頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及藥物領域，設及一種復方抗生素，具體設及一種頭抱贓酬鋼和舒己坦 鋼藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 頭抱贓酬為國家基本藥物，屬于0-內(nèi)酷胺類抗生素，抗菌譜廣，可用于敏感產(chǎn)酶菌 引起的各種感染的治療，對流感桿菌、腦膜炎球菌引起的腦內(nèi)感染也有較好的療效。然而， 頭抱贓酬易被e-內(nèi)酷胺酶破壞，失去藥效。目前，為了抑制此類酶對e-內(nèi)酷胺類抗生素的作 用，除了開發(fā)能抵抗酶水解的e-內(nèi)酷胺類抗生素外，還發(fā)展了 e-內(nèi)酷胺酶抑制劑與e-內(nèi)酷 胺類抗生素的藥物組合物。酶抑制劑與e-內(nèi)酷胺類抗生素的組合不但增強了抗生素的活 性，還增大了其抗菌譜，提高了對感染的治療效果。舒己坦鋼為不可逆性競爭型e-內(nèi)酷胺酶 抑制劑，頭抱贓酬屬于青霉素類藥品，容易被e-內(nèi)酷胺酶水解，為了增強頭抱贓酬的活性， 臨床已出現(xiàn)頭抱贓酬與e-內(nèi)酷胺酶抑制劑組合運用，達到協(xié)同作用的療效。生產(chǎn)過程中采 用頭抱贓酬和舒己坦鋼兩種原粉物理混合，溶解速度不理想，在臨床使用時影響療效，且具 有安全隱患。
[0003] 除此之外，多年來臨床研究已證明，抗生素較易發(fā)生速發(fā)型過敏反應。而在0-內(nèi)酷 胺類抗身素所致的速發(fā)型過敏反應中，藥物中存在的高分子聚合物才是引發(fā)速發(fā)型過敏反 應的真正過敏源，因此嚴格控制抗生素中高分子聚合物的含量具有重要的意義。 抗生素中高分子聚合物主要分為外源性和內(nèi)源性兩種，外源性雜質(zhì)包括多膚、蛋白、多 糖等雜質(zhì)，或抗生素和蛋白、多膚、多糖等的結合物，它一般來源于發(fā)酵工藝。內(nèi)源性雜質(zhì)指 抗生素藥物自身聚合而形成的聚合物，此類聚合物可來自生產(chǎn)過程，又在儲存過程中產(chǎn)生， 甚至用藥時也會產(chǎn)生。對于現(xiàn)在的生產(chǎn)工藝來說，外源性高分子雜質(zhì)已經(jīng)較少產(chǎn)生，而對內(nèi) 源性聚合物的控制才是當前抗生素高分子雜質(zhì)質(zhì)量控制的重點，控制高分子聚合物含量， 可W保證臨床用藥的安全性和有效性。
[0004] CN104650115公開了一種頭抱贓酬鋼及其復方特種超細粉體，其中頭抱贓酬鋼超 細粉體的顆粒直徑為0.5~3WI1，但是由于頭抱贓酬鋼性質(zhì)不穩(wěn)定，超微粉化由于比表面積增 大，增加了頭抱贓酬鋼聚合的可能，從而增加了臨床用藥風險。
[000引鑒于W上問題，急需研究一種注射用頭抱贓酬鋼他挫己坦鋼藥物組合物的制備工 藝，從而解決現(xiàn)有技術中產(chǎn)生聚合物及其他雜質(zhì)、復溶性不好等問題，提高所得注射用頭抱 贓酬鋼他挫己坦鋼藥物組合物的臨床用藥安全性和有效性，減少過敏風險。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種產(chǎn)品安全性高的頭抱贓酬鋼舒己坦鋼組合物，本發(fā)明 組合物包含粒徑d95在90曲1~60WI1范圍內(nèi)的頭抱贓酬鋼微粉與舒己坦鋼微粉。
[0007] 在一些實施方案中，頭抱贓酬鋼微粉與舒己坦鋼微粉粒徑d95選自在90WI1~sown、 90皿~70皿、80皿~70皿、80皿~60皿、70皿~60皿、85皿~80皿、85皿~70皿、85皿~60皿、75皿~70 um、75]im ~60]im、75]im ~65]im、70]im ~65]im、70]im ~60]im 或 65]im ~60]im范圍內(nèi)。
[000引在一些實施方案中，頭抱贓酬鋼微粉與舒己坦鋼微粉的重量比在^4:1。在一些實 施方案中，所述頭抱贓酬鋼微粉與舒己坦鋼微粉的重量比選自4:1、3:1、2:1或1:1。在一些 實施方案中，所述頭抱贓酬鋼微粉與舒己坦鋼微粉的重量比為1:1。在一些實施方案中，所 述頭抱贓酬鋼微粉與舒己坦鋼微粉的重量比為2:1。
[0009] 在一些實施方案中，本發(fā)明所述藥物組合物還可W與藥學上可接受的輔料或輔助 性成分一起制備成制劑。所述藥學上輔料或輔助性成分可為填充劑、稀釋劑、崩解劑、粘合 劑、緩釋劑、潤滑劑等。所述填充劑優(yōu)選乳糖、甘露醇、葡萄糖、預膠化淀粉、微晶纖維素中的 一種或幾種;上述崩解劑優(yōu)選簇甲基淀粉鋼、微晶纖維素、交聯(lián)簇甲基淀粉鋼中的一種或幾 種;上述緩釋材料優(yōu)選徑丙甲纖維素、乙基纖維素、交聯(lián)聚維酬中的一種或幾種;上述粘合 劑優(yōu)選聚維酬、預膠化淀粉、簇甲基纖維素鋼中的一種或幾種;上述潤滑劑優(yōu)選硬脂酸儀、 滑石粉中的一種或幾種。
[0010] 本發(fā)明組合物不易吸濕，溶解迅速，質(zhì)量穩(wěn)定性極好，基于運些特性，我們研究發(fā) 現(xiàn)可W將本發(fā)明在無菌室內(nèi)100級條件下，按裝量要求進行分裝即得注射用頭抱贓酬鋼舒 己坦鋼的藥物組合物。裝量可W是但不僅僅是0.625邑、1.25邑、2.5邑、、3.75邑。按照本方法制 備注射用頭抱贓酬鋼舒己坦鋼藥物組合物在含量、無菌、熱源、細菌內(nèi)毒素等各項指標均符 合國家標準要求。
[0011] 在一些實施方案中，本發(fā)明藥物組合物制備的制劑為注射劑。本發(fā)明注射劑可包 含藥學上可接受的無菌水或非水性溶液，分散液，懸浮液或乳液，W及使用前重新配制成無 菌注射溶液或分散液的無菌粉末。水溶液特別適用于靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，皮下和腹膜內(nèi)注射的目 的。在運方面，所用的無菌水介質(zhì)都是由本領域技術人員的標準技術容易獲得的。合適的水 性和非水性載劑，稀釋劑，溶劑或賦形劑的實例包括水，乙醇，多元醇(如甘油，丙二醇，聚乙 二醇等），簇甲基纖維素及其合適的混合物，植物油（如橄攬油），W及可注射的有機醋如油 酸乙醋。適當?shù)牧鲃有钥蒞被保持，例如，藉由使用包衣材料如卵憐脂，藉由在分散液的情 況下維持所要求的粒徑，W及藉由使用表面活性劑。優(yōu)選的，在一些實施方案中，優(yōu)選凍干 劑。
[0012] 為進行治療，可把本發(fā)明的藥物給予細菌感染患者，給藥量足W預防，抑制，或減 輕神經(jīng)細胞損傷。足W達到運一目的的量被定義為治療有效量。用于運種用途的有效量取 決于疾病的嚴重程度和患者自身免疫系統(tǒng)的一般狀況。給藥方案還可根據(jù)疾病狀況和患者 的狀態(tài)而改變，通常每天給藥一次或連續(xù)多次給藥(例如，每隔4-6小時），或由主治醫(yī)生根 據(jù)患者的情況決定。然而，應當注意，本發(fā)明不限于任何特定的劑量。
[0013] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明有益效果在于:本發(fā)明所述藥物組合物并不為先前技術 所知，該藥物組合物具有抗菌活性高、產(chǎn)品安全性高特點。 具體實施方案
[0014] 下述是結合具體實施例和實驗例，進一步闡述本發(fā)明。但運些實施例僅限于說明 本發(fā)明而不是用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體實驗條件的實驗方法，通 常按照常規(guī)條件。
[001引實施例1: 稱取頭抱贓酬鋼1000.0 g、舒己坦鋼250.0 g，置氣流粉碎機粉碎至95%w上顆粒粒徑< 90]im，即得。
[0016] 實施例2: 稱取頭抱贓酬鋼1000.0 g、舒己坦鋼333. Og,置氣流粉碎機粉碎至95%w上顆粒粒徑< 85皿，即得。
[0017] 實施例3: 稱取頭抱贓酬鋼1000.0 g、舒己坦鋼500.0 g,置氣流粉碎機粉碎至95%W上顆粒粒徑< SOum,即得。
[001引 實施例4: 稱取頭抱贓酬鋼1000.0 g、舒己坦鋼1000.0 g，置氣流粉碎機粉碎至95%W上顆粒粒徑< 75皿，即得。
[0019] 實施例5: 稱取頭抱贓酬鋼1000.0 g、舒己坦鋼1000.0 g，置氣流粉碎機粉碎至95%w上顆粒粒徑< 60]im，即得。
[0020] 實施例6: 稱取頭抱贓酬鋼1000.0 g、舒己坦鋼500.0 g,置氣流粉碎機粉碎至95%W上顆粒粒徑< 65皿，即得。
[0021] 實施例7: 稱取頭抱贓酬鋼1000.0 g、舒己坦鋼333. Og,置氣流粉碎機粉碎至95%W上顆粒粒徑< 60]im，即得。
[0022] 實施例8: 稱取頭抱贓酬鋼1000.0 g、舒己坦鋼250.0 g,置氣流粉碎機粉碎至95%w上顆粒粒徑< 60]im，即得。
[0023] 實施例9: 稱取頭抱贓酬鋼1000.0 g、舒己坦鋼300.0 g,置氣流粉碎機粉碎至95%w上顆粒粒徑< 60]im，即得。
[0024] 實施例10注射用頭抱贓酬鋼舒己坦鋼藥物組合物的制備 處方：（規(guī)格:〇.625g) 頭抱贓酬鋼化合物 500g 舒己坦鋼 125g 制成1000支 工藝： 1、將處方量的頭抱贓酬鋼化合物和舒己坦鋼，置氣流粉碎機粉碎至95%W上顆粒粒徑 <90皿，在無菌室內(nèi)100級條件下無菌操作過170目篩，混合均勻，待用。
[0025] 2、計算含量，按規(guī)格裝量灌裝即得成品。
[0026] 實施例11注射用頭抱贓酬鋼舒己坦鋼藥物組合物的制備 處方：（規(guī)格：1.25g) 頭抱贓酬鋼化合物 1000 g 舒己坦鋼 250g 制成1000支 工藝： 將處方量的頭抱贓酬鋼化合物和舒己坦鋼，置氣流粉碎機粉碎至95%w上顆粒粒徑< 80皿，在無菌室內(nèi)100級條件下無菌操作過170目篩，混合均勻，待用。 2、計算含量，按規(guī)格裝量灌裝即得成品。 實施例12注射用頭抱贓酬鋼舒己坦鋼藥物組合物的制備 處方:（規(guī)格:2.5g) 頭抱贓酬鋼化合物 1250g 舒己坦鋼 1250g 制成1000支 工藝： 1、 將處方量的頭抱贓酬鋼化合物和舒己坦鋼，置氣流粉碎機粉碎至95%W上顆粒粒徑 <70皿，在無菌室內(nèi)100級條件下無菌操作過170目篩，混合均勻，待用 2、 計算含量，按規(guī)格裝量灌裝即得成品。 實施例13注射用頭抱贓酬鋼舒己坦鋼藥物組合物的制備 處方：（規(guī)格:3.75g) 頭抱贓酬鋼 2500g 舒己坦鋼 1250g 制成1000支 工藝： 1、 將處方量的頭抱贓酬鋼化合物和舒己坦鋼，置氣流粉碎機粉碎至95%W上顆粒粒徑 <60皿，在無菌室內(nèi)100級條件下無菌操作過170目篩，混合均勻，待用 2、 計算含量，按規(guī)格裝量灌裝即得。 實施例14注射用頭抱贓酬鋼他挫己坦鋼藥物組合物的制備 處方：（規(guī)格:〇.725g) 頭抱贓酬鋼 500g 舒己坦鋼 250g 制成1000支 工藝： 將處方量的頭抱贓酬鋼化合物和舒己坦鋼，置氣流粉碎機粉碎至95%W上顆粒粒徑< 70皿，在無菌室內(nèi)100級條件下無菌操作過170目篩，混合均勻，待用 2、計算含量，按規(guī)格裝量灌裝即得成品。
[0027] 實施例15注射用頭抱贓酬鋼他挫己坦鋼藥物組合物的制備 處方：（規(guī)格：1.25g) 頭抱贓酬鋼 1000 g 舒己坦鋼 250g 制成1000支 工藝： 將處方量的頭抱贓酬鋼化合物和舒己坦鋼，置氣流粉碎機粉碎至95%W上顆粒粒徑< 60皿，在無菌室內(nèi)100級條件下無菌操作過170目篩，混合均勻，待用 2、計算含量，按規(guī)格裝量灌裝即得成品。 對比例1: 稱取頭抱贓酬鋼1000.0 g、舒己坦鋼250.0 g,置氣流粉碎機粉碎至95%W上顆粒粒徑< 200皿，即得。
[002引對比例2: 稱取頭抱贓酬鋼1000.0 g、舒己坦鋼333. Og,置氣流粉碎機粉碎至95%W上顆粒粒徑< 150皿，即得。
[0029] 對比例3: 稱取頭抱贓酬鋼1000.0 g、舒己坦鋼500.0 g,置氣流粉碎機粉碎至95%W上顆粒粒徑< 200皿，即得。
[0030] 對比例4: 稱取頭抱贓酬鋼1000.0 g、舒己坦鋼1000.0 g，置氣流粉碎機粉碎至95%W上顆粒