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4 (3H)-酮；以及 6_ (4_ ((ls，3s)-1-氛基_3_輕基環(huán)丁基）苯基）_5_苯基_3_ (2, 2, 2_二氣乙基）喔吩 并[2,3-d]嘧啶-4(3H)_ 酮； 6-(4-((ls，3s)-1-氨基-3-羥基-3-甲基環(huán)丁基）苯基）-7-甲基-5-苯基-3-(2, 2， 2-三氟乙基）-3H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4 (7H)-酮； 6- (4- ((lr，3r) -1-氨基-3-羥基環(huán)丁基）苯基）-7-甲基-5-苯基-3- (2, 2, 2-三氟乙 基）-3H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4 (7H)-酮； 6-(4-((lr，3r)-l-氨基-3-羥基環(huán)丁基）苯基）-5-苯基-3-(2, 2, 2-三氟乙基）噻吩 并[2,3-d]嘧啶-4(3H)_ 酮； 6- (4- ((lr，3r) -1-氨基-3-羥基-3-甲基環(huán)丁基）苯基）-5-(批啶-4-基）-3- (2, 2， 2-三氟乙基）呋喃并[2, 3-d]嘧啶-4(3H)_酮； 6- (4- ((lr，3r) -1-氨基-3-羥基-3-甲基環(huán)丁基）苯基）-5-(批啶-2-基）-3- (2, 2， 2-三氟乙基）呋喃并[2, 3-d]嘧啶-4(3H)_酮； 6-(4-((lr，3r)-l-氨基-3-羥基-3-甲基環(huán)丁基）苯基）-7-甲基-5-(吡 P定-2-基）_3_ (2, 2, 2-二氟乙基）-3H-批咯并[2, 3_d]啼陡-4 (7H)-酮； 6-(4-((lr，3r)-l-氨基-3-羥基-3-甲基環(huán)丁基）苯基）-7-甲基-5-(吡 P定-3-基）_3_ (2, 2, 2-二氟乙基）-3H-批咯并[2, 3_d]啼陡-4 (7H)-酮； 6-(4-((lr，3r)-l-氨基-3-羥基-3-甲基環(huán)丁基）苯基）-7-甲基-5-(吡 啶-4-基）-3-(2, 2, 2-三氟乙基）-3H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4(7H)-酮； 6-(4-((ls，3s)-l-氨基-3-羥基-3-甲基環(huán)丁基）苯基）-7-甲基-5-(吡 P定-2-基）_3_ (2, 2, 2-二氟乙基）-3H-批咯并[2, 3_d]啼陡-4 (7H)-酮； 6- (4- ((ls，3s) -1-氨基-3-羥基-3-甲基環(huán)丁基）苯基）-5-(批啶-2-基）-3- (2, 2， 2-三氟乙基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4 (3H)-酮； 6- (4- ((lr，3r) -1-氨基-3-羥基-3-甲基環(huán)丁基）苯基）-5-(批啶-2-基）-3- (2, 2， 2-三氟乙基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4 (3H)-酮； 及其可藥用鹽、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自： 6_ (4_ ((ls，3s) -1-氛基_3_輕基_3_甲基環(huán)丁基）苯基）_5_苯基_3_ (2, 2, 2_二氣乙 基）呋喃并[2, 3-d]嘧啶-4 (3H)-酮； 6- (4- ((lr，3r) -1-氨基-3-羥基-3-甲基環(huán)丁基）苯基）-5-苯基-3- (2, 2, 2-三氟乙 基）噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4 (3H)-酮；和 6-(4-((lr，3r)-l-氨基-3-羥基-3-甲基環(huán)丁基）苯基）-7-甲基-5-苯基-3-(2,2， 2-三氟乙基）-3H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4 (7H)-酮 及其可藥用鹽、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為6- (4- ((ls，3s) -1-氨基-3-羥基-3-甲基環(huán) 丁基）苯基）-5-苯基-3-(2,2,2-三氟乙基）呋喃并[2,3-d]嘧啶-4(3H)_酮及其可藥用 鹽、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。
19. 根據(jù)式（I)的化合物及其可藥用鹽、立休異構(gòu)休和W奪異構(gòu)休： 其中：
Y選自N和CR，其中R是氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、烯基、炔基、雜烯基、雜炔 基、環(huán)烯基、環(huán)雜烯基、氰基或CONR'R"，其中R'和R"獨(dú)立地為H、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán) 雜燒基、稀基、塊基、雜稀基、雜塊基、環(huán)稀基或環(huán)雜稀基； X是0、NR"'或S，其中R"'是氫或烷基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、烯基、炔基、雜烯基、 雜塊基、環(huán)稀基或環(huán)雜稀基； Ar是芳基或雜芳基； R1是氧或燒基、雜燒基、環(huán)燒基、環(huán)雜燒基、稀基、塊基、雜稀基、雜塊基、環(huán)稀基或環(huán)雜 稀基； R2是燒基、雜燒基、環(huán)燒基、環(huán)雜燒基、稀基、塊基、雜稀基、雜塊基、環(huán)稀基或環(huán)雜稀基； R3是氧、燒基、雜燒基、環(huán)燒基、環(huán)雜燒基、稀基、塊基、雜稀基、雜塊基、環(huán)稀基、環(huán)雜稀 基或NR 4R5,其中R4和R5獨(dú)立地為H或烷基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、烯基、炔基、雜烯基、 雜塊基、環(huán)稀基或環(huán)雜稀基； 其中所述燒基、雜燒基、環(huán)燒基、環(huán)雜燒基、稀基、塊基、雜稀基、雜塊基、環(huán)稀基、環(huán)雜稀 基部分分別為低級(jí)烷基、低級(jí)雜烷基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)環(huán)雜烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、低 級(jí)雜烯基、低級(jí)雜炔基、低級(jí)環(huán)烯基或低級(jí)環(huán)雜烯基。
20. 藥物組合物，其包含藥物載體和分散于其中的根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的 化合物。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于治療。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于治療或預(yù)防癌癥。
23. -種治療或預(yù)防癌癥的方法，其包括向有此需要的對(duì)象施用根據(jù)權(quán)利要求1至19 中任一項(xiàng)所述的化合物。
【文檔編號(hào)】A61K31/519GK104245705SQ201380015828
【公開日】2014年12月24日 申請(qǐng)日期:2013年3月25日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月23日
【發(fā)明者】蒂莫西·哈里森, 科林·奧多德, 史蒂文·謝潑德, 格雷厄姆·特雷維特, 張立新, 弗蘭克·布爾坎普 申請(qǐng)人:阿爾麥克探索有限公司