專利名稱：環(huán)烷衍生物及其制備方法和在心腦血管病藥物上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥用化合物及其制備方法和在心腦血管病藥物上的應(yīng)用，具體的涉及一類新的環(huán)烷衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病是嚴(yán)重危害人類健康的常見病、多發(fā)病，隨著社會(huì)人口的老年化，發(fā)病率日益上升。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年有1600萬人死于各類心腦血管疾病，是威脅人類健康的頭號殺手。血栓栓塞是導(dǎo)致心腦血管疾病的重要因素之一，冠狀動(dòng)脈疾病及其相應(yīng)的缺血并發(fā)癥可引起多種臨床綜合癥，如中風(fēng)、心肌梗塞或外周動(dòng)脈疾病，主要病因就是在動(dòng)脈中形成的血栓堵塞血管，引起嚴(yán)重缺血。以冠狀動(dòng)脈血栓和腦血栓為核心的血栓栓塞性疾病在我國也有很高的發(fā)病率和死亡率，因此，防止血栓也就成了心血管疾病領(lǐng)域當(dāng)今最為熱門的研究課題之一。目前在臨床上用于血栓性疾病治療的主要有抗凝藥、抗血小板聚集藥和溶栓藥三大類組成。二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效應(yīng)放大的重要激動(dòng)劑，通過阻斷ADP受體來抑制血小板作用已經(jīng)成為阻止病理性血栓形成(冠心病、腦血管病、肺栓塞、血栓靜脈炎等)及心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、周圍血管疾病、充血性心衰等的重要手段，作為ADP受體拮抗劑的抗血小板聚集藥得到醫(yī)藥界的廣泛關(guān)注。目前臨床上使用的ADP受體拮抗劑有噻氯吡啶(Ticlopidine)，氯吡格雷(Clopidogrel)和普拉格雷(Prasugrel)，各有優(yōu)缺點(diǎn)。US 4，529，596中公開了一種如下式的化合物和在心腦血管藥物上的應(yīng)用。
權(quán)利要求
1. 一種環(huán)烷衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化合物、活性代謝產(chǎn)物、光學(xué)異構(gòu)體及其混合物、多晶型物，其特征在于環(huán)烷衍生物由如下結(jié)構(gòu)式表示
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)烷衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、活性代謝產(chǎn)物、 光學(xué)異構(gòu)體及其混合物、多晶型物，其特征在于，所述的環(huán)烷衍生物化合物有如下種類N-Q，2-二氟)環(huán)丙基-1,1-((2-氟苯基)- ，5，6，7_四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基))乙酰胺、N-環(huán)丙基-1,1-((2-氟苯基)-G，5，6，7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶_5_基))乙酰胺、 a-G，5，6，7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶_5_基)-鄰氟苯乙酸環(huán)己酯、 a-G，5，6，7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶_5_基)-鄰氟苯乙酸環(huán)丁酯、 N-Q，2-二氟)環(huán)丙基-1,1-((2-氯苯基)- ，5，6，7_四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基))乙酰胺、N-環(huán)丙基-1,1-((2-氯苯基)-(4,5,6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶_5_基))乙酰胺、a-G，5，6，7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶_5_基)-鄰氯苯乙酸環(huán)己酯、 a-G，5，6，7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶_5_基)-鄰氯苯乙酸環(huán)丁酯、 α-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶_5_基)_3_ (三氟甲基)苯乙酸(1_乙基)環(huán)戊酯、N- (4-甲基)環(huán)己基-1，1- ((2-氯苯基)-G，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶_5_基)) 乙酰胺、N-O，2-二氟)環(huán)丙基-1,1-((2-氟苯基)-(2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3， 2-c]吡啶-5-基))乙酰胺、N-環(huán)丙基-1,1-((2-氟苯基)- -氧代-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2_c]吡啶-5-基))乙酰胺、α - O-氧代_2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2_c]吡啶_5_基)-鄰氯苯乙酸環(huán)丁酯、 α - O-氧代_2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2_c]吡啶_5_基)-鄰氯苯乙酸環(huán)己酯、 N-O，2-二氟)環(huán)丙基-1,1-((2-氯苯基)-(2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3， 2-c]吡啶-5-基))乙酰胺、N-環(huán)丙基-1,1-((2-氯苯基)- -氧代-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2_c]吡啶-5-基))乙酰胺、α-(2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶_5_基)-鄰氯苯乙酸(4，4-二氟)環(huán)己酯、0-[2-氧代_2，4，5，6，7，73-六氫噻吩并[3，2_c]吡啶-5-基]-O，3-二氯)苯乙酸 (4-異丙基)環(huán)己酯、0-[2-氧代_2，4，5，6，7，73-六氫噻吩并[3，2_c]吡啶-5-基]-O，3-二氯)苯乙酸 0，2，3，3-四氟)環(huán)丁酯、N-(l-腈基)環(huán)丙基-1，1-((2,3-二氯苯基)-(2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并 [3,2-c]吡啶-5-基))乙酰胺、N-環(huán)丙基-1,1-((2-氟苯基)- -乙酰氧-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶-5-基))乙酰胺、N-(2，2- 二氟)環(huán)丙基-1,1-( (2-氟苯基)-(2-乙酰氧-4,5,6,7-四氫噻吩并[3，2-c] 吡啶-5-基))乙酰胺、α-(2-乙酰氧_4，5，6，7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶_5_基)-鄰氯苯乙酸環(huán)丁酯、 α-(2-乙酰氧_4，5，6，7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶_5_基)-鄰氯苯乙酸環(huán)己酯、 α-(2-丙酰氧-4，5，6，7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶_5_基)-鄰氯苯乙酸(4，4-二氟) 環(huán)己酯或α-[2-丙酰氧-4，5，6，7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶_5_基]-(2，3_ 二氯)苯乙酸(2， 2，3，3-四氟)環(huán)丁酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)烷衍生物的藥學(xué)可接受的鹽，其特征在于所述的藥學(xué)上可接受的鹽為(I)式所示的化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)烷衍生物的藥學(xué)上可接受的溶劑化合物，其特征在于所述的藥學(xué)上可接受的溶劑化合物為水合物或C1-C4的醇的溶劑化合物或C3-C5的酮的溶劑化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的環(huán)烷衍生物，其特征在于含有治療有效量的權(quán)利要求1-4 中任一項(xiàng)所述的環(huán)烷衍生物化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化合物、活性代謝產(chǎn)物、光學(xué)異構(gòu)體及其混合物、多晶型物的藥用組合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的環(huán)烷衍生物，其特征在于所述的藥物組合物包括各種固體口服制劑、液體口服制劑。
7.權(quán)利要求1-2所述的環(huán)烷衍生物的制備方法，其特征在于當(dāng)Rl為(A)，(B)時(shí)，在有機(jī)溶劑中，在催化劑的作用下，通式(II)的化合物和通式 (III)的化合物反應(yīng)制得如式(I)所示的化合物；
8.如權(quán)利要求7所述的環(huán)烷衍生物的制備方法，其特征在于通式(II)的化合物和通式(III)的化合物的摩爾比為1 1-5。
9.如權(quán)利要求7所述的環(huán)烷衍生物的制備方法，其特征在于所述的催化劑為 N-(3-二甲氨基丙基)-N，_乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、4-二甲氨基吡啶中的一種或多種，所述的反應(yīng)溫度為10°C -40°C。
10.如權(quán)利要求7所述的環(huán)烷衍生物的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺中的一種或多種。
11.如權(quán)利要求1-4中所述的環(huán)烷衍生物，其特征在于環(huán)烷衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化合物、活性代謝產(chǎn)物、光學(xué)異構(gòu)體及其混合物、多晶型物在制備治療血栓性疾病藥物中的應(yīng)用。
12.如權(quán)利要求11所述的環(huán)烷衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化合物、活性代謝產(chǎn)物、光學(xué)異構(gòu)體及其混合物、多晶型物在制備治療血栓性疾病藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述的治療血栓性疾病藥物中的應(yīng)用，指在制備治療心肌梗塞、心絞痛、血管成形術(shù)或主動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈分流術(shù)后的再阻塞和再狹窄、中風(fēng)、短暫的局部缺血發(fā)作、周圍動(dòng)脈閉塞性疾病、肺栓塞或深部靜脈血栓形成藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥用化合物及其制備方法和在心腦血管病藥物上的應(yīng)用，公開了一種環(huán)烷衍生物如(I)式所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體或多晶型物和含有上述化合物的藥用組合物。本發(fā)明還公開了其制備方法，及其在制備治療血栓性疾病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物與藥物賦形劑制備的藥物具有良好的抗血栓作用，在醫(yī)藥領(lǐng)域有較高的應(yīng)用價(jià)值。
文檔編號A61P7/02GK102212069SQ20101013939
公開日2011年10月12日 申請日期2010年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月6日
發(fā)明者劉桂坤 申請人:劉桂坤