專利名稱：硫酸頭孢噻利無菌粉的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及頭孢類抗生素無菌粉的制備方法，具體涉及硫酸頭孢噻利無菌粉的制
備方法。
背景技術：
硫酸頭孢噻利化學名為(6R， 7R) -3- {[2， 3_ 二氫_3_亞氨基_2_ (2-羥乙基)-2H-吡唑-l-基]甲基卜7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]_8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-3-甲酸硫酸鹽，屬于第四代頭孢類
抗生素，其結構式如下
<formula>formula see original document page 3</formula> 硫酸頭孢噻利由日本藤澤制藥有限公司開發(fā)，它對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有很好的活性，特別是對甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌具有很好的抗菌活性，另外對e-內酰胺酶非常穩(wěn)定。目前已在日本等國上市，在臨床上得到廣泛的應用。
目前，臨床上應用的是硫酸頭孢噻利無菌粉。 日本專利JP4173792公開了一種硫酸頭孢噻利的制備方法，是先得到頭孢噻利鹽酸鹽，然后將其加水溶解，再加入稀硫酸攪拌析晶，得到硫酸頭孢噻利。 采用上述專利記載方法制備硫酸頭孢噻利，在非無菌條件下進行時，析晶時間為6 7小時。在工業(yè)生產(chǎn)上，需在無菌條件下制備臨床所需的硫酸頭孢噻利無菌粉。在采用上述專利記載方法制備硫酸頭孢噻利無菌粉時，需在無菌室中將頭孢噻利鹽酸鹽加水溶解后，加活性炭除熱源，再加入硫酸，析晶，得到硫酸頭孢噻利無菌粉，析晶時間約為10小時。因此用此種方法制備硫酸頭孢噻利無菌粉具有不易析晶、所需析晶時間長等不利因素，而且一旦產(chǎn)品不合格，如染菌或澄清度深于1號濁度標準液等，將導致生產(chǎn)失敗，沒有補救措施。 因此，生產(chǎn)上急需一種能彌補現(xiàn)有技術不足、有效的硫酸頭孢噻利無菌粉的制備方法。

發(fā)明內容
本發(fā)明人經(jīng)過反復試驗摸索，發(fā)現(xiàn)了兩種不同的硫酸頭孢噻利無菌粉的制備方法，是在無菌室中將硫酸頭孢噻利原料采用重結晶法或酸堿法經(jīng)無菌處理得到硫酸頭孢噻利無菌粉。本發(fā)明方法能夠彌補現(xiàn)有技術的不足，便于在無菌室中制備硫酸頭孢噻利無菌粉，并為制備硫酸頭孢噻利無菌粉提供一種補救方法。 因此，本發(fā)明的一個實施方案是采用重結晶法制備硫酸頭孢噻利無菌粉，具體的，在無菌室中，將硫酸頭孢噻利原料用適量二甲基亞砜進行溶解，然后除熱源，再加入適當?shù)牟涣既軇?，析晶，得到硫酸頭孢噻利無菌粉。 其中，所述硫酸頭孢噻利原料是指非經(jīng)無菌工藝得到的硫酸頭孢噻利有菌粉或經(jīng)
無菌工藝得到的不合格的硫酸頭孢噻利無菌粉。所述不合格的硫酸頭孢噻利無菌粉是指硫酸頭孢噻利無菌粉不符合其質量標準，如染菌或澄清度深于1號濁度標準液等。 所述不良溶劑選自無水或含水的1 8個碳原子的低級烷烴、低級醇、低級酮、低級酯、低級醚、鹵代烷烴，6 13個碳原子的芳烴溶劑及乙腈中的一種或幾種的混合溶劑，優(yōu)選的，不良溶劑選自無水或含水的甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙腈、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、二氧六環(huán)、環(huán)己烷、石油醚、苯、甲苯中的一種或幾種的混合溶劑。 所述不良溶劑的體積為二甲基亞砜體積的1 100倍，優(yōu)選為5 10倍。 所述除熱源的方法為任何適合于頭孢類抗生素注射劑制備的除熱源方法，如活性
炭吸附法、超濾法等。 通過本發(fā)明的一個實施方案，可以在無菌室外得到硫酸頭孢噻利有菌粉，再在無菌室內制備得到硫酸頭孢噻利無菌粉；也可以對不合格的硫酸頭孢噻利無菌粉重新進行純化制備得到合格的硫酸頭孢噻利無菌粉。所述合格的硫酸頭孢噻利無菌粉是指符合其質量標準的硫酸頭孢噻利無菌粉。 采用本發(fā)明的一個實施方案制備硫酸頭孢噻利無菌粉解決了現(xiàn)有技術的不足，將析晶時間由約10小時縮短到3 4小時，方便了在無菌室中制備硫酸頭孢噻利無菌粉。
本發(fā)明的另一實施方案是采用酸堿法制備硫酸頭孢噻利無菌粉，具體的，在無菌室中，將硫酸頭孢噻利原料加入適量水中，再加入一種堿性試劑，固體溶解后，除熱源，然后加入硫酸，析晶，得硫酸頭孢噻利無菌粉。 其中，所述硫酸頭孢噻利原料是指非經(jīng)無菌工藝得到的硫酸頭孢噻利有菌粉或經(jīng)無菌工藝得到的的不合格的硫酸頭孢噻利無菌粉，尤其是指經(jīng)無菌工藝得到的的不合格的硫酸頭孢噻利無菌粉。所述不合格硫酸頭孢噻利無菌粉是指硫酸頭孢噻利無菌粉不符合其質量標準，如染菌或澄清度深于1號濁度標準液等。 堿性試劑選自無機堿或有機堿或它們的水溶液，無機堿優(yōu)選碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或它們的水溶液，有機堿優(yōu)選二乙胺、三乙胺。 堿性試劑的用量以加入堿性試劑后溶液pH值為準，其pH控制在8 10。
硫酸的用量，以加入酸后溶液pH值為準，其pH控制在1 3，優(yōu)選為1 2。
所述用除熱源的方法為任何適合于頭孢類抗生素注射劑制備的除熱源方法，如活性炭吸附法、超濾法等。 采用本發(fā)明的另一實施方案可以對染菌或澄清度深于1號濁度標準液的不合格的硫酸頭孢噻利無菌粉重新進行純化得到合格的硫酸頭孢噻利無菌粉，減少損失。
具體實施例方式
下面通過實施例形式的具體實施方式
，對本發(fā)明的上述內容作進一步的詳細說明，但這些實施例不對本發(fā)明構成任何限制。
下述實施例均需在無菌室中進行操作。
實施例1 硫酸頭孢噻利無菌粉的制備方法1 將硫酸頭孢噻利原料5kg，加入到20L二甲基亞砜中，攪拌溶解，加入20L無水乙醇稀釋，再加入適量活性炭，攪拌，過濾。向濾液中滴加150L無水乙醇，滴畢，降溫至5 l(TC，析晶3 4h。抽濾，洗滌，真空干燥，得硫酸頭孢噻利固體4. 6kg，HPLC純度為99. 2%，回收率92 % 。其它檢測項符合硫酸頭孢噻利無菌粉質量標準。
實施例2 10 硫酸頭孢噻利無菌粉的制備方法2 10 參照實施例1制備方法，采用甲醇、95%乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、氯仿、四氫呋喃、石油醚、甲苯為不良溶劑，得硫酸頭孢噻利固體。實驗結果見表l。其它檢測項符合硫酸頭孢噻利無菌粉質量標準。 表1硫酸頭孢噻利無菌粉的制備方法實驗結果1
實施例編號不良溶劑產(chǎn)品得量(kg)HPLC純度X回收率％
2甲醇4. 599. 190
395%乙醇4. 699. 392
4丙酮4. 599. 190
5乙酸乙酯4. 699. 192
6乙腈4. 499. 288
7氯仿4. 599. 190
8四氫呋喃4. 699. 292
9石油醚4. 599. 190
10甲苯4. 499. 088 實施例11 硫酸頭孢噻利無菌粉的制備方法11 將硫酸頭孢噻利原料5kg，加入到15L 二甲基亞砜中，攪拌溶解，加入15L無水乙醇稀釋，再加入適量活性炭，攪拌，過濾。向濾液中滴加60L丙酮，滴畢，降溫至5 l(TC析晶3 4h。抽濾，洗滌，真空干燥，得硫酸頭孢噻利固體4. 5kg，HPLC純度為99. 3%，回收率90% 。其它檢測項符合硫酸頭孢噻利無菌粉質量標準。
實施例12 15
5
硫酸頭孢噻利無菌粉的制備方法12 15 參照實施例11純化方法，采用甲醇-乙醚、丙酮-氯仿、乙酸乙酯-石油醚、乙腈-四氫呋喃混合溶劑為不良溶劑，得硫酸頭孢噻利固體。試驗結果見表2。其它檢測項符合硫酸頭孢噻利無菌粉質量標準。 表2硫酸頭孢噻利無菌粉的制備方法實驗結果2
實施例編號不良溶劑產(chǎn)品得量(kg)HPLC純度X回收率％
12甲醇_乙醚4. 599. 190
13丙酮_氯仿4. 699. 092
14乙酸乙酯-石油醚4. 599. 290
15乙腈_四氫呋喃4. 699. 292 實施例16 硫酸頭孢噻利無菌粉的制備方法16 將硫酸頭孢噻利原料5kg，加入到15L水中，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌使
固體溶解，調ra為8 io。再加入適量活性炭，攪拌，過濾。向濾液中滴加2M硫酸，調ra
為1 2，析晶5 8h。抽濾，洗滌，真空干燥，得硫酸頭孢噻利固體4. 2kg， HPLC純度為99. 3% ，回收率84% 。其它檢測項符合硫酸頭孢噻利無菌粉質量標準。
實施例17 硫酸頭孢噻利無菌粉的制備方法17 將硫酸頭孢噻利原料5kg，加入到15L水中，再加入三乙胺，攪拌使固體溶解，調ra
為8 10。再加入適量活性炭，攪拌，過濾。向濾液中滴加2M硫酸，調ra為1 2，析晶5
8h。抽濾，洗滌，真空干燥，得硫酸頭孢噻利固體4. 0kg， HPLC純度為99. 2%，回收率80%。
其它檢測項符合硫酸頭孢噻利無菌粉質量標準。 對比實驗JP4173792公開方法制備硫酸頭孢噻利無菌粉 將頭孢噻利鹽酸鹽5kg，加入到5L水中，攪拌溶解，再加入適量活性炭，攪拌，過濾，向濾液中滴加2M硫酸5L，滴畢，降溫至0 5°C ，析晶10h。抽濾，洗滌，真空干燥，得硫酸頭孢噻利固體2. 5kg， HPLC純度為99. 0%，收率50%。 結論對比實驗中析晶時間為10小時，而實施例1 15中，析晶時間為3 4小時，實施例16 17中，析晶時間為5 8小時，明顯縮短了析晶時間且產(chǎn)品均符合硫酸頭孢噻利無菌粉的質量標準。
權利要求
一種硫酸頭孢噻利無菌粉的制備方法，其特征在于在無菌室中，將硫酸頭孢噻利原料用適量二甲基亞砜進行溶解，然后除熱源，再加入適當?shù)牟涣既軇鼍?，得到硫酸頭孢噻利無菌粉。
2. 如權利要求1所述的硫酸頭孢噻利無菌粉的制備方法，其特征在于不良溶劑的體 積為二甲基亞砜體積的1 100倍。
3. 如權利要求1、2所述的硫酸頭孢噻利無菌粉的制備方法，其特征在于不良溶劑選 自無水或含水的1 8個碳原子的低級烷烴、低級醇、低級酮、低級酯、低級醚、鹵代烷烴，6 13個碳原子的芳烴溶劑及乙腈中的一種或幾種的混合溶劑。
4. 如權利要求3所述的硫酸頭孢噻利無菌粉的制備方法，其特征在于不良溶劑選自無水或含水的甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙腈、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、 乙醚、二氧六環(huán)、環(huán)己烷、石油醚、苯、甲苯中的一種或幾種的混合溶劑。
5. —種硫酸頭孢噻利無菌粉的制備方法，其特征在于在無菌室中，將硫酸頭孢噻利 原料加入適量水中，再加入一種堿性試劑，固體溶解后，除熱源，然后加入硫酸，析晶，得硫 酸頭孢噻利無菌粉。
6. 如權利要求5所述的硫酸頭孢噻利無菌粉的制備方法，其特征在于加入堿性試劑后溶液pH值為8 10。
7. 如權利要求6所述的硫酸頭孢噻利無菌粉的制備方法，其特征在于堿性試劑選自無機堿或有機堿或它們的水溶液。
8. 如權利要求7所述的硫酸頭孢噻利無菌粉的制備方法，其特征在于堿性試劑選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或它們的水溶液。
9. 如權利要求7所述的硫酸頭孢噻利無菌粉的制備方法，其特征在于堿性試劑選自二乙胺、三乙胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及硫酸頭孢噻利無菌粉的兩種制備方法。本發(fā)明的一個實施方案是在無菌室中，將硫酸頭孢噻利原料用適量二甲基亞砜進行溶解，然后除熱源，再加入適當?shù)牟涣既軇?，析晶，得到硫酸頭孢噻利無菌粉。本發(fā)明的另一實施方案是在無菌室中，將硫酸頭孢噻利原料加入適量水中，再加入一種堿性試劑，固體溶解后，除熱源，再加入硫酸，析晶，得硫酸頭孢噻利無菌粉。本發(fā)明方法制備硫酸頭孢噻利無菌粉具有易析晶、析晶時間短等特點，并且可以對不合格的硫酸頭孢噻利無菌粉重新進行純化，減少損失。
文檔編號A61K31/546GK101744769SQ20081008013
公開日2010年6月23日 申請日期2008年12月16日 優(yōu)先權日2008年12月16日
發(fā)明者史穎, 呂健, 張雅然, 李坤, 謝贊 申請人:石藥集團中奇制藥技術(石家莊)有限公司