專利名稱：：一種克林霉素磷酸酯粉針劑原料藥的制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種化學合成藥物的制備方法，具體地說是屬于克林霉素磷酸酯原料藥的制備方法。
背景技術：
：克林霉素磷酸酯是克林霉素的衍生物，其廣泛用于治療革蘭氏陽性菌、厭氧菌引起的各種感染性疾病。目前臨床上所用的克林霉素磷酸酯有口服制劑和注射劑。由于克林霉素磷酸酯注射液穿透力強、生物利用度高、且可廣泛分布到組織和體液中，因此在臨床更受青睞。但是克林霉素磷酸酯水溶液穩(wěn)定性較差，注射液在制備過程中的加熱滅菌，也造成了藥物降解率高、雜質含量增多。在臨床應用中也出現(xiàn)了較多的不良反應。因此，國家已明令禁止了該注射液的臨床應用。為解決這些問題，科研人員研發(fā)了克林霉素磷酸酯的粉針劑原料藥，用于直接分裝制成注射用粉針劑。如在英國克林霉素磷酸酯的粉針劑原料藥己收載在英國2002版藥典之中。目前克林霉素磷酸酯粉針劑原料藥的制備方法一般包括以下歩驟(1)按照已有技術合成克林霉素磷酸酯；(2)在克林霉素磷酸酯結晶前，對結晶罐預冷至一150。C;在2040hz攪拌轉速，進料；緩慢降溫，直至料液溫度至低于2(TC，晶體析出，控制攪拌速度，在一55。C條件下，養(yǎng)晶1012小時；(3)結晶液離心分離，并按粗品和無水乙醇的比例1:1.0(重量比)洗滌；(4)將離心后的克林霉素磷酸酯濕成品進行干燥。具體干燥方法采用的是從低到高逐漸緩慢地邊升溫邊干燥的十段式干燥法。即控制真空表壓《-0.098MPa，冷抽13小時，開始先升溫到4(TC，干燥1小時；再升溫至50°C，干燥1小時；升溫6(TC，干燥1小時；升溫到7(TC，干燥1時間；升溫8(TC，干燥2小時；升溫到9CTC，干燥2小時；升溫到95。C，干燥3小時；升溫到98。C，干燥3小時；升溫到10(TC，干燥5小時；最后升溫到102。C，干燥2小時，后冷抽0.51小時后，獲得克林霉素磷酸酯粉針劑原料藥成品。該工藝存在的不足之處是成品水溶性差，晶體堆密度小、比容大、靜電吸附嚴重、流動性差，溶媒殘留量高，且工序繁瑣，產量低。如何解決現(xiàn)有工藝所存在的問題，成為提高產品質量與產量的關鍵所在。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的就是要提供一種制備克林霉素磷酸酯粉針劑原料藥的新方法，其可有效提高克林霉素磷酸酯粉針劑原料藥的質量與產量。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的本發(fā)明方法包括以下步驟(a)將克林霉素磷酸酯粗品、無水乙醇、純化水按重量比1:47:1.52.5的比例，投入到溶解罐，升溫6582。C，完全溶解后，活性炭脫色處理，無菌過濾，濾液備用；(b)將上述濾液放入結晶罐進行結晶、養(yǎng)晶；該步工序的具體方法及工藝參數與現(xiàn)有技術基本相同。(c)結晶液離心分離，并按粗品和無水乙醇的重量比為1:1.52.0洗滌；(d)將離心后的克林霉素磷酸酯濕成品倒入干燥器，控制真空表壓在《-0.098MPa，冷抽13小時，升溫到6090。C，干燥13小時；再升溫至9095°C,干燥612小時；再升溫到9510(TC，干燥39小時；最后升溫到100102°C，干燥16小時后，冷抽0.51小時，獲得克林霉素磷酸酯粉針劑原料藥成品。.本發(fā)明優(yōu)選的工藝是(d)步工序所述的升溫及干燥時間為升溫到8090°C，干燥2小時；再升溫至9095'C，干燥6小時；再升溫到95100'C，干燥4小時；最后升溫到100102r，干燥5小時。本發(fā)明方法增加了克林霉素磷酸酯粗品的結晶前的純化工序，即將克林霉素磷酸酯粗品、無水乙醇、純化水按重量比1:47:1.52.5，投入到溶解罐，升溫6582。C，完全溶解后，活性炭脫色處理，無菌過濾，濾液備用；改變了結晶液離心分離、洗滌時無水乙醇的用量比；同時將原有逐漸緩升的十段式干燥法改為快速升溫的四段式干燥法。采用本發(fā)明方法制備的克林霉素磷酸酯粉針劑原料藥具有水溶性好，晶形顆粒均勻、比容小、晶體堆密度大、流動性好，溶媒殘留量低等優(yōu)點。該方法還簡化了工藝操作，顯著提高了產品的產量。本發(fā)明的有益效果通過以下實驗得到了證明。1、產品特性之比較(詳見表l)表l<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>具體實施例方式以下實施例用于進一步說明本發(fā)明方法，但不以任何形式限制本發(fā)明。實施例1將克林霉素磷酸酯粗品和無水乙醇、純化水按重量比i:4:1.5的比例投入溶解罐，升溫657(TC至完全溶解，活性炭脫色后，經無菌過濾后結晶。結晶前對結晶罐進行預冷一15(TC，2040hz攪拌轉速進料，進料完畢后，緩慢降溫，直至料液溫度至低于2(TC，讓晶體從料液中緩慢析出，控制攪拌速度調為1535hz，保持結晶溫度一105r，養(yǎng)晶1012小時后離心，按粗品和無水乙醇的重量比為i:1.5洗滌。將離心后的克林霉素磷酸酯濕成品倒入干燥器后，打開真空管道閥門，真空表壓控制在《-0.098MPa，冷抽13小時，升溫到607(TC干燥3小時，再升溫至9095。C干燥6小時，再升溫到95100°C，干燥時4小時，最后升溫到100102°C，干燥6小時，后冷抽0.51小時，過篩、分裝，軋蓋，包裝即得。實施例2將克林霉素磷酸酯粗品和無水乙醇、純化水按重量比1:5:2.1的比例投入溶解罐，升溫7582'C至完全溶解，活性炭脫色后，經無菌過濾后結晶。結晶前對結晶罐進行預冷一15(TC，2040hz攪拌轉速進料，進料完畢后，緩慢降溫，直至料液溫度至低于20°C，讓晶體從料液中緩慢析出，控制攪拌速度調為1535hz，保持結晶溫度一105。C，養(yǎng)晶1012小時后離心，按粗品和無水乙醇比例l:2.0洗滌。將離心后的克林霉素磷酸酯濕成品倒入干燥器后，打開真空管道閥門，真空表壓控制在《-0.098MPa，冷抽13小時，升溫到809(TC干燥2小時，再升溫至9095。C，干燥6小時，再升溫到95100°C，干燥時4小時，最后升溫到100102°C，干燥5小時，后冷抽0.51小時，過篩、分裝，軋蓋，包裝即得。實施例3將克林霉素磷酸酯粗品和無水乙醇、純化水按重量比1:7:2.5的比例投入溶解罐，升溫82X:至完全溶解，活性炭脫色后，經無菌過濾后結晶。結晶前對結晶罐進行預冷一15(TC，2040hz攪拌轉速進料，進料完畢后，緩慢降溫，直至料液溫度至低于20°C，讓晶體從料液中緩慢析出，控制攪拌速度調為1535hz，保持結晶溫度一105。C，養(yǎng)晶1012小時后離心，按粗品和無水乙醇比例1:2.0洗滌。將離心后的克林霉素磷酸酯濕成品倒入干燥器后，打開真空管道閥門，真空表壓控制在《一0.098MPa，冷抽13小時，升溫到9(TC干燥1小時，再升溫至9095。C，干燥67小時，再升溫到9510CTC，干燥時3小時，最后升溫到100102°C，干燥1小時，后冷抽O.5l小時，過篩、分裝，軋蓋，包裝即得。以上實施例，均具有本發(fā)明實驗所述的效果，在此不再贅述。本發(fā)明方法制備的克林霉素磷酸酯粉針劑原料藥其產品質量優(yōu)于國家食品藥品監(jiān)督管理局(YBH16902006標準)所規(guī)定的質量標準。權利要求1、一種克林霉素磷酸酯粉針劑原料藥的制備方法，其特征在于它包括以下步驟(a)將克林霉素磷酸酯粗品、無水乙醇、純化水按重量比1∶4～7∶1.5～2.5的比例投入到溶解罐，升溫65～82℃，完全溶解后，活性炭脫色處理，無菌過濾，濾液備用；(b)將上述濾液放入結晶罐進行結晶、養(yǎng)晶；(c)結晶液離心分離，并按粗品和無水乙醇的重量比為1∶1.5～2.0洗滌；(d)將離心后的克林霉素磷酸酯濕成品倒入干燥器，控制真空表壓在≤-0.098MPa，冷抽1～3小時，升溫到60～90℃，干燥1～3小時；再升溫至90～95℃，干燥6～12小時；再升溫到95～100℃，干燥3～9小時；最后升溫到100～102℃，干燥1～6小時后，冷抽0.5～1小時，獲得克林霉素磷酸酯粉針劑原料藥成品。2、根據權利要求1所述的克林霉素磷酸酯粉針劑原料藥的制備方法，其特征在于(d)步工序所述的升溫及干燥時間為升溫到809(TC，干燥2小時；再升溫至9095。C，干燥6小時；再升溫到9510(TC，干燥4小時；最后升溫到100102°C，干燥5小時。全文摘要本發(fā)明公開了一種克林霉素磷酸酯粉針劑原料藥的制備方法，它包括以下步驟(a)將克林霉素磷酸酯粗品進行純化；(b)將上述濾液放入結晶罐進行結晶、養(yǎng)晶；(c)結晶液離心分離，洗滌；(d)將克林霉素磷酸酯濕成品快速升溫干燥。采用本發(fā)明方法制備的克林霉素磷酸酯粉針劑原料藥具有水溶性好，晶形顆粒均勻、比容小、堆密度大、流動性好，溶媒殘留低等優(yōu)點。該方法還簡化了工藝操作，顯著提高了產品的產量。文檔編號A61P31/00GK101439022SQ20081008015公開日2009年5月27日申請日期2008年12月17日優(yōu)先權日2008年12月17日發(fā)明者劉學文,吳春虎,孫國偉,楊燕平,牛賓華申請人:華北制藥集團海翔醫(yī)藥有限責任公司