癌癥的聯(lián)合治療的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種聯(lián)合藥物，其包含：AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽，以及選自MDV-3100(也稱為恩雜魯胺(enzalutamide))、AZD3514、阿比特龍(或其酯前體藥物：例如乙酸阿比特龍酯)和比卡魯胺的至少一種雄激素受體信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)劑或者其藥學(xué)上可接受鹽。這些聯(lián)合藥物中的每個可用于癌癥的治療。本發(fā)明還涉及包含這種聯(lián)合藥物的藥物組合物，并且還涉及治療的方法，所述治療方法包括將AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽與如上所述的至少一種雄激素受體信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)劑向溫血動物(例如人)同時、序貫或分別地給藥以治療癌癥。本發(fā)明還涉及一種包含這種聯(lián)合藥物的試劑盒。
【專利說明】癌癥的聯(lián)合治療
[0001]本發(fā)明涉及一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物包含(S)-4-氨基-N-(1-(4-氯苯基)-3_羥丙基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺(“AZD5363”)或其藥學(xué)上可接受鹽，以及選自4-{3-[4_氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5，5- 二甲基-4-氧代-2-硫氧代咪唑啉-1-基}-2_氟-N-甲基苯甲酰胺(“MDV-3100”，也稱為恩雜魯胺(enzalutamide))、1- {4_ [2~ (4_ {1- [3_ (三氟甲基)_7，8_ 二氫[1，2，4]三唑并[4，3_b]噠嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基]哌嗪-1-基}乙酮(“AZD3514”)、(3β )-17-(批啶-3-基)雄甾-5，16- 二烯-3-醇(“阿比特龍”或其酯前體藥物:例如乙酸阿比特龍酯)和N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[ (4-氟苯基)磺酰基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺(“比卡魯胺”)或者其藥學(xué)上可接受鹽的至少一種雄激素受體信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)劑。這些聯(lián)合藥物中的每個可用于癌癥的治療或預(yù)防。本發(fā)明還涉及包含這種聯(lián)合藥物的藥物組合物，本發(fā)明進一步涉及治療的方法，該治療方法包括將AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽與至少一種如上所述的雄激素受體信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)劑向溫血動物(例如人)同時、序貫或分別地給藥。本發(fā)明還涉及一種包含這種聯(lián)合藥物的試劑盒。
[0002]在全世界癌癥影響了估計1000萬人。該數(shù)字包括發(fā)生、患病和死亡。從亞洲報告了多于440萬例的癌癥病例，包括來自東亞的250萬例，在世界范圍內(nèi)該地區(qū)具有最高的發(fā)病率。相比之下，歐洲具有280萬例、北美140萬例、和非洲627，000例。
[0003]在英國和美國，例如三個人中的多于一個人將在其一生中的某個時間點患上癌癥。在美國估計每年的癌癥死亡例約為600，000，大約占死亡例中的四分之一，在所有死亡中癌癥死亡的百分率僅次于心臟病，作為1-14歲兒童的死因僅次于意外事故。在美國估計現(xiàn)在每年癌癥發(fā)病約有1，380，000例新病例，不包括約900，000例的非黑色素性皮膚癌(基底細胞癌和鱗狀細胞癌 )。
[0004]在英國癌癥也是主要的致病原因，在1997年登記了將近260，000例的新病例(不包括非黑素瘤皮膚癌)。癌癥是影響老年人的主要疾病，65%的病例發(fā)生在年齡超過65歲的老年人中。因為在英國從18世紀中葉以來平均期望壽命幾乎己增加了一倍，所以具有患癌癥風(fēng)險的人口數(shù)已增加。因其它死因(例如心臟病)所導(dǎo)致的死亡率在近年來已下降，而因癌癥所導(dǎo)致的死亡仍然保持相對地穩(wěn)定。結(jié)果是3個人中的I個人將在其一生中被診斷患癌癥，并且4人中的I個人將死于癌癥。在年齡低于75歲的人中，因癌癥所導(dǎo)致的死亡數(shù)超過因循環(huán)系統(tǒng)疾病(包括缺血性心臟病和腦卒中)所導(dǎo)致的死亡數(shù)。在2000年，有因癌癥所導(dǎo)致的151，200例死亡例。在這些死亡中超過五分之一(22%)是因肺癌所致，四分之一(26%)是因大腸癌、乳腺癌和前列腺癌所致。
[0005]在世界范圍內(nèi)，某些類型癌癥(胃癌、乳腺癌、前列腺癌、皮膚癌等)的發(fā)病率和死亡率具有廣闊的地域差別，這歸因于種族、文化特別是環(huán)境的影響。存在超過200種不同類型的癌癥，但四種主要類型的癌癥(肺癌、乳腺癌、前列腺癌和結(jié)直腸癌)占英國和美國所有診斷病例的一半以上。
[0006]目前用于治療癌癥的選擇包括:手術(shù)切除、體外放射線治療、和/或全身化療。這些方法在一些形態(tài)的癌癥中是部分成功的，但在其它中是不成功的。對于新的和/或改進的治療性治療存在著明確的需求。
[0007]在國際專利申請公布W02009/047563的許多其它實施例中公開了 AZD5363。在此專利申請中陳述了:其中所公開的化合物“可以用作單獨治療，或者除本發(fā)明化合物以外與常規(guī)的手術(shù)、放射治療或化學(xué)治療有關(guān)聯(lián)”。然后W02009/047563列出了許多潛在的抗腫瘤劑,但在W02009/047563中對于MDV-3100、AZD3514或阿比特龍未有任何提及，對于AZD5363與比卡魯胺的特定聯(lián)合藥物也未有任何揭示。
[0008]出人意料地，根據(jù)本發(fā)明的某些聯(lián) 合藥物對于癌癥治療可具有特定的益處，其中與任一聯(lián)合藥物伴侶單獨使用相比，當(dāng)使用本發(fā)明的聯(lián)合藥物時觀察到協(xié)同作用。
[0009]根據(jù)本發(fā)明，如果聯(lián)合治療的效果與聯(lián)合治療中的一個組分或其它組分在其常規(guī)劑量下給藥時所獲得治療效果相比是治療性優(yōu)越的(正如通過例如反應(yīng)的程度、反應(yīng)率、疾病進展時間或生存期所測量的)，則可考慮該聯(lián)合治療是提供協(xié)同作用。例如，如果該聯(lián)合藥物的使用與AZD5363或者規(guī)定聯(lián)合藥物伴侶中的一個組分單獨使用時所獲得效果相比是優(yōu)越的，則聯(lián)合治療的效果是協(xié)同的。此外，如果在一組不對AZD5363產(chǎn)生反應(yīng)或者對單獨使用規(guī)定聯(lián)合藥物伴侶中的一個組分不產(chǎn)生反應(yīng)(或者反應(yīng)差)的患者中獲得有利效果，則聯(lián)合治療的效果是協(xié)同的。另外，如果各組分中的一個組分是在其常規(guī)劑量下給藥而其它組分是在減小的劑量下給藥，且治療效果(正如通過例如反應(yīng)的程度、反應(yīng)率、疾病進展時間或生存期所測量的)相當(dāng)于給予常規(guī)量的聯(lián)合治療中的組分所獲得的治療效果，則可認為聯(lián)合治療的效果提供協(xié)同作用。特別是，如果可在不影響一個或多個因素(諸如反應(yīng)的程度、反應(yīng)率、疾病進展時間和生存數(shù)據(jù))特別是不影響反應(yīng)持續(xù)時間，但令人煩惱的副作用相比使用常規(guī)劑量的各組分時較少的情況下減小AZD5363或規(guī)定聯(lián)合藥物伴侶的常規(guī)劑量，則認為存在協(xié)同作用。
[0010]此外，如果組分中的一個或兩個組分可以相比各組分單獨使用時的常規(guī)給藥的給藥時間表(dosing schedule)較低的頻率給藥、同時不對使用常規(guī)量的單獨使用藥劑所獲得的有利效果產(chǎn)生負面影響，則可認為聯(lián)合治療提供協(xié)同作用。特別是，如果可在不影響一個或單個因素(諸如反應(yīng)的程度、反應(yīng)率、疾病進展時間和生存數(shù)據(jù))特別是不影響反應(yīng)持續(xù)時間、但令人煩惱的副作用相比使用各組分的常規(guī)時間表/劑量較少的情況下，相對于單獨使用聯(lián)合藥物伴侶中的一個組分時的常規(guī)/要求的給藥頻率可減小AZD5363和/或規(guī)定聯(lián)合藥物伴侶的給藥頻率，則認為存在協(xié)同作用。
[0011]出人意料地，根據(jù)本發(fā)明，已發(fā)現(xiàn)AZD5363與某種特定雄激素受體信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合用藥提供協(xié)同作用，因此可提供改進的治療癌癥的方法。
[0012]因此，本發(fā)明的第一方面提供一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物包含:
AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽；
以及選自如下的雄激素受體信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)劑:
MDV-3100;
AZD3514;
阿比特龍或其酯前體藥物；和 比卡魯胺；
或者其藥學(xué)上可接受鹽。
[0013]藥學(xué)上可接受鹽是例如與無機酸或有機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸)所形成的酸加成鹽。
[0014]在本文中的任一方面、實施方式或權(quán)利要求中，阿比特龍的酯前體藥物可以是其中Ch6烷?；B接到阿比特龍的羥基的化合物。在本文中的任一方面、實施方式或權(quán)利要求中，阿比特龍的酯前體藥物可以是其中C1I烷酰基連接到阿比特龍的羥基的化合物。在本文中的任一方面、實施方式或權(quán)利要求中，阿比特龍的酯前體藥物可以是其中C2烷?；B接到阿比特龍(即乙酸阿比特龍酯)的羥基的化合物。
[0015]在本文中，在使用術(shù)語“聯(lián)合藥物”的情況下，應(yīng)該理解的是它可以指代該聯(lián)合藥物中各組分的同時、分別或序貫給藥。
[0016]在一個實施方式中，“聯(lián)合藥物”是指該聯(lián)合藥物中各組分的同時給藥。
[0017]在一個實施方式中，“聯(lián)合藥物”是指該聯(lián)合藥物中各組分的分別給藥。
[0018]在一個實施方式中，“聯(lián)合藥物”是指該聯(lián)合藥物中各組分的序貫給藥。
[0019]除非上下文另有規(guī)定，可將上述實施方式與如本文中定義的其它方面、權(quán)利要求或?qū)嵤┓绞降娜我粋€或組合相結(jié)合，以提供其它的方面、實施方式和權(quán)利要求。
[0020]在給藥是序貫給藥或分別給藥的情況下，第二組分給藥的延遲不應(yīng)使得由該聯(lián)合藥物的使用所產(chǎn)生效果的利益喪失。因此，在一個實施方式中這種序貫治療或分別治療可包括在11天的時間段內(nèi)該聯(lián)合藥物中各組分的給藥。
[0021]在另一個實施方式中，該時間段是在10天內(nèi)。
[0022]在另一個實施方式中，該時間段是在9天內(nèi)。
[0023]在另一個實施方式中，該時間段是在8天內(nèi)。
[0024]在另一個實施方式中，該時間段是在7天內(nèi)。
[0025]在另一個實施方式中，該時間段是在6天內(nèi)。
[0026]在另一個實施方式中，該時間段是在5天內(nèi)。
[0027]在另一個實施方式中，該時間段是在4天內(nèi)。
[0028]在另一個實施方式中，該時間段是在3天內(nèi)。
[0029]在另一個實施方式中，該時間段是在2天內(nèi)。
[0030]在另一個實施方 式中，該時間段是在24小時內(nèi)。
[0031]在另一個實施方式中，該時間段是在12小時內(nèi)。
[0032]在另一個實施方式中，該時間段是在8小時內(nèi)。
[0033]在另一個實施方式中，該時間段是在6小時內(nèi)。
[0034]有利的是，在給定的給藥周期內(nèi)在其它組分(B)之前給予聯(lián)合藥物的一個特定組分(A)，即序貫給藥。因此，當(dāng)序貫給藥適用于多個連續(xù)給藥周期時，它自然地包括在相對較短的時間段內(nèi)先給予A然后給予B，接著是其中在再次給予A然后給予B之前這兩種組分均不給藥的相對較長的時間段。
[0035]因此，在一個實施方式中，序貫給藥包括在一個給藥周期內(nèi)在其它聯(lián)合藥物伴侶給藥之前AZD5363的序貫給藥。
[0036]在本文中，在提及“其它聯(lián)合藥物伴侶”的情況下，除非上下文另有規(guī)定，它是指MDV-3100、AZD3514、阿比特龍或其酯前體藥物、或比卡魯胺；從而提供本發(fā)明的一系列的其它實施方式。
[0037]在另一個實施方式中，序貫給藥包括在一個給藥周期內(nèi)在AZD5363的給藥之前“其它聯(lián)合藥物伴侶”(如上所定義的)的序貫給藥。
[0038]各給藥周期之間可間隔一些天，在該間隔中不給予任何活性聯(lián)合藥物組分。
[0039]在一個實施方式中，提供一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物包含:
AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽；
與選自MDV-3100、AZD3514、阿比特龍或乙酸阿比特龍酯、和比卡魯胺的雄激素受體信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)劑，或者其藥學(xué)上可接受鹽。
[0040]在一個實施方式中，提供一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物包含:
AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽；
以及選自MDV-3100、AZD3514、乙酸阿比特龍酯、和比卡魯胺的雄激素受體信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)劑，或者其藥學(xué)上可接受鹽。
[0041]在一個實施方式中，提供一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物包含:
AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽；
與選自MDV-3100、AZD3514、阿比特龍、和比卡魯胺的雄激素受體信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)劑，
或者其藥學(xué)上可接受鹽。 [0042]在一個實施方式中，提供一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物包含AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽；與10￥-3100。
[0043]在一個實施方式中，提供一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物包含AZD5363與MDV-3100。
[0044]在一個實施方式中，提供一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物包含AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽、與AZD3514或其藥學(xué)上可接受鹽。
[0045]在一個實施方式中，提供一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物包含AZD5363與AZD3514。
[0046]在一個實施方式中，提供一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物包含AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽，與阿比特龍或其酯前體藥物，或其藥學(xué)上可接受鹽。
[0047]在一個實施方式中，提供一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物包含AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽，與阿比特龍或乙酸阿比特龍酯。
[0048]在一個實施方式中，提供一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物包含AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽，與阿比特龍。
[0049]在一個實施方式中，提供一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物包含AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽，與乙酸阿比特龍酯。
[0050]在一個實施方式中，提供一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物包含AZD5363，與阿比特龍或乙酸阿比特龍酯。
[0051]在一個實施方式中，提供一種聯(lián)合藥物，其包含AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽，與比卡魯胺。
[0052]在一個實施方式中，提供一種聯(lián)合藥物，其包含AZD5363與比卡魯胺。
[0053]在本說明書中，可將本文中所陳述的任意數(shù)量的方面或?qū)嵤┓绞揭匀我饨M合的方式相互結(jié)合(除非上下文另有規(guī)定)，以提供本發(fā)明的其它實施方式。
[0054]在提及癌癥的情況下，癌癥可以涉及食管癌、骨髓瘤、肝細胞癌、胰腺癌、宮頸癌、尤文氏肉瘤、神經(jīng)母細胞瘤、卡波西氏肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、肺癌-非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)、胃癌、頭頸部癌、腦癌、腎癌、淋巴瘤和白血病。[0055]在一個實施方式中，癌癥可以是前列腺癌。
[0056]在一個實施方式中，癌癥是激素敏感性前列腺癌。
[0057]在一個實施方式中,癌癥是去勢抵抗性(castrate resistant)前列腺癌。
[0058]在一個實施方式中，癌癥是非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌。
[0059]在另一個實施方式中，癌癥處于轉(zhuǎn)移狀態(tài)。
[0060]因此，在一個實施方式中，癌癥是轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌。
[0061]在本發(fā)明的另一個實施方式中，癌癥處于非轉(zhuǎn)移狀態(tài)。
[0062]因此，在一個實施方式中，癌癥是非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌。
[0063]可以按照W02009/047563中描述的步驟制備AZD5363。可以按照W02006/124118中描述的步驟制備MDV-3100。可以按照W02010/092371中描述的步驟制備AZD3514及其藥學(xué)上可接受鹽?？梢园凑誛O 1993/20097中描述的步驟制備阿比特龍?？墒褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的酯化條件和反應(yīng)劑，由阿比特龍制備阿比特龍的酯前體藥物，例如乙酸阿比特龍酯?？砂凑誆P0100172中所描述的步驟制備比卡魯胺。[0064]根據(jù)本發(fā)明，提供一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物包含用作藥劑的AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽與MDV-3100。
[0065]根據(jù)本發(fā)明，提供一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物包含用作藥劑的AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽與AZD3514或其藥學(xué)上可接受鹽。
[0066]根據(jù)本發(fā)明，提供一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物包含用作藥劑的AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽與阿比特龍或其藥學(xué)上可接受鹽。
[0067]根據(jù)本發(fā)明，提供一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物包含用作藥劑的AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽與乙酸阿比特龍酯或其藥學(xué)上可接受鹽。
[0068]根據(jù)本發(fā)明，提供一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物包含用作藥劑的AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽與及阿比特龍或乙酸阿比特龍酯或其藥學(xué)上可接受鹽。
[0069]根據(jù)本發(fā)明，提供一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物包含用作藥劑的AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽與比卡魯胺。
[0070]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥物組合物，該藥物組合物包含AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽與MDV-3100，連同藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
[0071]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥物組合物，該藥物組合物包含AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽與和AZD3514或其藥學(xué)上可接受鹽，連同藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
[0072]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥物組合物，該藥物組合物包含AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽與阿比特龍或其藥學(xué)上可接受鹽，連同藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
[0073]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥物組合物，該藥物組合物包含AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽，與乙酸阿比特龍酯或其藥學(xué)上可接受鹽，連同藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
[0074]在一個實施方式中，提供一種藥物產(chǎn)品，該藥物產(chǎn)品包含:
(i)藥物組合物，其包含AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽、連同藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體；和
(?)藥物組合物，其包含其它聯(lián)合藥物伴侶或其藥學(xué)上可接受鹽、連同藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。[0075]如在上文中的規(guī)定，在提到“其它聯(lián)合藥物伴侶”的情況下，除非上下文另有規(guī)定，它是指MDV-3100、AZD3514、阿比特龍或其酯前體藥物(例如乙酸阿比特龍酯)、或比卡魯胺中的一種，從而提供本發(fā)明的一系列的的其它【具體實施方式】。
[0076]在一個方面，提供一種治療溫血動物(例如人)中的癌癥的方法，該方法包括向所述動物給予有效量的AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽，連同有效量的“其它聯(lián)合藥物伴侶”(如上所定義的)或其藥學(xué)上可接受鹽。
[0077]在一個方面，在提及“癌癥的治療”的情況下，應(yīng)該理解的是它可以指代轉(zhuǎn)移(即癌播散(cancer spread))的預(yù)防和治療。
[0078]因此，可以將本發(fā)明的聯(lián)合藥物用于治療無轉(zhuǎn)移的患者以便阻止轉(zhuǎn)移的發(fā)生、或者延長在轉(zhuǎn)移發(fā)生前的時間段，并且可以將本發(fā)明的組合物用于已發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者以便對轉(zhuǎn)移本身進行治療。此外，癌癥的治療可以指代對確定的原發(fā)性腫瘤和正在形成的原發(fā)性腫瘤的治療。
[0079]因此，在一個方面中，癌癥治療涉及轉(zhuǎn)移的預(yù)防。
[0080]在本發(fā)明的另一方面，癌癥的治療涉及轉(zhuǎn)移的治療。
[0081]在本發(fā)明的另一方面，癌癥的治療涉及對確定的(established)原發(fā)性一個或多個腫瘤或者正在形成的原發(fā)性一個或多個腫瘤的治療。
[0082]在一個實施方式中，癌癥的治療涉及對原發(fā)性癌和轉(zhuǎn)移的治療。
[0083]在本文中，癌癥 的治療可以是指對癌癥本身的預(yù)防。
[0084]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種試劑盒，該試劑盒包含AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽與“其它聯(lián)合藥物伴侶”(如上所定義的)或其藥學(xué)上可接受鹽；任選地使用說明書。
[0085]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種試劑盒，該試劑盒包含:
(a)在第一單位劑型中的AZD5363或藥學(xué)上可接受鹽；
(b)在第二單位劑型中的“其它聯(lián)合藥物伴侶”(如上所定義的)或其藥學(xué)上可接受
鹽；
(c)用于容納所述第一和第二劑型的容器裝置；和任選地
(d)使用說明書。
[0086]單位劑型的的一個實例可以是用于口服給藥的片劑。
[0087]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種用于治療癌癥的藥物組合物，該組合物包含AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽、以及“其它聯(lián)合藥物伴侶”(如上所定義的)或其藥學(xué)上可接受鹽；連同藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
[0088]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種用于治療癌癥的藥物組合物，該藥物組合物包含AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽，連同藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體；連同包含“其它聯(lián)合藥物伴侶”(如上所定義的)或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物；連同藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
[0089]藥物組合物可以采用適合于口服給藥的劑型，例如片劑或膠囊；適合于胃腸外注射(包括靜脈、皮下、肌內(nèi)注射、靜脈注射或輸液)的劑型，如無菌的溶液、懸浮液或乳劑；適合于局部給藥的劑型，例如軟膏劑或霜劑；或者適合直腸給藥的劑型，例如栓劑。一般來說，可通過使用常規(guī)輔料的常規(guī)方式來制備上述組合物。
[0090]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供用于治療癌癥的試劑盒，該試劑盒包含AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽、以及“其它聯(lián)合藥物伴侶”(如上所定義的)或其藥學(xué)上可接受鹽、任選地使用說明書。
[0091]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種用于治療癌癥的試劑盒，該試劑盒包含:
(a)在第一單位劑型中的AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽；
(b)在第二單位劑型中的“其它聯(lián)合藥物伴侶”(如上所定義的)或其藥學(xué)上可接受鹽；
和
(C)用于容納所述第一和第二劑型的容器裝置；和任選地
(d)使用說明書。
[0092]根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽，連同“其它聯(lián)合藥物伴侶”(如上所定義的)或其藥學(xué)上可接受鹽在治療癌癥的藥劑的生產(chǎn)中的用途。
[0093]醫(yī)生可以方便地或者在醫(yī)學(xué)上適當(dāng)?shù)貨Q定使用聯(lián)合藥物產(chǎn)品的準確劑量和時間表，使得該聯(lián)合藥物產(chǎn)品的各活性組分可以不必在單個劑型內(nèi)以固定的劑量而共同存在。因此，醫(yī)生或藥劑師可以容易地制備用于例如治療溫血動物(例如人中)中的癌癥的同時、分別或序貫聯(lián)合用藥的包含該活性聯(lián)合藥物產(chǎn)品的聯(lián)合藥物藥劑。
[0094]根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，提供AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽、連同“其它聯(lián)合藥物伴侶”(如上所定義的)或其藥學(xué)上可接受鹽在用于醫(yī)藥的聯(lián)合藥物藥劑的制備中的用途。
[0095]根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，提供AZD5363或藥學(xué)其藥學(xué)上可接受鹽、連同“其它聯(lián)合藥物伴侶”(如上所定義的)或其藥學(xué)上可接受鹽在醫(yī)藥中的同時、分別或序貫組合應(yīng)用的聯(lián)合藥物藥劑的制備中的用途。
[0096]根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，提供AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽、連同“其它聯(lián)合藥物伴侶”(如上所定義的)或其藥學(xué)上可接受鹽在用于治療癌癥的同時、分別或序貫組合應(yīng)用的聯(lián)合藥物藥劑的制備中的用途。
[0097]根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，提供AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽、連同“其它聯(lián)合藥物伴侶”(如上所定義的)或其藥學(xué)上可接受鹽在用于治療溫血動物(例如人)中的癌癥的同時、分別或序貫聯(lián)合應(yīng)用的聯(lián)合藥物藥劑的制備中的用途。
[0098]根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，提供AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽、連同“其它聯(lián)合藥物伴侶”(如上所定義的)或其藥學(xué)上可接受鹽在用于治療溫血動物(例如人)中的癌癥的分別組合應(yīng)用的聯(lián)合藥物藥劑的制備中的用途。
[0099]根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，提供AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽、連同“其它聯(lián)合藥物伴侶”(如上所定義的)或其藥學(xué)上可接受鹽在用于治療溫血動物(例如人)中的癌癥的序貫組合應(yīng)用的聯(lián)合藥物藥劑的制備中的用途。
[0100]根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，提供AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽、連同其它聯(lián)合藥物伴侶(如上所定義的)或其藥學(xué)上可接受鹽在用于治療癌癥的聯(lián)合藥物藥劑的制備中的用途。
[0101]因此，提供AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽、連同“其它聯(lián)合藥物伴侶”(如上所定義的)或其藥學(xué)上可接受鹽在用于治療溫血動物(例如人)中的癌癥的藥劑的生產(chǎn)中的用途。
[0102]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種用于治療癌癥的聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物包含AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽與其它“聯(lián)合藥物伴侶”(如上所定義的)或其藥學(xué)上可接受鹽。
[0103]在一個實施方式中，提供用于治療溫血動物(例如人)中的癌癥的AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽、和“其它聯(lián)合藥物伴侶”(如上所定義的)或其藥學(xué)上可接受鹽。
[0104]在一個實施方式中，提供用于治療溫血動物(例如人)中癌癥的AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽、和“其它聯(lián)合藥物伴侶”(如上所定義的)或其藥學(xué)上了接受鹽，其中將AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽、和“其它聯(lián)合藥物伴侶”(如上所定義的)或其藥學(xué)上可接受鹽向溫血動物同時、分別或序貫地給藥。
[0105]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種用于治療癌癥的聯(lián)合治療，該聯(lián)合治療包括將有效量的AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽，任選地連同藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體、和有效量的“其它聯(lián)合藥物伴侶”(如上所定義的)或其藥學(xué)上可接受鹽、任選地連同藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體向需要這種治療性治療的溫血動物(例如人)同時、分別或序貫地給藥。
[0106]可以通過使用在本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)藥用輔料的常規(guī)步驟，而獲得本發(fā)明的組合物。因此，用于口服使用的該組合物可含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。
[0107]通?？稍?-5000 mg/m2動物體表面積的范圍內(nèi)即大約0.1-100 mg/kg的單位劑量(這通常提供治療有效劑量)下，將化合物(例如AZD5363)向溫血動物給藥。單位劑型(諸如片劑或膠囊)通常 將含有例如1-250 mg的活性成分。優(yōu)選地采用在1-50 mg/kg范圍內(nèi)的每日劑量，例如4-7 mg/kg每日二次。然而，必須根據(jù)被治療的主體、具體給藥途徑、和被治療疾病的嚴重程度來改變每日劑量。因此，正在治療任何具體患者的醫(yī)師可以決定最佳劑量。例如，適合于口服給藥的本發(fā)明藥物組合物可以包含在0.5%羥丙基甲基纖維素(HPMC)中的1-200 mg/mL的AZD5363。適合于口服給藥的可選的藥物劑型涉及作為在標(biāo)準膠囊內(nèi)的采用結(jié)晶粉末形式的AZD5363單獨使用。
[0108]在一個實施方式中，在給藥的這些天中將AZD5363以150-300 mg/日的劑量向患
者給藥。
[0109]在一個實施方式中，在給藥的這些天中將AZD5363以200-350 mg/日的劑量向患
者給藥。
[0110]在另一個實施方式中，在給藥的這些天中將AZD5363以240-320 mg/日的劑量向
患者給藥。
[0111]在另一個實施方式中，在給藥的這些天中將AZD5363以320-400 mg/日的劑量向
患者給藥。
[0112]在一個實施方式中，在給藥時這些天中將AZD5363以300-500 mg/日的劑量向患
者給藥。
[0113]在一個實施方式中，給藥的這些天中將AZD5363以320-480 mg/日的劑量向患者給藥。
[0114]在一個實施方式中，在給藥的這些天中將AZD5363以300-650 mg/日的劑量向患
者給藥。
[0115]在一個實施方式中，在給藥的這些天中將AZD5363以350-600 mg/日的劑量向患者給藥。
[0116]在一個實施方式中，在給藥的這些天中將AZD5363以300-1100 mg/日的劑量向患
者給藥。
[0117]在一個實施方式中，在給藥的這些天中將AZD5363以400-1000 mg/日的劑量向患
者給藥。
[0118]在一個實施方 式中，在給藥的這些天中將AZD5363以150-300 mg/日的劑量向患
者給藥，并且在一周中的每一天給藥(即連續(xù)給藥)。
[0119]在一個實施方式中，給藥的這些天中將AZD5363以200-350 mg/日向患者給藥在，并且在一周中的每一天給藥(即連續(xù)給藥)。
[0120]在一個實施方式中，在給藥的這些天中將AZD5363以240-320 mg/日的劑量向患者給藥，并且在一周中的每一天給藥(即連續(xù)給藥)。
[0121]在另一個實施方式中，在給藥的這些天中將AZD5363以320-400 mg/日的劑量向患者給藥，并且在7天的給藥周期內(nèi)連續(xù)4天給藥然后連續(xù)3天不給藥。
[0122]在一個實施方式中，在給藥的這些天中將AZD5363以300-500 mg/日的劑量向患者給藥，并且在7天的給藥周期內(nèi)連續(xù)4天給藥然后連續(xù)3天不給藥。
[0123]在一個實施方式中，在給藥的這些天中將AZD5363以320-480 mg/日的劑量向患者給藥，并且在7天的給藥周期內(nèi)連續(xù)4天給藥然后連續(xù)3天不給藥。
[0124]在一個實施方式中，在給藥的這些天中將AZD5363以300-650 mg/日的劑量向患者給藥，并且在7天給藥周期內(nèi)連續(xù)2天給藥然后連續(xù)5天不給藥。
[0125]在一個實施方式中，在給藥的這些天中將AZD5363以350-600 mg/日的劑量向患者給藥，并且在7天的給藥周期內(nèi)連續(xù)2天給藥然后連續(xù)5天不給藥。
[0126]在一個實施方式中，在給藥的這些天中將AZD5363以300_1100mg/日的劑量向患者給藥，并且在7天的給藥周期內(nèi)連續(xù)2天給藥然后連續(xù)5天不給藥。
[0127]在一個實施方式中，在給藥的這些天中將AZD5363以400-1000 mg/日的劑量向患者給藥，并且在7天的給藥周期內(nèi)連續(xù)2天給藥然后連續(xù)5天不給藥。
[0128]“其它聯(lián)合藥物伴侶”(如上面的定義)通常將以作為治療有效劑量的熟練的醫(yī)師已知的單位劑量向溫血動物給藥。就單個劑型而言，可將活性成分以適當(dāng)?shù)暮头奖愕牧?組合物的總量的約5至約98重量％)與輔料混合。單位劑型通常將含有約20 mg至約500mg的各活性成分。然而，必須根據(jù)被治療主體、具體給藥途徑、和被治療疾病的嚴重程度改變每日劑量。因此，可由正在治療任何具體患者的醫(yī)師來決定最佳劑量。
[0129]每個藥物的劑量和它們的比例必須構(gòu)成為以便獲得最佳可能治療效果，正如由國家和國際指導(dǎo)原則所定義的(該指導(dǎo)原則被定期地復(fù)查和重新定義)。
[0130]在一個實施方式中(當(dāng)“其它聯(lián)合藥物伴侶”是乙酸阿比特龍酯時)，在給藥的這些天中將乙酸阿比特龍酯以750-1250 mg/日的劑量向患者口服給藥。
[0131]在一個實施方式中(當(dāng)“其它聯(lián)合藥物伴侶”是乙酸阿比特龍酯時)，在給藥的這些天中將乙酸阿比特龍酯以450-1250 mg/日的劑量向患者口服給藥。
[0132]在一個實施方式中(當(dāng)“其它聯(lián)合藥物伴侶”是乙酸阿比特龍酯時)，在給藥的這些天中將乙酸阿比特龍酯以450-1250 mg/日的劑量向患者口服給藥，并且在一周中的每一天給藥(即連續(xù)給藥)。[0133]在一個實施方式中(當(dāng)“其它聯(lián)合藥物伴侶”是乙酸阿比特龍酯時)，在給藥的這些天中將乙酸阿比特龍酯以750-1250 mg/日的劑量向患者口服給藥，并且在一周中的每一天給藥(即連續(xù)給藥)。
[0134]在另一個實施方式中(當(dāng)“其它聯(lián)合藥物伴侶”是乙酸阿比特龍酯時)，在給藥的這些天中將乙酸阿比特龍酯以800-1200 mg/日的劑量向患者口服給藥。
[0135]在另一個實施方式中(當(dāng)“其它聯(lián)合藥物伴侶”是乙酸阿比特龍酯時)，在給藥的這些天中將乙酸阿比特龍酯以800-1200 mg/日的劑量向患者口服給藥，并且在一周中的每一天給藥(即連續(xù)給藥)。
[0136]在另一個實施方式中(當(dāng)“其它聯(lián)合藥物伴侶”是乙酸阿比特龍酯時)，在給藥的這些天中將乙酸阿比特龍酯以900-1100 mg/日的劑量向患者口服給藥。 [0137]在另一個實施方式中(當(dāng)“其它聯(lián)合藥物伴侶”是乙酸阿比特龍酯時)，在給藥的這些天將乙酸阿比特龍酯以900-1100 mg/日的劑量向患者口服給藥，并且在一周中的每一天給藥(即連續(xù)給藥)。
[0138]在其它實施方式中(當(dāng)“其它聯(lián)合藥物伴侶”是乙酸阿比特龍酯時)，也給予患者治療有效量的潑尼松。這種潑尼松的給藥可在一周中的每一天進行。潑尼松的治療有效量可以是5-20 mg/日(例如總量為10 mg/日)。
[0139]在其它實施方式中(當(dāng)“其它聯(lián)合藥物伴侶”是乙酸阿比特龍酯時)，不同時用潑尼松對患者進行治療。
[0140]在一個實施方式中(當(dāng)“其它聯(lián)合藥物伴侶”是MDV-3100時)，在給藥的這些天中將MDV-3100以140-180 mg/日的劑量向患者口服給藥。
[0141]在另一個實施方式中(當(dāng)“其它聯(lián)合藥物伴侶”是MDV-3100時)，在給藥的這些天中將MDV-3100以150-170 mg/日的劑量向患者口服給藥。
[0142]在一個實施方式中(當(dāng)“其它聯(lián)合藥物伴侶”是MDV-3100時)，在給藥的這些天中將MDV-3100以140-180 mg/日的劑量向患者口服給藥，并且在一周中的每一天給藥(即連續(xù)給藥)。
[0143]在另一個實施方式中(當(dāng)“其它聯(lián)合藥物伴侶”是MDV-3100時)，在給藥的這些天中將MDV-3100以150-170 mg/日向患者口服給藥，并且在一周中的每一天給藥(即連續(xù)給藥)。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0144]圖1:由于AZD5363與MDV3100的聯(lián)合用藥所導(dǎo)致的LNCaP細胞中的細胞生長抑制和增加的細胞死亡。
[0145]圖2:由于AZD5363與MDV3100的聯(lián)合用藥所導(dǎo)致的VCAP細胞中的細胞生長抑制和增加的細胞死亡。
[0146]圖3:由于AZD5363與比卡魯胺的聯(lián)合用藥所導(dǎo)致的在LNCaP異種移植物模型中的增強的抗腫瘤效能。
[0147]圖1示出了在0.1 μΜ至10 4]?范圍內(nèi)(11=3)的各濃度的4205363(單藥治療或者連同5種不同濃度的MDV-3100)的LNCaP細胞的平均生長％。正值(O至100%)表示抗增殖效果，負值(O至-100%)是用于細胞殺傷。這些結(jié)果表明AZD5363作為單藥治療可以抑制LNCaP細胞的生長并引起細胞死亡，并且通過與MDV-3100 —起的治療協(xié)同地增強此效
果O
[0148]圖2示出了作為單藥治療或者連同5種濃度的MDV-3100的、在0.1 μ M至10 μ M的范圍內(nèi)(η=3)的各濃度AZD5363的VCAP細胞中的平均生長％。正值(O至100%)表示抗增殖效果，負值(O至-100%)是用于細胞殺傷。這些結(jié)果表明AZD5363作為單藥治療可以抑制VCAP細胞的生長，并且通過與MDV-3100 —起的治療協(xié)同地增強此效果。
[0149]圖3示出了當(dāng)利用單藥治療和包括AZD5363和比卡魯胺的聯(lián)合治療進行治療時小鼠中的平均腫瘤體積。盡管在該附圖中未示出，但圖中示出的“AZD5363+比卡魯胺”數(shù)據(jù)涉及與附圖中示出的AZD5363單獨給藥和比卡魯胺單獨給藥相同的劑量和時間表，SPAZD5363是100 mg/kg, I日I次,5天給藥,2天停用，連同比卡魯胺(50 mg/kg, I日I次。
[0150]實驗的詳細內(nèi)容 AZD5363 與 MDV-3100 的鉬合 將LNCaP和VCAP前列腺腫瘤細胞系(美國組織培養(yǎng)物保藏中心)在補充了 10% FCS和2 mM L-谷氨酰胺的RMPI中進行常規(guī)培養(yǎng)。為了確定AZD5363和MDV-3100 (以單藥治療或者聯(lián)合藥物的形式)對細胞生長的作用，而執(zhí)行使用SytoxGreen端點的增殖檢測，以測量5天后的活細胞數(shù)。簡單地，分別以1500或2500個細胞/孔的密度將LNCAP或VCAP細胞播種在384孔板中，靜置以使細胞附著一夜。然后在6X6矩陣格中，向細胞給予濃度增加的AZD5363 (0.01-1 μ Μ)、MDV-3100 (0.1-10 μ Μ)或者各藥劑的組合。在暴露于化合物中的5天后，以0.13 mmol/L的最終濃度將稀釋于TBS-EDTA(TBS=Tris緩沖的生理鹽水，EDTA=乙二胺四乙酸)緩沖液中的Sytox Green核酸染料(Invitrogen公司)添加到細胞中，Acumen Explorer檢測死亡細胞數(shù)。然后通過添加阜苷(最終濃度為0.03%,稀釋于TBS-EDTA緩沖液中)而使細胞透化(permeabilised)，保溫培養(yǎng)一夜并測量總細胞計數(shù)。然后，通過從細胞總數(shù)中減去每孔的死亡細胞數(shù)而確定活細胞計數(shù)。進行給藥前測量以顯示實驗開始時(Tz)的活細胞數(shù)，這是治療方案是否已導(dǎo)致細胞死亡的指示。利用如下的NCI公式給出數(shù)據(jù)(表示為生長％):
[(T1-Tz) / (C-Tz) ] X 100，用于 Ti>/=Tz 的濃度
[(T1-Tz)/Tz] X 100，用于 Ti〈Tz 的濃度。
[0151]其中，“Tz”代表在時間零處的活細胞數(shù)，“C”代表對照生長，“Ti”代表在各給藥方案中存在的活細胞數(shù)。該公式給出了-100%至+100%的生長百分率。負評分是用于細胞殺傷，正評分是用于抗增殖。圖1和圖2中給出了數(shù)據(jù)。利用由C.Harbron所描述的統(tǒng)一方法來評價該藥物組合的協(xié)同作用(Stat.Med.2010年7月20日；29(16):1746-56)。
[0152]三次實驗的聯(lián)合指數(shù)和P值
〈I的聯(lián)合指數(shù)表示協(xié)同作用?！癙值”與統(tǒng)計顯著性有關(guān)。
【權(quán)利要求】
1.聯(lián)合藥物，其包含: AZD5363，或其藥學(xué)上可接受鹽； 以及選自如下的雄激素受體信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)劑:
MDV-3100 ；
AZD3514 ； 阿比特龍，或其酯前體藥物；和 比卡魯胺； 或者其藥學(xué)上可接受鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的聯(lián)合藥物，其包含AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽；以及是MDV-3100的雄激素受體信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)劑。
3.如權(quán)利要求1所述的聯(lián)合藥物，其包含AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽；以及是阿比特龍或乙酸阿比特龍酯的雄激素受體信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)劑，或者其藥學(xué)上可接受鹽。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項所述的聯(lián)合藥物，所述聯(lián)合藥物用作藥劑。
5.如權(quán)利要求1至3中任一項所述的聯(lián)合藥物，所述聯(lián)合藥物用作癌癥治療中的藥劑。
6.如權(quán)利要求5所述的聯(lián)合藥物，其中所述癌癥是前列腺癌。
7.如權(quán)利要求5所述的聯(lián)合藥物，其中所述癌癥是去勢抵抗性前列腺癌。
8.試劑盒，其包含: (a)在第一單位劑型中的AZD5363或藥學(xué)上可接受鹽； (b)在第二單位劑型中的MDV-3100； (c)用于容納所述第一和第二劑型的容器裝置；和 任選地使用說明書。
9.試劑盒，其包含: (a)在第一單位劑型中的AZD5363或藥學(xué)上可接受鹽； (b)在第二單位劑型中的阿比特龍或乙酸阿比特龍酯、或者其藥學(xué)上可接受鹽； (c)用于容納所述第一和第二劑型的容器裝置；和 任選地使用說明書。
10.如權(quán)利要求6或7所述的試劑盒，其中所述試劑盒用于癌癥的治療。
11.如權(quán)利要求6或7所述的試劑盒，其中所述試劑盒用于前列腺癌的治療。
12.如權(quán)利要求10所述的試劑盒，其中所述試劑盒用于去勢抵抗性前列腺癌的治療。
13.用于治療癌癥的聯(lián)合治療方法，其包括將有效量的:AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽，任選地連同藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體； 和有效量的MDV-3100，任選地連同藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體， 向需要這種治療性治療的溫血動物，例如人， 同時、分別或序貫地給藥。
14.用于治療癌癥的聯(lián)合治療方法，其包括將有效量的:AZD5363或其藥學(xué)上可接受鹽，任選地連同藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體； 和有效量的阿比特龍或乙酸阿比特龍酯或其藥學(xué)上可接受鹽，任選地連同藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體， 向需要這種治療性治療的溫血動物，例如人，同時、分別或序貫地給藥。
15.如權(quán)利要求13或14所述的聯(lián)合治療方法，其用于前列腺癌的治療。
16.如權(quán)利要求13或14所述的聯(lián)合治療方法，其中所述癌癥是去勢抵抗性前列腺癌。
17.如權(quán)利要求13或14所述的聯(lián)合治療方法，其中所述癌癥是轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌。
【文檔編號】A61P13/08GK103945849SQ201280059109
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2012年11月30日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月30日
【發(fā)明者】B.R.戴維斯 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司