專(zhuān)利名稱(chēng)：：口服液體組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及適合于口服給藥的包含辛伐他汀的液體藥物組合物。本發(fā)明也涉及利用液體組合物治療人或動(dòng)物的方法。辛伐他汀(C25H3805)是2,2-二甲基-l，2,3，7,8，8a-六氫-3，7-二甲基-8-[2-四氫-4-羥基-6-氧-211-吡喃-2-基-乙基]-1-萘基丁酸酯,[18-[101，301，7(3，8卩(28*,48*)，-80^]]，屬于他汀類(lèi)化合物，它的結(jié)構(gòu)式為辛伐他汀是一種降脂劑，它是由土曲霉的發(fā)酵產(chǎn)物中得到的。辛伐他汀經(jīng)口服后由非活性?xún)?nèi)酯(如上所示)水解為相對(duì)應(yīng)的e-羥酸代謝產(chǎn)物形式。該e-羥酸代謝產(chǎn)物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的抑制劑。該酶催化HMG-CoA轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢u戊酸，膽固醇的生物合成中的一個(gè)早期限速步驟。辛伐他汀通過(guò)抑制內(nèi)源膽固醇的產(chǎn)生，有助于減少初期和中期冠心病，例如心肌梗塞、心絞痛和諸如心房外圍疾病、中風(fēng)等心血管事件。辛伐他汀是一種白色或類(lèi)白色、不吸潮的、幾乎不溶于水的晶狀粉末?，F(xiàn)有Zocor⑧品牌是以固體片劑形式出售的。該片劑為薄膜包衣片，制劑中的其它組分包括抗氧化劑抗壞血酸和丁羥茴醚，用以指示產(chǎn)品對(duì)氧化的敏感程度。最近可購(gòu)得的Zocor⑧片劑含量為10mg、20mg、40mg和80mg，對(duì)于成人，辛伐他汀的最高日劑量為80mg/天。對(duì)于年齡范圍在10~17歲的病人，最高日劑量為40mg/天。辛伐他汀的制備方法已有描述，例如美國(guó)專(zhuān)利No.6,995,277;6,984,399;6,833,461;
背景技術(shù)：
：6，825，362;6鋒，2卯；6,797,831;6,686,481;6,649,775;6,603,022;6,576,775;6,573,392;6,506,929;6，100,407和4,444,784。上述美國(guó)專(zhuān)利在此被整體引用作為參考。許多病人，特別是年紀(jì)較大的，吞咽片劑和/或膠囊困難，這導(dǎo)致了壓碎片劑和打開(kāi)膠囊成為普遍的習(xí)慣。但對(duì)于這種習(xí)慣已產(chǎn)生了憂(yōu)慮，特別是弄碎那些緩釋或有腸衣的藥品會(huì)導(dǎo)致超劑量，危害病人。壓碎或打開(kāi)藥品給藥構(gòu)成了未經(jīng)許可的藥物使用方式，會(huì)使改變給藥方式的人對(duì)引起的任何危害負(fù)責(zé)任?，F(xiàn)在正需要一種可以液體劑型購(gòu)得、、適合于口服給藥的藥品，同時(shí)經(jīng)口服后可維持藥物和/或它的活性代謝產(chǎn)物適合的生物利用度。因此，本發(fā)明尋求通過(guò)提供液體劑型、適合于口服給藥、包含辛伐他汀的藥物組合物以解決這些問(wèn)題。優(yōu)選的是，混懸液是一種水性懸液。發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供了一種適合于口服給藥的混懸液，包含辛伐他汀、至少一種助懸劑和至少一種防腐劑，其中至少90wt。/。的辛伐他汀的顆粒直徑小于100,優(yōu)選的是，至少90wt。/。辛伐他汀顆粒的直徑約小于80pm;更優(yōu)選的是，至少90wt%辛伐他汀顆粒的直徑約小于50pm;更優(yōu)選的是，至少90wtn/。辛伐他汀顆粒的直徑約小于3(^m;最優(yōu)選的是，至少90wto/。辛伐他汀顆粒的直徑約小于2(Vm。根據(jù)本發(fā)明的第二個(gè)方面，提供了本發(fā)明第一個(gè)方面所述混懸液作為藥劑的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明的第三個(gè)方面，提供了本發(fā)明第一個(gè)方面所述混懸液在制備治療或預(yù)防高膽固醇血癥藥劑中的應(yīng)用。高膽固醇血癥可能是雜合子家族性高膽固醇血癥，表明應(yīng)用可能涉及諸如10~17歲的未成年人。本發(fā)明的混懸液適合于治療任何已使用辛伐他汀的已知狀況和/或疾病。這包括初期和中期冠心病，例如心肌梗塞、心絞痛和諸如心房外圍疾病、中風(fēng)等心血管事件。根據(jù)本發(fā)明的第四個(gè)方面，提供了一種降低和/控制人或動(dòng)物的膽固醇和/或血低密度脂蛋白水平的方法，包括給所述人或動(dòng)物口服有效劑量的本發(fā)明第一個(gè)方面所述混懸液。優(yōu)選的是，組合物不含或基本不含一種或多種糖、乳糖、抗氧化劑、麩質(zhì)和乙醇。優(yōu)選的是，組合物是水性組合物。發(fā)明詳述本發(fā)明基于適合組分的選擇加上適合的辛伐他汀顆粒大小(粒度)，提供了一種顯示至少可接受的穩(wěn)定性和/或生物利用度和/或混懸液特性的基本均勻的組合物。本發(fā)明的混懸液顯示合適的沉降速率和可接受的沉降和再分散性水平。為了保持一段時(shí)間的均勻性，辛伐他汀原料的顆粒大小需要小心控制。至少保持90wt。/。辛伐他汀顆粒的直徑小于100pm(即d90<10(Him)。優(yōu)選的是，d9o<8(Him;更優(yōu)選的是，d卯〈5(Him;更優(yōu)選的是，d9()<30nm;最優(yōu)選的是，d9o<20^im。辛伐他汀顆粒的d卯/pm值是用購(gòu)自MalvernInstruments的馬爾文粒度分析儀(Mastersizer型)測(cè)量的。將氦氖氣體激光束投射穿過(guò)一個(gè)含有懸浮于水溶液中的辛伐他汀顆粒的透明測(cè)量皿。碰撞顆粒的光線以與顆粒大小成反比的角度發(fā)生散射。光檢測(cè)器陣列在幾個(gè)預(yù)設(shè)的角度測(cè)量光量，然后從試樣和水性分散劑的折光率確定的理論顆粒預(yù)測(cè)的散射圖像，通過(guò)微計(jì)算機(jī)系統(tǒng)處理與光通量值成比例的光信號(hào)，從而確定辛伐他汀的顆粒大小分布。辛伐他汀顆?？奢p微搗碎制備，如碾磨或磨碎。.可采用塑料珠或顆粒，如尼龍、碾磨或磨碎輔助物等進(jìn)行搗碎。辛伐他汀顆?？梢砸砸阎念w粒大小分類(lèi)操作進(jìn)行處理，如篩選和/或離心法，從而獲得具有所需顆粒大小和/或分布的顆粒。辛伐他汀可以適量存在，每5ml混懸液中約含10mg400mg辛伐他汀，例如約10mg/5ml、約20mg/5ml、約40mg/5ml和約80mg/5ml。優(yōu)選的是，每5ml混懸液中約含10100mg辛伐他?。桓鼉?yōu)選的是，每5ml約含2080mg;更優(yōu)選的是，每5ml約含2040ml;最優(yōu)選的是，每5ml含20mg辛伐他汀或每5ml含40mg辛伐他汀。為了使組合物在適當(dāng)?shù)囊欢螘r(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定性，可將pH保持在使組合物呈酸性或中性(即使可耐受弱堿環(huán)境)，比如pH約為7.1或7.2。這樣，pH值約較佳約為7或更小，例如約4~7，更佳約為6.47。辛伐他汀的水解速率受pH影響，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)采用適宜的pH緩沖系統(tǒng)較好。優(yōu)選的緩沖系統(tǒng)可包含或基本由一種或多種磷酸鹽和/或一種或多種檸檬酸鹽組成，例如，無(wú)水磷酸氫二鈉和/或檸檬酸一水合物(2-羥基丙垸-1,2，3-三羧酸)。檸檬酸鹽如檸檬酸一水合物的合適濃度范圍約為每5ml混懸液中約2~10mg混懸液，優(yōu)選約3~7mg。磷酸鹽如無(wú)水磷酸氫二鈉的合適濃度約為每5ml混懸液中約520mg混懸液，優(yōu)選約8~15mg。使用一種或多種在所需pH范圍內(nèi)起效的防腐劑是必需的。優(yōu)選的防腐劑，如抗微生物防腐劑，包括一種或多種羥基苯甲酸酯。這些羥基苯甲酸酯較佳為選自羥苯甲酯、羥苯乙酯和羥苯丙酯中的一種或多種。防腐劑的濃度最適為在最小濃度內(nèi)可提供充分的微生物保護(hù)。總的來(lái)說(shuō)，一種或多種防腐劑(如苯甲酸鹽)的濃度范圍通常為每5ml混懸液中約不少于175mg，例如約5~20mg，優(yōu)選的是，約9~14mg。辛伐他汀疏水性強(qiáng)且不易分散于水中?？刹捎酶呒羟谢旌鲜剐练ニ》稚⒌竭m合的程度。為了使產(chǎn)品充氣程度降到最低，可使用一種或多種分散劑或濕潤(rùn)劑(或表面活性劑)。在本發(fā)明中適合采用離子和/或非離子型表面活性劑。分散劑的合適例子為包含一個(gè)硫酸鹽部分，例如十二烷基硫酸鈉被發(fā)現(xiàn)特別有用，因其具有促進(jìn)辛伐他汀分散到水中而不混入空氣的能力。分散劑或濕潤(rùn)劑加上水的量可最適化為達(dá)到辛伐他汀迅速濕潤(rùn)的量。分散劑或濕潤(rùn)劑的合適量約在約0.01mg至不導(dǎo)致混懸液起泡量的范圍，例如，每5ml混懸液中約0.2mg，優(yōu)選的是，每5ml混懸液中約0.030.1mg?；鞈乙旱恼扯瓤捎脩腋┘右钥刂?。合適的懸浮劑選自以下物質(zhì)中的一種或多種硅酸鹽，包括硅酸鎂鋁；羧甲基纖維素鹽例如羧甲基纖維素鈉；甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素；海藻酸鈉、聚乙烯吡咯垸酮；樹(shù)膠例如黃原膠。一種或多種懸浮劑的合適量一定程度上取決于特定的懸浮劑，然而，一般來(lái)說(shuō)，一種或多種懸浮劑的濃度約為2050mg/5ml混懸液。本發(fā)明的組合物可任選地包括一種或多種添加組分。這些添加組分包括以下一種或多種消泡劑例如二甲硅油；抗氧化劑例如抗壞血酸；增甜劑例如蔗糖、糖精如糖精鈉、乙酰舒泛或阿斯巴甜，優(yōu)選人造甜味劑；香料；操作助劑。任何合適的香料都可用于本發(fā)明，這些合適的香料是本領(lǐng)域公知的。有助于溶解一種或多種防腐劑及分散一種或多種懸浮劑的合適的操作助劑包括二醇類(lèi)，例如丙二醇。為了配制本發(fā)明的組合物，較好的是任選地在分散劑存在下，將辛伐他汀和控制pH在所需范圍內(nèi)的物質(zhì)混合在水溶液中，以使辛伐他汀充分地穩(wěn)定化。優(yōu)選的是，將辛伐他汀濕透。將辛伐他汀的緩沖溶液與包含至少一種懸浮劑和至少一種防腐劑的水溶液合并，較好的是高剪切混合。在與辛伐他汀緩沖溶液混合前也可將懸浮劑和防腐劑的水溶液高剪切混合。實(shí)施例本發(fā)明的實(shí)施方式現(xiàn)僅用實(shí)施例進(jìn)行描述，參見(jiàn)下面的實(shí)施例。材料除了香料和二甲硅油，其它所有材料均為歐洲藥典要求規(guī)格，并可在市場(chǎng)上買(mǎi)到。香料為制造廠商要求規(guī)格，二甲硅油為美國(guó)藥典29(USP29)要求規(guī)格。根據(jù)英國(guó)藥典2004/歐洲藥典第四版，辛伐他汀依據(jù)無(wú)水物計(jì)算，可包含97.0~102.0%辛伐他汀。實(shí)施例1包含20mg/5ml辛伐他汀的制劑制備如下。物質(zhì)含量如表1所示。向裝有純水(A)的主制造瓶中加入硅酸鎂鋁，然后用高剪切混合機(jī)混合30分鐘。將丙二醇和甲基乙基丙基羥基苯甲酸酯加入一個(gè)分離器，混合至溶解。將CarmelloseSodium7H3SF(羧甲基纖維素鈉)加入上面所形成的溶液中，混合至分散。將所得溶液加入主容器內(nèi)，用高剪切混合機(jī)混合5分鐘，將二甲硅油加入主容器內(nèi)，用高剪切混合機(jī)混合2分鐘。將純水(B)、擰檬酸和無(wú)水磷酸氫二鈉在另一個(gè)容器中混合直至溶解，將十二烷基硫酸鈉加入該溶液中輕輕混合直至溶解，再將辛伐他汀(d9Q<20nm=加入該溶液中混合直至濕透。將形成的分散液加入主制造器中，用高剪切混合機(jī)混合2分鐘。用葉片狀攪拌機(jī)替代高剪切混合機(jī)，加入乙酰舒泛K混合5分鐘，加入香料(如檸檬或草莓)混合5分鐘。同時(shí)監(jiān)控產(chǎn)物的pH值，如果產(chǎn)物的pH值在優(yōu)選范圍約6.47.0之外，則用10。/。w/w檸檬酸一水合物溶液調(diào)節(jié)降低pH值，或用1.0%無(wú)水磷酸氫二鈉溶液增加pH值。將純水加入主容器以補(bǔ)足終體積，并使用葉片狀攪拌機(jī)混合5分鐘。表1(20mg/5ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>按照表1再制備試樣，其中羥苯甲酯的量為9mg。這樣可使組合物有較長(zhǎng)的貯存期(貨架壽命)。實(shí)施例2除了物質(zhì)含量如表2所示外，按照實(shí)施例1的步驟制備包含40mg/5ml辛伐他汀的制劑。表2(40mg/5ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>按照表2再制備試樣，其中羥苯甲酯為9mg。這樣可使組合物有較長(zhǎng)的貯存期。實(shí)施例3在一定的溫度范圍內(nèi)測(cè)試本發(fā)明組合物的穩(wěn)定性，歷時(shí)一個(gè)月。表3列出了實(shí)施例1中羥苯甲酯含量為9mg的組合物的測(cè)試結(jié)果，表4列出了實(shí)施例2中羥苯甲酯含量為9mg的組合物的測(cè)試結(jié)果。結(jié)果表3<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表4<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>測(cè)試結(jié)果表明本發(fā)明的混懸液在一定的溫度范圍內(nèi)顯示可接受的貨架壽命，且仍在要求的規(guī)格內(nèi)。除了pH值，用在本說(shuō)明書(shū)中與數(shù)量或數(shù)值(例如重量、體積、長(zhǎng)度、粒徑、時(shí)間期限)相關(guān)的術(shù)語(yǔ)"約"指參考值的+/-10%。例如，"約5mg重"包括4.5~5.5的重量范圍。用在本說(shuō)明中與pH值相關(guān)的術(shù)語(yǔ)"約"指+Z-0.2個(gè)pH單位。例如，"pH約7.0"包括6.87.2的pH范圍。此處描述的每個(gè)專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)和出版物在此被整體引用作為參考。上述實(shí)施例起更詳細(xì)闡述本發(fā)明的作用，而無(wú)意以任何方式限制本發(fā)明的范圍。盡管很明顯，此處公開(kāi)的本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案完成了本發(fā)明目的、實(shí)現(xiàn)了其益處和優(yōu)點(diǎn)，但可以理解，易于本發(fā)明進(jìn)行修改、變更和變化而不背離所附權(quán)利要求的適當(dāng)范圍或合理含義。鑒于以上所述，除了那些在此已描述過(guò)的，本發(fā)明的不同變體對(duì)本
技術(shù)領(lǐng)域：
人員是顯而易見(jiàn)的。這些變體也意在落入所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1、一種適合于口服給藥的混懸液，包含辛伐他汀、至少一種助懸劑和至少一種防腐劑，其中辛伐他汀顆粒的d90約小于100μm。2、如權(quán)利要求1所述的混懸液3、如權(quán)利要求1所述的混懸液4、如權(quán)利要求1所述的混懸液5、如權(quán)利要求1所述的混懸液6、如權(quán)利要求1所述的混懸液7、如權(quán)利要求6所述的混懸液8、如權(quán)利要求6所述的混懸液9、如權(quán)利要求1所述的混懸液10、如權(quán)利要求9所述的混懸液，其中緩沖系統(tǒng)包含一種或多種磷酸鹽、一種或多種檸檬酸鹽，或它們的混合物。11、如權(quán)利要求10所述的混懸液，其中所述一種多種磷酸鹽的濃度范圍約為5~20mg/5ml混懸液。12、如權(quán)利要求IO所述的混懸液，其中所述一種或多種磷酸鹽包括無(wú)水磷酸氫二鈉。13、如權(quán)利要求12所述的混懸液，其中無(wú)水磷酸氫二鈉的濃度范圍約為520mg/5ml混懸液。14、如權(quán)利要求IO所述的混懸液，其中所述一種或多種檸檬酸鹽的濃度范圍約為2~10mg/5ml混懸液。15、如權(quán)利要求10所述的混懸液，其中所述一種或多種檸檬酸鹽為2-羥基丙垸-1，2,3-三羧酸。16、如權(quán)利要求15所述的混懸液，其中2-羥基丙垸-l，2,3-三羧酸的濃度范圍約為210mg/5ml混懸液。17、如權(quán)利要求1所述的混懸液，其中所述防腐劑的濃度范圍約為5~20mg/5ml混懸液。18、如權(quán)利要求1所述的混懸液，其中所述防腐劑包括一種或多種羥基苯甲酸酯。19、如權(quán)利要求18所述的混懸液，其中所述一種或多種羥基苯甲酸酯的濃度范圍約為5~20mg/5ml混懸液。，其中辛伐他汀顆粒的d9o約小于8(^m。，其中辛伐他汀顆粒的d9o約小于50iim。，其中辛伐他汀顆粒的d9o約小于30nm。，其中辛伐他汀顆粒的d9o約小于2(^m。，其中混懸液的pH約小于或等于7。，其中pH的范圍約為47。，其中pH的范圍約為6.47。，其中混懸液還包括一個(gè)緩沖系統(tǒng)。20、如權(quán)利要求18所述的混懸液，其中所述一種或多種羥基苯甲酸酯選自羥苯甲酯、羥苯乙酯和羥苯丙酯和它們的混合物。21、如權(quán)利要求20所述的混懸液，其中所述一種或多種羥基苯甲酸酯的濃度范圍約為5~20mg/5ml混懸液。22、如權(quán)利要求1所述的混懸液，其中所述至少一種助懸劑選自硅酸鹽、羧甲基纖維素鹽、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯垸酮、樹(shù)膠和它們的混合物。23、如權(quán)利要求22所述的混懸液，其中所述至少一種助懸劑的濃度范圍約為2050mg/5ml混懸液。24、如權(quán)利要求1所述的混懸液，其中所述至少一種助懸劑選自硅酸鎂鋁、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、黃原膠和它們的混合物。25、如權(quán)利要求24所述的混懸液，其中所述至少一種助懸劑的濃度范圍約為20~50mg/5ml混懸液。26、如權(quán)利要求1所述的混懸液，還包括一種或多種分散劑。27、如權(quán)利要求26所述的混懸液，其中所述一種或多種分散劑的濃度范圍約為0.010.2mg/5ml混懸液。28、如權(quán)利要求26所述的混懸液，其中所述一種或多種分散劑包括十二垸基硫酸鈉。29、如權(quán)利要求28所述的混懸液，其中所述一種或多種分散劑的濃度范圍約為0.010.2mg/5ml混懸液。30、如權(quán)利要求1所述的混懸液，其中所述混懸液還包括一種或多種下述添加組分消泡劑、抗氧化劑、增甜劑、香料和操作助劑。31、如權(quán)利要求30所述的混懸液，其中所述添加組分選自二甲硅油、抗壞血酸、蔗糖、糖精、乙酰舒泛K、阿斯巴甜、乙二醇和它們的混合物。32、如權(quán)利要求1所述的混懸液，其中所述混懸液不含或基本不含下述一種或多種成分糖、乳糖、抗氧化劑、麩質(zhì)和乙醇。33、如權(quán)利要求1所述的混懸液，其中辛伐他汀的濃度范圍約為10400mg/5ml混懸液。34、如權(quán)利要求33所述的混懸液，其中辛伐他汀的濃度范圍約為10~100mg/5ml混懸液。35、如權(quán)利要求34所述的混懸液，其中辛伐他汀的濃度范圍約為20~80mg/5ml混懸液。36、如權(quán)利要求35所述的混懸液，其中辛伐他汀的濃度范圍約為2040mg/5ml混懸液。37、如權(quán)利要求36所述的混懸液，其中辛伐他汀的濃度約為20mg/5ml混懸液。38、如權(quán)利要求36所述的混懸液，其中辛伐他汀的濃度約為40mg/5ml混懸液。39、一種降低和/或控制人或動(dòng)物的膽固醇和/或血液低密度脂蛋白水平的方法，包括給所述人或動(dòng)物口服有效量的權(quán)利要求1所述的混懸液。40、一種治療人或動(dòng)物高脂血癥或高膽固醇血癥的方法，包括服用有效量的權(quán)利要求1所述的混懸液。41、一種適合于口服給藥的混懸液，包括約20mg辛伐他汀/5ml混懸液和選自硅酸鎂鋁、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、黃原膠及其混合物的至少一種助懸劑，其中辛伐他汀顆粒的(19()約小于50pm。42、如權(quán)利要求41所述的混懸液，其中辛伐他汀顆粒的d9o約小于2(^m。43、一種降低和/或控制人或動(dòng)物的膽固醇和/或血液低密度脂蛋白水平的方法，包括給所述人或動(dòng)物服用有效量的權(quán)利要求42所述的混懸液。44、一種治療高脂血癥或高膽固醇血癥的方法，包括服用有效量的權(quán)利要求42所述的混懸液。45、一種適合于口服給藥的混懸液，包括約40mg辛伐他汀/5ml混懸液和選自硅酸鎂鋁、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、黃原膠及其混合物的至少一種助懸劑，其中辛伐他汀顆粒的d卯約小于5(Vm。46、如權(quán)利要求45所述的混懸液，其中辛伐他汀顆粒的d9o約小于20nm。47、一種降低和/或控制人或動(dòng)物的膽固醇和/或血液低密度脂蛋白水平的方法，包括給所述人或動(dòng)物服用有效量的權(quán)利要求45所述的混懸液。48、一種治療高脂血癥或高膽固醇血癥的方法，包括服用有效量的權(quán)利要求45所述的混懸液。49、一種辛伐他汀混懸液的制備方法，包括以下步驟a、將一種或多種助懸劑加入純水中；b、加入一種或多種防腐劑；C、加入辛伐他汀，混合至濕透；d、調(diào)整pH，如必要，直至pH小于或等于7.0;和e、加入純水以補(bǔ)足終體積。50、如權(quán)利要求49所述的方法，其中加入辛伐他汀和調(diào)整pH的步驟在其它步驟之前進(jìn)行。51、如權(quán)利要求49所述的方法，其中加入辛伐他汀和調(diào)整pH的步驟在除了步驟e之外的其它步驟之后進(jìn)行。52、如權(quán)利要求49所述的方法，還包括加入分散劑的步驟。全文摘要一種適合于口服給藥的混懸液，包含辛伐他汀、至少一種助懸劑和至少一種防腐劑，其中至少90wt％辛伐他汀顆粒的直徑小于100μm。本發(fā)明也包括混懸液的應(yīng)用及混懸液的制備方法。文檔編號(hào)A61K9/10GK101431982SQ200780015070公開(kāi)日2009年5月13日申請(qǐng)日期2007年4月26日優(yōu)先權(quán)日2006年4月26日發(fā)明者P·德萊佛申請(qǐng)人:羅斯蒙特制藥有限公司