專利名稱：使用糖皮質(zhì)激素受體特效拮抗劑治療譫妄癥的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及精神病學(xué)領(lǐng)域。特別地，本發(fā)明涉及對(duì)藥劑的發(fā)現(xiàn)，該藥劑可抑制皮質(zhì)醇與糖皮質(zhì)激素受體的結(jié)合并可用于治療譫妄癥的方法中。
緒論譫妄癥通常是由潛在的身體疾病引起的意識(shí)障礙?；加凶d妄癥的患者表現(xiàn)出認(rèn)知變化(如記憶減退、迷向及語(yǔ)言或知覺障礙)，譫妄癥是在短期內(nèi)發(fā)生的并在此期間內(nèi)趨向波動(dòng)。
譫妄癥詳細(xì)的神經(jīng)生理原因仍是未知的。對(duì)于譫妄癥起源占主流的神經(jīng)化學(xué)假設(shè)集中于大腦特定區(qū)域內(nèi)膽堿能神經(jīng)傳遞的機(jī)能不全(參見Trzepacz，Dement Geriatr Cogn Disord 10330-334(1999))。然而，在其它神經(jīng)傳遞素如5-羥色胺、多巴胺、γ-氨基丁酸及谷氨酸中的異常也可在特定條件下引起譫妄癥(參見Flacker & Lipsitz，J Gerontol A Biol Sci Med Sci54B239-46(1999))。
皮質(zhì)醇是響應(yīng)ACTH(促腎上腺皮質(zhì)激素)而分泌的糖皮質(zhì)激素，并表明生理節(jié)律變化，而且還是響應(yīng)許多身體和心理壓力的重要成分。已經(jīng)提出，隨著年齡的增長(zhǎng)皮質(zhì)醇調(diào)節(jié)體系在某些個(gè)體內(nèi)極度活化，而導(dǎo)致超皮質(zhì)醇現(xiàn)象。而且推測(cè)出高水平的皮質(zhì)醇可毒害神經(jīng)，尤其是在海馬神經(jīng)元、被認(rèn)為是復(fù)雜信息和記憶處理中心和臨時(shí)存儲(chǔ)中心的大腦結(jié)構(gòu)中(例如參見，Sapolsky等，Ann. NY Acad.Sci. 746294-304，1994；Silva，Annu.Rev.Genet.31527-546，1997；de Leon等，J.Clin.Endocrinol &Metab.823251，1997)。
然而，皮質(zhì)醇和其它糖皮質(zhì)激素的大腦和CNS活動(dòng)不限于毒害神經(jīng)。除了影響大腦血流、氧消耗及大腦興奮性之外，糖皮質(zhì)激素對(duì)神經(jīng)傳遞素功能具有廣泛的作用(參見DeKloet等，Handbook Neurochem 847-91(1985))。這些作用包括對(duì)中樞毒蕈素性膽堿能受體的抑制，對(duì)5-羥色胺轉(zhuǎn)換、下丘腦多巴胺平衡的調(diào)節(jié)，及對(duì)大腦中β-內(nèi)啡肽水平的抑制。糖皮質(zhì)激素對(duì)屬于譫妄癥發(fā)病機(jī)理中的不安神經(jīng)傳遞素的作用表明，糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的擾動(dòng)在譫妄癥中發(fā)揮作用。然而，盡管病態(tài)較高的糖皮質(zhì)激素水平(起因于腎上腺紊亂或合成激素的攝取)與譫妄癥的起因相關(guān)(參見Stroudemire等，Gen Hosp Psychiatry 18196-202(1996))，但生理糖皮質(zhì)激素水平和譫妄癥的關(guān)系仍不清楚(為理解請(qǐng)參見Flacker & Lipsitz，JGerontol A Biol Sci Med Sci 54B239-46(1999))。通過地塞米松抑制測(cè)試對(duì)譫妄癥患者的下丘腦-垂體-腎上腺軸功能的評(píng)估是不一致的(參見Koponen等，Nord Psykiatr Tidsskr 43203-207(1987)；Mckeith，Br JPsychiatry 145389-393(1984)；O’Keefe & Devline，Neuropsychobiology30153-156(1994))。此外，盡管直接測(cè)量糖皮質(zhì)激素水平的一些研究發(fā)現(xiàn)在譫妄癥和持久性皮質(zhì)醇增多癥之間有關(guān)聯(lián)(Gustafson等，CerebrovascDis 333-38(1993))，但是其它的研究沒有將譫妄癥的發(fā)生和較高的皮質(zhì)醇水平連結(jié)起來(van der Mast等，in Filippini ed.，Recent Advances inTryptophan Research，New YorkPlenum Press，93-96(1996)；McIntosh等，Psychoneuroendocrinology 10303-313(1985))。
然而，在本發(fā)明之前沒有證據(jù)表明糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑可有效治療譫妄癥，尤其是對(duì)于皮質(zhì)醇水平在正常范圍內(nèi)的患者而言。皮質(zhì)醇的許多作用是通過在生理皮質(zhì)醇水平上，結(jié)合I型(鹽皮質(zhì)激素)受體而介導(dǎo)的，I型(鹽皮質(zhì)激素)受體相對(duì)于II型(糖皮質(zhì)激素)受體而言優(yōu)先被占據(jù)。隨著皮質(zhì)醇水平的提高，更多的糖皮質(zhì)激素受體被占據(jù)和激活。然而，由于在新陳代謝中皮質(zhì)醇起關(guān)鍵作用，所以全部皮質(zhì)醇介導(dǎo)活動(dòng)的抑制是至關(guān)重要的。因此，可特別阻止II型糖皮質(zhì)激素受體功能但不對(duì)抗I型鹽皮質(zhì)激素受體功能的拮抗劑在本發(fā)明中尤其有用。米非司酮(RU486)和相似的拮抗劑是這類受體拮抗劑的例子。
本發(fā)明人已測(cè)得糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑，如RU486，對(duì)于具有正?；蛳陆灯べ|(zhì)醇水平的譫妄癥患者的特效治療是有效的藥劑。因此，本發(fā)明通過將糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑給藥以治療經(jīng)診斷患有譫妄癥患者的方法滿足了對(duì)于譫妄癥癥狀有效治療的需要。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種改善患者譫妄癥癥狀的方法，此患者具有正?；蛳陆档钠べ|(zhì)醇水平。本方法包括將治療有效量的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑給藥至患者。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，治療譫妄癥的方法使用糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑，其含有甾族化合物骨架，在甾族化合物骨架的11β位置處至少含有一個(gè)苯基部分。在甾族化合物骨架的11β位置處含有的苯基部分可以是二甲基氨基苯基部分。在可選擇的實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑包括米非司酮，或者糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑選自RU009和RU044。
在其它的實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑按每日每千克體重約0.5～20mg、每日每千克體重約1～10mg、或每日每千克體重約1～4mg的日劑量給藥?？梢悦刻煲淮谓o藥。在可選擇的實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑的給藥方式是口服給藥，或透皮敷用、噴霧懸浮給藥、或氣霧式給藥。
本發(fā)明也提供一種治療人類譫妄癥的藥盒，該藥盒包括糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑，及一種用于說明糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑的適應(yīng)癥、給藥劑量和給藥時(shí)間的指導(dǎo)性材料。在可選擇的實(shí)施方案中，該指導(dǎo)性材料表明糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑可以按每日每千克體重約0.5～20mg、每日每千克體重約1～10mg、或每日每千克體重約1～4mg的日劑量給藥。該指導(dǎo)性材料表明皮質(zhì)醇有助于譫妄癥患者的譫妄癥癥狀，及糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑可用于治療譫妄癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，在藥盒中的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑是米非司酮。米非司酮可以是片劑型的。
通過參照說明書余下部分和權(quán)利要求書可進(jìn)一步理解本發(fā)明的特性和優(yōu)點(diǎn)。
此處引用的所有出版物、專利和專利申請(qǐng)?jiān)诖嗣鞔_地為全部目的引為參考。
定義術(shù)語(yǔ)“治療”指對(duì)于損傷、反?；蚣膊〉闹委熁蚋纳频娜魏纬晒ΜF(xiàn)象，包括任何客觀或主觀參數(shù)變化，如癥狀的消除、緩解、減小，或使患者更可忍受損傷、反?；蚣膊?，減緩惡化或衰退的速率，使惡化終點(diǎn)不太虛弱，提高患者的身體或精神健康。癥狀的治療或改善可以以客觀或主觀參數(shù)為依據(jù)，包括身體檢查、神經(jīng)精神測(cè)試、和/或精神評(píng)估結(jié)果。例如，本方明的方法通過降低意識(shí)或認(rèn)知障礙的發(fā)生，成功地治療了患者的譫妄癥。
術(shù)語(yǔ)“譫妄癥”在廣義上指精神性疾病，其被定義在美國(guó)精神醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)出版的精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)，第四版，文本修改，華盛頓，2000(“DSM-IV-TR”)中。DSM-IV-TR定義“譫妄癥”是在短期內(nèi)發(fā)生的知覺障礙，并伴隨有不能用先前存在的或發(fā)展而來的癡呆癥更好說明的認(rèn)知變化。DSM-IV-TR提出診斷和分類譫妄癥的通?？山邮艿臉?biāo)準(zhǔn)。
術(shù)語(yǔ)“皮質(zhì)醇”指也被稱為氫化可的松、及其任何合成或天然的類似物的一族成分。
術(shù)語(yǔ)“糖皮質(zhì)激素受體”(“GR”)指也被稱為皮質(zhì)醇受體的一族細(xì)胞內(nèi)受體，特別地其可與皮質(zhì)醇和/或皮質(zhì)醇類似物結(jié)合。此術(shù)語(yǔ)包括GR、重組GR和變異GR的變體。
術(shù)語(yǔ)“米非司酮”指一族成分，其也被稱為RU486、或RU38.486、或17β-羥基-11β-(4-二甲基-氨基苯基)-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、或11β-(4-二甲基-氨基苯基)-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、或其類似物，其通?？膳cGR以較高親合力結(jié)合并可抑制由任何皮質(zhì)醇或皮質(zhì)醇類似物與GR受體的結(jié)合引起的/介導(dǎo)的生物作用。RU486的化學(xué)名稱可以變化，例如RU486也可以是11β-[p-(二甲氨基)苯基]-17β-羥基-17-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、11β-(4-二甲基-氨基苯基)-17β-羥基-17α-(丙基-1-炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、17β-羥基-11β-(4-二甲基氨基苯基-1)-17α-(丙炔基1-)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、17β-羥基-11β-(4-二甲基氨基苯基-1)-17α-(丙炔基1-)-E、(11β，17β)-11-[4-(二甲氨基)苯基]-17-羥基-17-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、及11β-[4-(N，N-二甲氨基)苯基]-17α-(丙基-1-炔基)-D-4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮。
術(shù)語(yǔ)“特效糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑”指任何可部分或完全抑制(對(duì)抗)糖皮質(zhì)激素受體(GR)激動(dòng)劑(如合成或天然的皮質(zhì)醇或皮質(zhì)醇類似物)與GR結(jié)合的組合物或化合物?！疤匦瞧べ|(zhì)激素受體拮抗劑”也指任何可抑制與GR和激動(dòng)劑的結(jié)合相關(guān)的任何生物反應(yīng)的組合物或化合物。至于“特效”，我們指藥物優(yōu)選以至少100倍通常是1000倍的親合力與GR結(jié)合而不是與鹽皮質(zhì)激素受體(MR)結(jié)合。
“尚未患有需要用糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑進(jìn)行治療的其它疾病”是指沒有患本領(lǐng)域公知的可用糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑有效治療的除本發(fā)明的譫妄癥以外的其它疾病。本領(lǐng)域公知的可用糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑有效治療的疾病包括柯興氏病(Cushing’s disease)、停藥癥、精神病、癡呆、壓力癥及精神重郁病。
發(fā)明詳細(xì)說明本發(fā)明令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，可以抑制由糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的生物反應(yīng)的藥劑對(duì)于治療譫妄癥是有效的。在譫妄癥的治療中，優(yōu)選本發(fā)明的方法可減輕譫妄癥癥狀或?qū)е聦?duì)潛在的病癥本身完全消除。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法使用作為GR拮抗劑的藥劑抑制皮質(zhì)醇和GR的相互作用，以治療或改善譫妄癥或與譫妄癥有關(guān)的癥狀。本發(fā)明的方法對(duì)于改善譫妄癥患者的癥狀是有效的，此患者是指受正常的、提高的或降低的天然或合成的皮質(zhì)醇或其它糖皮質(zhì)激素折磨的譫妄癥患者。
皮質(zhì)醇通過與細(xì)胞內(nèi)的糖皮質(zhì)激受體(GR)結(jié)合起作用。在人體中，糖皮質(zhì)激素受體以兩種形式存在777個(gè)氨基酸長(zhǎng)度的配體結(jié)合的GR-α，及僅最后15個(gè)氨基酸不同的GR-β變體。這兩種類型的GR對(duì)于特定的配體具有較高的親合力，并被認(rèn)為是通過相同的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑起作用。
皮質(zhì)醇的生物作用，包括由皮質(zhì)醇增多癥引起的失常和障礙，可使用受體拮抗劑在GR水平上調(diào)節(jié)和控制。幾種不同類的藥劑可用作GR拮抗劑，即阻礙GR-激動(dòng)劑(天然的激動(dòng)劑是皮質(zhì)醇)結(jié)合的生理作用。這些拮抗劑包括一種成分，通過該成分與GR的結(jié)合可有效地抑制激動(dòng)劑與GR結(jié)合的能力、和/或激動(dòng)劑活化GR的能力。公知的一族GR拮抗劑、米非司酮和相關(guān)的化合物對(duì)人類是有效和強(qiáng)力的抗糖皮質(zhì)激素藥劑(Bertagna，J.Clin.Endocrinol.Metab.5925，1984)。米非司酮和GR以較高親合力結(jié)合，其解離常數(shù)K＜10-9M(Cadepond，Annu.Rev.Med.48129，1997)。這樣在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，可使用米非司酮和相關(guān)的化合物治療譫妄癥。
譫妄癥通常由各種癥狀表明，包括記憶損傷、迷向、知覺障礙及睡-醒周期紊亂。這樣可使用各種診斷譫妄癥和評(píng)估治療成功的方法，即通過本發(fā)明的方法成功和減小譫妄癥癥狀的擴(kuò)展，這里提出幾個(gè)示例性的方法。這些方法可以包括如下所述的經(jīng)典主觀心理評(píng)估和神經(jīng)精神檢查。
本發(fā)明的方法包括使用任何方式抑制與激動(dòng)劑結(jié)合的GR的生物作用，也提出可用于治療譫妄癥的示例性化合物和組合物。也說明了在本發(fā)明的方法實(shí)施中，可用于進(jìn)一步識(shí)別能夠阻礙由GR-激動(dòng)劑的相互作用引起的生物反應(yīng)的化合物和組合物的常規(guī)程序。本發(fā)明將這些化合物和組合物作為藥物給藥，同時(shí)在下面給出在本發(fā)明的方法實(shí)施中檢測(cè)GR拮抗劑藥物方案和制劑的常規(guī)方式。
1.譫妄癥的診斷譫妄癥的特征是在相對(duì)較短時(shí)間內(nèi)發(fā)生的意識(shí)障礙和認(rèn)知變化。意識(shí)障礙經(jīng)常表現(xiàn)出對(duì)環(huán)境認(rèn)知的較低識(shí)別性。患者在注意力集中、維持或轉(zhuǎn)移方面表現(xiàn)出較低的能力(DSM-IV-TR診斷標(biāo)準(zhǔn)A)。伴隨意識(shí)障礙的同時(shí)，譫妄癥患者表現(xiàn)出認(rèn)知障礙(例如，記憶損害、迷向、語(yǔ)言困難)或知覺障礙(例如，迷失、幻想或幻覺)(標(biāo)準(zhǔn)B)。對(duì)于譫妄癥而言，這些意識(shí)、認(rèn)知或知覺障礙應(yīng)是在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生的并在此期間內(nèi)趨向波動(dòng)(標(biāo)準(zhǔn)C)。
本發(fā)明的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑對(duì)于治療由幾種可能病因中任何一種病因引起的譫妄癥是有效的。譫妄癥可由許多普通醫(yī)學(xué)疾病引起，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂(例如，創(chuàng)傷、中風(fēng)、腦病)、新陳代謝紊亂(例如，腎或肝機(jī)能不全、流體或電解質(zhì)失調(diào))、心肺紊亂(例如，充血性心衰竭、心肌梗塞、休克)及全身性疾病或影響(例如，傳染病、感官剝奪、術(shù)后狀態(tài))。糖皮質(zhì)受體拮抗劑對(duì)于治療物質(zhì)誘發(fā)的譫妄癥(例如，因物質(zhì)中毒或戒斷、藥物副作用及中毒引起的譫妄癥)也是有效的。譫妄癥也可由多種并發(fā)病因引起(例如，普通醫(yī)學(xué)疾病和物質(zhì)中毒的組合)，諸如譫妄癥及未知或未分類來源的譫妄癥可由本發(fā)明的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療。
譫妄癥的診斷明顯區(qū)別于癡呆癥或精神病的診斷。盡管在譫妄癥和癡呆癥中記憶損傷是共同的，但僅患有癡呆癥的患者是警醒的并且通常不表現(xiàn)出譫妄癥所具有的意識(shí)障礙特征。癡呆癥患者通常缺少譫妄癥所具有的24小時(shí)內(nèi)漸強(qiáng)和漸弱的癥狀特征。同樣地，盡管錯(cuò)覺、幻覺及焦慮是譫妄癥和精神病的特征，但是精神病患者在思想內(nèi)容上患有基本障礙。相反，譫妄癥患者主要患有知覺和定向的障礙，而不是內(nèi)在的思想內(nèi)容障礙。如果存在精神病癥狀那么就是傾向于分裂的而不是有系統(tǒng)的精神病。通過漸強(qiáng)和漸弱的特征癥狀、此處說明的信號(hào)EEG異常及諸如普通醫(yī)學(xué)疾病和物質(zhì)中毒的促成因素的存在，可將譫妄癥與癡呆癥、精神病、壓力癥及情緒紊亂相區(qū)別。
盡管熟練的臨床醫(yī)師可以通過非結(jié)構(gòu)式的臨床相互作用很容易地診斷出譫妄癥，但是可以用本領(lǐng)域公知的幾種客觀標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)手段的任何一種診斷和評(píng)估譫妄癥。標(biāo)準(zhǔn)化的測(cè)試手段是由有經(jīng)驗(yàn)的臨床研究人員基于DSM診斷標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)的，通過統(tǒng)計(jì)研究和各種患者群的對(duì)比其通常是有效的。一般而言，標(biāo)準(zhǔn)化手段既可評(píng)估明顯的心理或生理癥狀也可評(píng)估內(nèi)在的思想進(jìn)程。通過分析警醒障礙、意識(shí)水平、認(rèn)知功能(例如，記憶、注意、定向、思想障礙)及精神運(yùn)動(dòng)活力可測(cè)定譫妄癥的存在及嚴(yán)重度。用于診斷譫妄癥的標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)試手段通常由專業(yè)保健醫(yī)生進(jìn)行，并可包括配合的檢查和對(duì)患者行為的觀察。
用于評(píng)估譫妄癥的標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)試手段包括譫妄癥等級(jí)量表(為理解請(qǐng)參見Trzepacz，Psychosomatics 40193-204(1999))、記憶性譫妄癥評(píng)估量表、(Breitbart等，J Pain Symptom Manage 13128-137(1997))、譫妄癥嚴(yán)重程度量表(Bettin等，Am J Geriatr Psychiatry 6296-307(1998))及譫妄癥癥狀面談(Albert等，J Geriatr Psychiatry Neurol 514-21(1992))。基于最佳的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值計(jì)算出將患者分為譫妄癥和非譫妄癥群的最具統(tǒng)計(jì)效果的門檻值，并針對(duì)每一次測(cè)試建立和報(bào)告門檻值(例如，對(duì)于記憶性譫妄癥評(píng)估量表是13或者更多的分?jǐn)?shù)，對(duì)于譫妄癥等級(jí)量表是10或更多的分?jǐn)?shù))，門檻值可被用來選擇需要治療的患者。
也可通過使用腦電圖法(EEG)診斷和評(píng)估譫妄癥(為理解請(qǐng)參見Jacobson & Jerrier，Semin Clin Neuropsychiatry，586-92(2000))。通過較后主波的特有減慢或缺失、統(tǒng)一化的θ或δ慢波活動(dòng)、背景波的較差組織及EEG對(duì)睜眼和閉眼時(shí)的反應(yīng)活性損耗，可標(biāo)記出譫妄癥患者的腦電圖。也可通過定量EEG(QEEG)診斷出譫妄癥患者，其中他們表現(xiàn)出增加的絕對(duì)和相對(duì)慢波(θ或δ)能量、減小的快慢波段能量比、減小的平均頻率和減小的枕部峰頻率。由此，EEG或QEEG可被用來選擇需要用糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療的患者，或用來檢測(cè)糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療的效力。
2.一般的實(shí)驗(yàn)室程序當(dāng)實(shí)施本發(fā)明的方法時(shí)，許多普通的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)可用于輔助對(duì)患有譫妄癥患者的診斷、發(fā)展和預(yù)后，包括參數(shù)的監(jiān)測(cè)，如血液皮質(zhì)醇、藥物的新陳代謝、大腦結(jié)構(gòu)及功能等。由于所有的患者產(chǎn)生代謝變化和獨(dú)特的藥物反應(yīng)，所以這些程序是有幫助的。此外，由于每一種GR拮抗劑有不同的藥物代謝動(dòng)力學(xué)，所以此類監(jiān)測(cè)是重要的。不同的患者和不同的疾病需要不同的劑量方案和制劑。此種測(cè)定劑量方案和制劑的過程和方法在科學(xué)和專利文獻(xiàn)中已被充分公開。下面舉出幾個(gè)示例性的實(shí)施例。
a.測(cè)定血液皮質(zhì)醇水平雖然本發(fā)明是對(duì)帶有明顯正常血液皮質(zhì)醇水平的患者實(shí)施，但是血液皮質(zhì)醇水平的變化也和譫妄癥有關(guān)。由此，監(jiān)測(cè)血液皮質(zhì)醇和測(cè)定基線皮質(zhì)醇水平是有助于譫妄癥患者的診斷、治療和預(yù)后的實(shí)用實(shí)驗(yàn)室測(cè)試。多種實(shí)驗(yàn)室測(cè)試可被用于測(cè)定個(gè)體是皮質(zhì)醇正常、皮質(zhì)醇不足還是皮質(zhì)醇增多。譫妄癥患者通常具有經(jīng)常在早晨小于25μg/dl、常常在下午為約15μg/dl或更少的正常皮質(zhì)醇水平，盡管這個(gè)值經(jīng)常處于正常范圍的高端處，即通常在下午是5～15μg/dl。
免疫化驗(yàn)如放射性免疫化驗(yàn)因其精確、容易操作和相對(duì)較便宜所以普遍被使用。由于循環(huán)皮質(zhì)醇水平是腎上腺皮質(zhì)的功能指示器，所以多種刺激和抑制測(cè)試，如ACTH刺激、ACTH儲(chǔ)備或地塞米松抑制測(cè)試(例如參見Greenwald，Am.J.Psychiatry 143442-446，1986)，也能在本發(fā)明方法中輔助性地用于提供診斷、預(yù)后或其它信息。
一種以藥盒形式利用的此類化驗(yàn)是利用“雙抗體皮質(zhì)醇藥盒”(Diagnostic Products Corporation，Los Angeles，CA)，(Acta Psychiatr.Scand.70239-247，1984)作放射性免疫化驗(yàn)。這種化驗(yàn)是競(jìng)爭(zhēng)性的放射性免疫化驗(yàn)，其中125I示蹤的皮質(zhì)醇和從抗體位置而來的臨床樣品中的皮質(zhì)醇競(jìng)爭(zhēng)。在這種化驗(yàn)中，由于抗體的特異性和缺少任何明顯的蛋白作用，所以血清和血漿樣品既不需要預(yù)提取也不需要預(yù)稀釋。在下面的實(shí)施例2中更詳細(xì)地描述了這種化驗(yàn)。
b.血液/尿液中米非司酮水平的測(cè)定由于病人的新陳代謝、清除速率、毒性水平等隨主要或續(xù)發(fā)性疾病、藥物史、年齡、普通醫(yī)學(xué)疾病等的不同而變化，所以測(cè)定血液和尿液中的GR拮抗劑的水平是必要的。此種監(jiān)測(cè)方式在科學(xué)和專利文獻(xiàn)中已被充分公開。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，使用米非司酮治療譫妄癥，在下面的實(shí)施例中舉出測(cè)定血液和尿液中米非司酮水平的示例性例子。
c.其它實(shí)驗(yàn)室程序由于譫妄癥的表現(xiàn)是復(fù)雜的，所以許多附加的實(shí)驗(yàn)室測(cè)定可在本發(fā)明的方法中輔助使用以有助于診斷、治療功效、預(yù)后、毒性等。例如，由于皮質(zhì)醇增多癥也和譫妄癥有關(guān)，所以診斷和治療評(píng)估可由監(jiān)測(cè)和測(cè)量糖皮質(zhì)激素敏感變量而變化，包括但限于空腹時(shí)血糖、口服葡萄糖后的血糖、血漿濃度甲狀腺刺激激素(TSH)、與皮質(zhì)類固醇結(jié)合的球蛋白、刺激黃體分離激素(LH)、與睪丸激素雌二醇結(jié)合的球蛋白、和/或全部或無睪丸激素。
監(jiān)測(cè)和測(cè)量GR拮抗劑代謝物的產(chǎn)生、血漿濃度和清理速率(包括拮抗劑和代謝物的尿濃度)的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試在本發(fā)明方法的實(shí)施中也是有用的。例如，米非司酮有兩個(gè)親水性的N-單甲基化的和N-二甲基化的代謝物。這些代謝物(除RU486外)的血漿和尿濃度可使用例如由Kawai在Pharmacol. and Experimental Therapeutics 241401-406，1987中公開的薄層層析法測(cè)定。
3.治療譫妄癥的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑本發(fā)明提供使用任何可抑制生物反應(yīng)的組合物或化合物來治療譫妄癥的方法，該生物反應(yīng)與皮質(zhì)醇或皮質(zhì)醇類似物和GR的結(jié)合有關(guān)。用在本發(fā)明方法中的GR拮抗劑的活性在科學(xué)和專利文獻(xiàn)中已被充分公開。下面舉出幾個(gè)示例性實(shí)施例。
a.作為GR拮抗劑的甾族抗糖皮質(zhì)激素在本發(fā)明的不同實(shí)施方案中，為治療譫妄癥用甾族糖皮質(zhì)激素拮抗劑給藥。甾族抗糖皮質(zhì)激素可通過對(duì)糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑的基本結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾而得到，即改變甾族化合物的骨架形式。皮質(zhì)醇的結(jié)構(gòu)可用多種方式改變。皮質(zhì)醇甾族化合物骨架的結(jié)構(gòu)修飾可產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素拮抗劑，其中兩種最通用的公知分類法包括對(duì)11β羥基的修飾和對(duì)17β側(cè)鏈的修飾(例如參見Lefebvre，J.Steroid Biochem.33557-563，1989)。
i)11β羥基的移除或取代在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中使用帶有經(jīng)修飾的甾族化合物骨架的糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑，包括11β羥基的移除或取代。這種類別包括天然的抗糖皮質(zhì)激素，包括皮質(zhì)酮、孕酮及睪丸激素衍生物、及合成的組合物，如米非司酮(如前述引用的Lefebvre等)。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案包括所有的11β芳基甾族化合物骨架衍生物，是由于這些化合物沒有孕酮受體(PR)結(jié)合能力的原因(Agarwal，F(xiàn)EBS 217221-226，1987)。另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案包括11β-苯基-氨基二甲基甾族化合物骨架的衍生物，即米非司酮，其是有效的抗糖皮質(zhì)激素和抗孕酮藥劑。這些組合物作為與甾族受體可逆結(jié)合的拮抗劑。例如，當(dāng)與11β-苯基-氨基二甲基甾族化合物結(jié)合時(shí)，甾族受體保持在不能與其天然配體結(jié)合的構(gòu)象，如在GR情形下的皮質(zhì)醇(如前述引用的Cadepond，1997)。
合成的11β-苯基-氨基二甲基甾族化合物包括米非司酮，也被稱為RU486，或17β-羥基-11β-(4-二甲基-氨基苯基)-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮。已表明米非司酮對(duì)于孕酮和糖皮質(zhì)激素(GR)受體是一種強(qiáng)力的拮抗劑。另一種表現(xiàn)出有GR拮抗劑作用的11β-苯基-氨基二甲基甾族化合物包括RU009(RU39.009)，11β-(4-二甲氨基乙氧苯基)-17α-(丙炔基-17β-羥基-4，9-雌甾二烯-3-酮)(參見Bocquel，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.45205-215，1993)。另一種與RU486有關(guān)的GR拮抗劑是RU044(RU43.044)，即17β-羥基-17α-19-(4-甲基苯基)-雄甾-4，9(11)-二烯-3-酮(如前述引用的Bocquel，1993)。也參見Teutsch，Steroids 38651-665，1981；美國(guó)專利第4,386,085和4,912,097號(hào)。
一個(gè)實(shí)施方案中包括含有糖皮質(zhì)激素甾族化合物基本結(jié)構(gòu)的組合物，其是不可逆的抗糖皮質(zhì)激素。這種化合物包括皮質(zhì)醇的α-氧代甲磺酸鹽衍生物，包括皮質(zhì)醇-21-甲磺酸鹽(4-孕烯-11β，17α，21-三醇-3，20-二酮-21-甲磺酸鹽)、及地塞米松-21-甲磺酸鹽(16-甲基-9α-氟代-1，4-孕二烯-11β，17α，21-三醇-3，20-二酮-21-甲磺酸鹽)。參見Simons，J.SteroidBiochem.2425-321986；Mercier，J Steroid Biochem.2511-20，1986；美國(guó)專利第4,296,206號(hào)。
ii)17β側(cè)鏈基團(tuán)的修飾甾族抗糖皮質(zhì)激素可由對(duì)17β側(cè)鏈進(jìn)行的各種結(jié)構(gòu)修飾而得到，并也可用在本發(fā)明的方法中。這類包括合成的抗糖皮質(zhì)激素如地塞米松-丙醇酸丙酯(oxetanone)、各種17，21-丙酮衍生物和地塞米松的17β-羧酰胺衍生物(如前述引用的Lefebvre，1989；Rousseau，Nature 279158-160，1979)。
iii)其它甾族化合物骨架的修飾物用在本發(fā)明各種實(shí)施方案中的GR拮抗劑包括可影響起因于GR-激動(dòng)劑相互作用的生物反應(yīng)的任何甾族化合物骨架的修飾物。甾族化合物骨架拮抗劑可以是任何天然的或合成的皮質(zhì)醇變體，如缺少C-19甲基的腎上腺類固醇，如19-去甲基脫氧腎上腺酮及19-去甲基孕酮(Wynne，Endocrinology 1071278-1280，1980)。
一般而言，11β側(cè)鏈取代基，尤其是取代基的大小，在測(cè)定甾族化合物的抗糖皮質(zhì)激素的活性程度中起關(guān)鍵作用。在甾族化合物骨架的環(huán)A中的取代也是重要的。17-羥基-丙烯基側(cè)鏈與含有17-丙炔基側(cè)鏈的化合物相比通?？山档涂固瞧べ|(zhì)激素的活性。
其它本領(lǐng)域公知的并適于本發(fā)明實(shí)施的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑包括21-羥基-6，19-氧化孕酮(參見Vicent，Mol.Pharm.52749-753(1997))、Org31710(參見Mizutani，J steroid Biochem Mol Biol 42(7)695-704(1992))、Org34517、RU43044、RU40555(參見Kim，J steroid Biochem MolBiol.67(3)213-22(1998))、RU28362及ZKk98299。
b.作為拮抗劑的非甾族化合物抗糖皮質(zhì)激素非甾族化合物的糖皮質(zhì)激素拮抗劑也能用在本發(fā)明的方法中治療譫妄癥。這些包括合成的蛋白擬態(tài)物和類似物，包括部分肽類、擬肽類和非肽類的分子實(shí)體。例如，用在本發(fā)明中的低聚肽類擬態(tài)物包括(α-β-不飽和)的肽類磺胺、N-取代的氨基乙酸衍生物、低聚氨基甲酸酯、低聚脲肽類擬態(tài)物、肼肽、低聚砜等(例如參見，Amour，Int.J.Pept.Protein Res.43297-304，1994；de Bont，Bioorganic & Medicinal Chem.4667-672，1996)。合成分子大庫(kù)的建立和同時(shí)篩選可按在組合化學(xué)中公知的技術(shù)進(jìn)行，例如參見van Breemen，Anal Chem 692159-2164，1997；Lam，Anticancer Drug Des 12145-167，1997。特別針對(duì)GR的肽類擬態(tài)物可結(jié)合組合化學(xué)(組合庫(kù))篩選技術(shù)使用計(jì)算機(jī)程序設(shè)計(jì)(Murray，J.ofComputer-Aided Molec. Design 9381-395，1995；Bohm，J.ofComputer-Aided Molec. Design 10265-272，1996)。這種“合理的藥物設(shè)計(jì)”有助于形成肽類的異構(gòu)體和構(gòu)象，包括環(huán)異構(gòu)體、逆-反異構(gòu)體、逆異構(gòu)體等(如由Chorev在TibTech 13438-445，1995中所討論的)。
c.特效糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑的識(shí)別由于除了上述的化合物和組合物之外，任何特效GR拮抗劑都能在本發(fā)明的方法中用于治療譫妄癥，其它有用的GR拮抗劑可被熟練的技術(shù)人員測(cè)定?？茖W(xué)和專利文獻(xiàn)公開有可使用的各種此類方案和公知方法，包括用于識(shí)別其它GR拮抗劑的體外和體內(nèi)的化驗(yàn)。下面舉出幾個(gè)示例性的例子。
一種用來識(shí)別本發(fā)明的GR拮抗劑的化驗(yàn)是按照Granner在Meth.Enzymol.15633，1970中的方法測(cè)量推測(cè)的GR拮抗劑對(duì)酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶活性的影響。此分析是基于在鼠肝癌細(xì)胞(RHC)培養(yǎng)基中的肝酶酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(TAT)的活性而測(cè)量的。TAT在酪氨酶的新陳代謝中催化第一步，并由在肝和肝癌細(xì)胞中的糖皮質(zhì)激素(皮質(zhì)醇)引發(fā)。在細(xì)胞抽提物中這種活性容易測(cè)量。TAT將酪氨酸的氨基轉(zhuǎn)為2-氧代戊二酸，也形成p-羥基苯基丙酮酸酯，其能在堿性溶液中被轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定的p-羥基苯甲醛，并在331nm處定量吸收。推測(cè)的GR拮抗劑和皮質(zhì)醇在體內(nèi)或體外共同給藥至整個(gè)肝、肝癌細(xì)胞或細(xì)胞提取物中。當(dāng)化合物的給藥與對(duì)照組(即只加入皮質(zhì)醇或GR激動(dòng)劑)相比降低了引發(fā)的TAT活性量時(shí)，此化合物被識(shí)別為GR拮抗劑的化合物(也參見Shirwany，Biochem.Biophys.Acta886162-168，1986)。
除了TAT化驗(yàn)之外，可用在本發(fā)明的方法中用于識(shí)別成分的許多進(jìn)一步的示例性化驗(yàn)也是基于體內(nèi)的糖皮質(zhì)激素活性化驗(yàn)。例如，也可使用評(píng)估推測(cè)的GR拮抗劑受糖皮質(zhì)激素刺激而抑制吸收3H-胸苷進(jìn)入細(xì)胞中的DNA的能力的化驗(yàn)?？蛇x擇地，推測(cè)的GR拮抗劑包括與肝癌組織培養(yǎng)GR結(jié)合的3H-地塞米松(例如參見，Choi等，Steroids 57313-318，1992)。作為另一個(gè)實(shí)施例，可使用推測(cè)的GR拮抗劑抑制與3H-地塞米松-GR配合物的核結(jié)合的能力(Alexandrova等，J. Seroid Biochem.Mol.Biol.41723-725，1992)。為進(jìn)一步識(shí)別推測(cè)的GR拮抗劑，可使用通過受體結(jié)合動(dòng)力學(xué)來區(qū)分糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑和拮抗劑的動(dòng)力學(xué)化驗(yàn)(如由Jones在Biochem J.204721-729，1982中所公開的)。
在另一個(gè)說明性的實(shí)施例中，可使用由Daune在Molec.Pharm.13948-955，1977公開的及美國(guó)專利第4,386,085號(hào)中公開的化驗(yàn)來識(shí)別抗糖皮質(zhì)激素活性。簡(jiǎn)而言之，將腎上腺切除的大鼠胸腺細(xì)胞在含有地塞米松和測(cè)試化合物(推測(cè)的GR拮抗劑)的不同濃度的營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基中培養(yǎng)。在細(xì)胞培養(yǎng)基中加入3H-尿苷進(jìn)一步培養(yǎng)，測(cè)量放射性同位素進(jìn)入多核苷酸的程度。糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑可減小3H-尿苷的加入量。這樣，GR拮抗劑與這種作用相反。
至于其它可在本發(fā)明的方法中使用的化合物及識(shí)別和制造此類化合物的方法，參見美國(guó)專利第4,296,206(參見上面的)、4,386,085(參見上面的)、4,447,424、4,477,445、4,519,946、4,540,686、4,547,493、4,634,695、4,634,696、4,753,932、4,774,236、4,808,710、4,814,327、4,829,060、4,861,763、4,912,097、4,921,638、4,943,566、4,954,490、4,978,657、5,006,518、5,043,332、5,064,822、5,073,548、5,089,488、5,089,635、5,093,507、5,095,010、5,095,129、5,132,299、5,166,146、5,166,199、5,173,405、5,276,023、5,380,839、5,348,729、5,426,102、5,439,913和5,616,458號(hào)，及WO 96/19458，其公開了對(duì)于甾族受體具有高親合力、高選擇調(diào)節(jié)劑(拮抗劑)的非甾族化合物，如6-取代的-1，2-二羥基-N-1受保護(hù)的喹啉。
可以使用本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員公知的各種化驗(yàn)測(cè)量拮抗劑相對(duì)于MR而言對(duì)GR的選擇性。例如，可通過測(cè)量與MR相比拮抗劑與GR結(jié)合的能力識(shí)別出特效拮抗劑(例如參見，美國(guó)專利第5,606,021、5,696,127、5,215,916、5,071,773號(hào))。此分析可通過直接結(jié)合化驗(yàn)進(jìn)行或者在公知拮抗劑的存在下通過評(píng)估與純GR或MR的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合進(jìn)行。在示例性的化驗(yàn)中，可穩(wěn)定表達(dá)較高水平糖皮質(zhì)激素受體或鹽皮質(zhì)激素受體的細(xì)胞(例如參見，美國(guó)專利第5,606,021號(hào))用作純化的受體源。然后直接測(cè)量受體拮抗劑的親合力。然后選擇那些在本發(fā)明的方法中相對(duì)于MR來講對(duì)GR表現(xiàn)出至少高100倍的親合力，通常是1000倍的拮抗劑。
GR特效拮抗劑也可被定義為具有抑制GR介導(dǎo)活性的能力而沒有抑制MR介導(dǎo)活性能力的化合物。識(shí)別此類GR特效拮抗劑的一種方法是使用轉(zhuǎn)染化驗(yàn)評(píng)估拮抗劑阻止報(bào)道組成的活化能力(例如參見，Bocquel等J.Steroid Biochem Molec.Biol.45205-215,1993；美國(guó)專利第5,606,021、5,929,058號(hào))。在示例性的轉(zhuǎn)染化驗(yàn)中，編碼受體的表達(dá)質(zhì)粒和含有與受體特效調(diào)節(jié)元件相連的報(bào)道基因的報(bào)道質(zhì)粒被一起轉(zhuǎn)染進(jìn)入適合的受體負(fù)性宿主細(xì)胞。然后轉(zhuǎn)染的宿主細(xì)胞在有激素的存在下和沒有激素(如皮質(zhì)醇或其類似物)的存在下培養(yǎng)，其可活化報(bào)道質(zhì)粒的激素反應(yīng)促進(jìn)劑/增強(qiáng)劑元件。接下來，為引入(即存在)報(bào)道基因序列的產(chǎn)物而監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)染和培養(yǎng)的宿主細(xì)胞。最后，通過測(cè)定受體基因在有無拮抗劑的存在下的活性，測(cè)量激素受體蛋白質(zhì)(由受體DNA序列在表達(dá)質(zhì)粒上編碼及在轉(zhuǎn)染和培養(yǎng)的宿主細(xì)胞中產(chǎn)生)的表達(dá)和/或與甾族化合物的結(jié)合容量?；衔锏霓卓箘┗钚钥赏ㄟ^與公知的GR和MR受體拮抗劑的對(duì)比而測(cè)定(例如參見美國(guó)專利第5,696,127號(hào))。然后對(duì)每一個(gè)化合物相對(duì)于參照的拮抗劑化合物以觀察到的最大響應(yīng)度來報(bào)告效力。相對(duì)于MR來講，對(duì)GR表現(xiàn)出至少高100倍的活性、經(jīng)常是1000倍或更大的活性的拮抗劑被認(rèn)為是GR特效拮抗劑。
4.使用糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療譫妄癥在本發(fā)明的方法中使用抗糖皮質(zhì)激素如米非司酮作為藥物來治療譫妄癥。任何可抑制和皮質(zhì)醇或皮質(zhì)醇類似物與GR的結(jié)合相關(guān)的生物反應(yīng)的組合物或化合物都能用作本發(fā)明的藥物。測(cè)定實(shí)施本發(fā)明方法的GR拮抗劑的劑量方案和制劑的常規(guī)方法在專利文獻(xiàn)和科學(xué)文獻(xiàn)中已被充分公開。下面舉出一些示例性實(shí)施例。
a.糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑作為藥物組合物在本發(fā)明的方法中使用的GR拮抗劑可通過本領(lǐng)域公知的任何方式給藥，例如，腸胃外給藥、表皮給藥、口服給藥，或局部性的給藥，如氣霧式或經(jīng)皮給藥。本發(fā)明的方法提供預(yù)防性和/或治療性治療。取決于健康狀況或疾病、及譫妄癥程度、每個(gè)患者的普通醫(yī)學(xué)疾病、給藥的優(yōu)選方法等，作為藥物制劑的GR拮抗劑可以按各種單位劑量的形式給藥。關(guān)于制劑和給藥的細(xì)節(jié)在科學(xué)和專利文獻(xiàn)中已充分公開，例如參見最新版的Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co，Easton PA(“Remington’s”)。
可按照藥物制造領(lǐng)域公知的任何方法制備GR拮抗劑藥物制劑。這些藥物可以含有甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和保存劑。任何GR拮抗劑制劑可和無毒藥物可接受的、適于制造的賦形劑混合。
用于口服給藥的藥物制劑可以使用本領(lǐng)域公知的藥物學(xué)上可接受的載體以適當(dāng)和合適的劑量形成。這些載體可使藥物制劑以單位劑量的形式形成，如片劑、藥丸、粉末、糖衣丸、膠囊、液體、止咳糖、溶膠、糖漿、漿料、懸浮體等適于患者攝取的方式。在需要時(shí)加入適當(dāng)?shù)钠渌衔镆垣@得片劑或糖衣芯后，可通過混合GR拮抗劑化合物和固體賦形劑、選擇性地研磨得到的混合物、及加工顆?；旌衔锒玫娇诜玫乃幬镏苿?。適合的固體賦形劑是碳水化合物或蛋白質(zhì)填充劑，包括但不限于糖，如乳糖、蔗糖、甘露糖醇、或山梨糖醇；從玉米、小麥、稻子、馬鈴薯或其它植物而來的淀粉；纖維素，如甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉；及橡膠，包括阿拉伯橡膠和黃芪膠；及蛋白，如凝膠和膠原質(zhì)。如果需要，可以加入分解或增溶試劑，如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、褐藻酸或其鹽，如褐藻酸鈉。
糖衣丸芯可帶有適合的涂覆層，如濃縮的糖溶液，也可以含有阿拉伯橡膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙稀凝膠、聚乙二醇、和/或二氧化鈦、漆用溶液、及適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或溶劑混合物?？稍谄瑒┗蛱且峦柰扛矊又屑尤肴玖匣蝾伭弦援a(chǎn)生識(shí)別或表征活性化合物的量(即劑量)。本發(fā)明的藥物制劑也可口服使用，例如，由凝膠制得的承插方式膠囊、及由凝膠制得的軟密封的膠囊、及涂覆層如甘油或山梨糖醇。承插方式膠囊可含有混有填充劑或粘結(jié)劑如乳糖或淀粉、潤(rùn)滑劑如滑石或硬脂酸鎂、及可選擇的穩(wěn)定劑的GR拮抗劑。在軟膠囊中，GR拮抗劑化合物可溶解或懸浮在適當(dāng)?shù)囊后w中，如脂肪油、液體石蠟、或可含有穩(wěn)定劑或不含穩(wěn)定劑的液體聚乙二醇。
本發(fā)明的水性懸浮液含有與適于制備水性懸浮液的賦形劑相混合的GR拮抗劑。此類賦形劑包括懸浮試劑及分散或潤(rùn)濕劑，懸浮試劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠及阿拉伯樹膠、及蛋白，如凝膠和膠原質(zhì)；分散或潤(rùn)濕劑如天然磷脂(例如卵磷脂)、含有脂肪酸的環(huán)氧烷烴的濃縮產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、含有長(zhǎng)鏈脂肪醇的環(huán)氧乙烷的濃縮產(chǎn)物(例如heptadecaethylene oxycetanol)、含有從脂肪酸和己糖醇衍生而來的偏酯的環(huán)氧乙烷的濃縮產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或含有從脂肪酸和己糖醇酐衍生而來的偏酯的環(huán)氧乙烷的濃縮產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯)。此水性懸浮液也可含有一種或多種防腐劑，如乙基或正丙基-p-羥基苯甲酸酯、一種或多種著色劑、一種或多種調(diào)味劑、及一種或多種甜味劑，如蔗糖、天冬甜素或糖精。可以按重量克分子滲透濃度調(diào)節(jié)制劑。
通過在植物油、礦物油或這些油的混合物中懸浮GR拮抗劑可形成油懸浮液，植物油如落花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，礦物油如液體石蠟。油懸浮液可以含有增厚劑，如蜂蠟、固體石蠟或十六烷醇。加入甜味劑如甘油、山梨糖醇或蔗糖可提供美味的口服制劑。這些制劑可通過加入抗氧化劑如抗壞血酸而保存。注射用的油賦形劑的例子可參見Minto，J.Pharmacol.Exp Ter.28193-102，1997。本發(fā)明的藥物制劑也可是水包油乳狀液的形式。油相可是如上所述的植物油、或礦物油、或其混合物。適合的乳化劑包括天然的橡膠，如阿拉伯橡膠和黃芪膠、天然的磷脂，如大豆卵磷脂、酯或從脂肪酸和己糖醇酐衍生而來的偏酯，如山梨聚糖單油酸酯、及含有環(huán)氧乙烷的偏酯濃縮產(chǎn)物，如聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯。乳狀液也可含有甜味劑和調(diào)味劑，如糖漿和甘香酒劑。這些制劑也可含有緩和劑、防腐劑或著色劑。
本發(fā)明適于通過加入水而制備水性懸浮液，分散粉末和顆粒可從混合有分散劑、懸浮劑和/或潤(rùn)濕劑、及一種或多種防腐劑的GR拮抗劑中制得。適合的分散劑、潤(rùn)濕劑和懸浮劑由如上所公開的那些作為例子。也可存在其它的賦形劑，例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
為從直腸給藥，本發(fā)明的GR拮抗劑也可以以栓劑的形式給藥。這些制劑可通過混合藥物與適合的非刺激性賦形劑而制備，此賦形劑在普通溫度下是固體，但在直腸溫度下是液體，由此可在直腸中融化而釋放出藥物。這些材料是可可油和聚乙二醇。
本發(fā)明的GR拮抗劑也可以以鼻內(nèi)、眼內(nèi)、陰道內(nèi)和直腸內(nèi)的方案給藥，包括栓劑、吹入劑、粉末和煙霧劑的制劑(例如類固醇吸入劑，參見Rohatagi，J.Clin.Pharmacol.351187-1193，1995；Tiwa，Ann.AllergyAsthma Immunol. 75107-111，1995)。
本發(fā)明的GR拮抗劑可以通過透皮、局部線路配送，并制成涂藥棒、溶液、懸浮液、乳狀液、溶膠、膏狀物、油膏、糊狀物、凝膠劑、油漆、粉末及氣溶膠等形式。
為在體內(nèi)緩慢釋放，本發(fā)明的GR拮抗劑也可以以微球的形式配送。例如，微球可通過皮層注射含有可在皮下緩慢釋放的微球藥物(例如米非司酮)給藥(參見Rao，J.Biomater Sci.Polym.Ed.7623-645，1995)、作為可生物降解或可注射的溶膠制劑給藥(例如參見Gao Pharm.Res.12857-863，1995)、或作為微球口服給藥(例如參見Eyles，J.Pharm.Pharmacol.49669-674，1997)。透皮和皮層內(nèi)的路線都可提供按周和月的定量配送。
本發(fā)明的GR拮抗劑藥物制劑可以以鹽提供，并可用許多種酸來形成，包括但不限于鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。鹽更易在水性或其它相應(yīng)的游離堿形式的質(zhì)子溶劑中溶解。在其它情況下，優(yōu)選的制劑可是在使用前和緩沖液混合的凍干粉末，此緩沖液的pH是4.5至5.5并含有1mM-50mM的組氨酸、0.1％-2％的蔗糖、2％-7％的甘露醇。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的GR拮抗劑制劑適于腸胃外給藥，如靜脈內(nèi)(IV)給藥或給藥至器官的體腔或內(nèi)腔。這種給藥制劑通常包括溶解在藥物可接受的載體中的GR拮抗劑(例如米非司酮)的溶液。這些可接受及可使用的賦形劑和溶劑是水和灌流溶液(Ringer’s solution)、等滲氯化鈉溶液。此外，無菌固定油通常也能被用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為達(dá)到此目的，可使用任何刺激性少的固定油，包括合成的單甘油酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同樣地可在注射制劑中使用。這些溶液是無菌的，而且通常也沒有不需要的物質(zhì)。這些制劑可由常規(guī)的公知?dú)⒕夹g(shù)殺菌。此制劑可含有在近生理?xiàng)l件下所需要的藥物可接受輔助物質(zhì)，如pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、毒性調(diào)節(jié)劑，例如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉等。根據(jù)給藥的特定方式和患者的需要，在這些制劑中的GR拮抗劑的濃度可以在大范圍內(nèi)變化，主要是基于流體體積、粘度、體重等來選擇。對(duì)于IV給藥，此制劑可是無菌注射制劑，如無菌注射水性或油性懸浮液?？砂凑帐褂眠m合的分散劑或潤(rùn)濕劑及懸浮劑的公知技術(shù)形成此懸浮液。無菌注射制劑也可以是存在于無毒的、腸胃外可接受的稀釋液或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，如1，3-丁二醇溶液。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的GR拮抗劑制劑可以通過使用可以和細(xì)胞膜融合的脂質(zhì)體或內(nèi)吞而傳遞，即利用與脂質(zhì)體粘連或直接粘連到低聚核苷酸的配體，低聚核苷酸通過與細(xì)胞的表面膜蛋白受體結(jié)合而引起內(nèi)吞作用。通過使用脂質(zhì)體，特別是利用脂質(zhì)體表面運(yùn)載對(duì)于目標(biāo)細(xì)胞有特效的配體，或相反優(yōu)選直接指向特定的器官，這樣人們可以在體內(nèi)將GR拮抗劑的配送集中到目標(biāo)細(xì)胞。(例如參見AL-Muhammed，J.Microencapsul.13293-306，1996；Chonn，Curr.Opin.Biotechnol.6698-708，1995；Ostro，Am.J Hosp.Pharm.461576-1587，1989)。
b.糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑的劑量給藥方案的測(cè)定本發(fā)明的方法可治療譫妄癥，即減小認(rèn)知、知覺或意識(shí)障礙的發(fā)生和嚴(yán)重度?？沙浞謱?shí)現(xiàn)此目的GR拮抗劑的量被定義為“治療有效劑量”。對(duì)于此應(yīng)用有效的劑量方案和量，即“劑量給藥方案”，取決于各種因素，包括疾病或健康狀態(tài)、疾病或健康的嚴(yán)重度、患者健康的通常狀態(tài)、患者的身體狀態(tài)、年齡等。在計(jì)算患者的劑量方案時(shí)，也應(yīng)考慮給藥方式。
劑量方案也應(yīng)考慮本領(lǐng)域公知的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，即GR拮抗劑的吸收速率、生物藥效率、新陳代謝、清除等(例如參見Hidalgo-Aragones(1996)J.Steroid Biochem.Mol.Biol.58611-617；Groning(1996)Pharmazie51337-341；Fotherby(1996)Contraception 5459-69；Johnson(1995)J.Pharm.Sci.841144-1146；Rohatagi(1995)Pharmazie 50610-613；Brophy(1983)Eur.J.Clin Pharmacol.24103-108；如前述引用的最新版Remington)。例如，在某一研究中，小于0.5％的米非司酮日劑量在尿中排泄掉，此藥物可非常廣泛地與循環(huán)白蛋白結(jié)合(參見如前述引用的Kawai(1989))。此技術(shù)狀態(tài)可允許臨床醫(yī)生測(cè)定每一個(gè)單個(gè)患者的劑量方案、GR拮抗劑和欲治療的疾病或病癥。在說明性的實(shí)施例中，下面提供可被用作指導(dǎo)測(cè)定劑量方案的米非司酮使用指南，即當(dāng)實(shí)施本發(fā)明的方法時(shí)使用的任何GR拮抗劑的劑量給藥方案和劑量水平。
取決于患者所需要的和可忍受的劑量和頻度，可用一種或多種GR拮抗劑制劑給藥。此制劑應(yīng)能提供足量的活性藥劑，如米非司酮，以有效治療譫妄癥。由此，一種用于米非司酮口服給藥的普通藥物制劑是按每日每千克體重約0.5～20mg的日劑量給藥。在一個(gè)可選擇地實(shí)施方案中，使用每日每一患者每千克體重約1～4mg的量給藥。特別是在解剖學(xué)隱蔽位置給藥時(shí)，如腦脊髓液(CSF)位置，與口服給藥相比，可用較低的劑量進(jìn)入血流、體腔或器官的內(nèi)腔。在局部給藥時(shí)基本上可使用較高的劑量。用于制備腸胃外給藥的GR拮抗劑制劑的實(shí)際方法對(duì)于本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員是公知的或是顯然的，并在諸如前述引用的Remington的出版物中有更詳細(xì)的公開。也參見Nieman，“Receptor Mediated Antisteroid Action，”Agarwal等，eds.，De Gruyter，New York(1987)。
給藥的持續(xù)時(shí)間是5～14天。在可接受的載體中形成含有本發(fā)明的GR拮抗劑的藥物后，可將其置于合適的容器內(nèi)并標(biāo)明治療適應(yīng)癥的標(biāo)簽。對(duì)于GR拮抗劑的給藥，此標(biāo)明可以包括，例如，關(guān)于給藥用量、頻度和方法的用法說明。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種用于治療人類譫妄癥的藥盒，其包括GR拮抗劑和用于教導(dǎo)GR拮抗劑給藥的適應(yīng)癥、劑量和給藥時(shí)間的指導(dǎo)性材料。
實(shí)施例提供下面的實(shí)施例說明但不限制所要保護(hù)的發(fā)明。
實(shí)施例1用米非司酮治療譫妄癥下面的實(shí)施例說明怎樣實(shí)施本發(fā)明的方法。
患者選擇使用主觀和客觀標(biāo)準(zhǔn)，包括如上所述的由DSM-IV-TR提出的標(biāo)準(zhǔn)，診斷患有譫妄癥的個(gè)體。譫妄癥患者對(duì)于他的或她的年齡而言通常具有正常的皮質(zhì)醇水平。
米非司酮的劑量方案和給藥在此研究中使用糖皮質(zhì)激素受體(GR)拮抗劑，即米非司酮。以每周600～1200mg的劑量給藥。按如下所述的評(píng)估患者。如果需要可調(diào)節(jié)劑量，并在全部治療過程中定期地進(jìn)一步評(píng)估。
米非司酮片劑是從中國(guó)上海的上海華聯(lián)藥物有限公司得到的。
譫妄癥的治療評(píng)估為描繪和評(píng)估米非司酮改善譫妄癥癥狀的效力，對(duì)所有的患者進(jìn)行正式的精神評(píng)估、及一連串的神經(jīng)心理測(cè)試和評(píng)估。在研究中使用適于譫妄癥形式的標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)試手段測(cè)定患者的行為。這些測(cè)試和診斷評(píng)估發(fā)生在基線處(進(jìn)入治療的患者)并在全部的治療過程中定期發(fā)生。
實(shí)施例2測(cè)量皮質(zhì)醇水平為測(cè)量實(shí)施例1中患者的皮質(zhì)醇水平，采用并作為基線皮質(zhì)醇測(cè)量的午后皮質(zhì)醇測(cè)試測(cè)量法。測(cè)量在第0天、接受藥物治療后的兩周(第14天)、及直到六個(gè)月內(nèi)的每次觀察、和其后定期觀察的皮質(zhì)醇水平。
使用“雙抗體皮質(zhì)醇藥盒”(Diagnostic Products Corporation，LosAngeles，CA)測(cè)量血液皮質(zhì)醇水平。這種測(cè)試是一種競(jìng)爭(zhēng)性的放射性免疫化驗(yàn)，其中用125I示蹤的皮質(zhì)醇和從抗體位置而來的臨床樣品的皮質(zhì)醇競(jìng)爭(zhēng)，并基本上使用制造商提供的試劑及按照制造商的指示進(jìn)行。簡(jiǎn)而言之，通過靜脈穿刺和從細(xì)胞分離出的血清收集血液。樣品在2～8℃下保存直到7天、或在-20℃下冷凍2個(gè)月。在化驗(yàn)前，通過溫和的旋轉(zhuǎn)或逆溫(gentle swirling or inversion)可使樣品升到室溫(15-28℃)。準(zhǔn)備16只完全相似的試管，每只試管中裝有25微升的血清。從準(zhǔn)備的校準(zhǔn)試管計(jì)算皮質(zhì)醇濃度。凈含量等于平均CPM減去平均非特定的CPM。通過對(duì)核準(zhǔn)曲線進(jìn)行插值以估計(jì)未知的皮質(zhì)醇濃度(Dudley等，(1985)Clin.Chem.311264-1271)。
應(yīng)該理解，此處描述的實(shí)施例和實(shí)施方案只是說明性的，本領(lǐng)域所屬的技術(shù)人員可以容易建議由此而產(chǎn)生的各種修飾和變化，它們屬于本申請(qǐng)的精神和范圍，并且也在權(quán)利要求書的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑在制備用于改善患者譫妄癥癥狀的藥物中的用途，條件是所述患者尚未患有需要用糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑進(jìn)行治療的其它疾病。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑含有甾族化合物骨架，在甾族化合物骨架的11β位置處至少含有一個(gè)苯基部分。
3.如權(quán)利要求2所述的用途，其中所述的在甾族化合物骨架的11β位置處含有的苯基部分是二甲基氨基苯基部分。
4.如權(quán)利要求3所述的用途，其中所述的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑包括米非司酮。
5.如權(quán)利要求3所述的用途，其中所述的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑選自RU009和RU044。
6.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述的藥物包括有效量的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑和藥物可接受的載體。
7.如權(quán)利要求6所述的用途，其中所述的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑含有甾族化合物骨架，在甾族化合物骨架的11β位置處至少含有一個(gè)苯基部分。
8.如權(quán)利要求7所述的用途，其中所述的在甾族化合物骨架的11β位置處含有的苯基部分是二甲基氨基苯基部分。
9.如權(quán)利要求8所述的用途，其中所述的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑包括米非司酮。
10.如權(quán)利要求8所述的用途，其中所述的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑選自RU009和RU044。
11.如權(quán)利要求6所述的用途，包括將有效量的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑和藥物可接受的載體混合。
12.如權(quán)利要求11所述的用途，其中所述的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑含有甾族化合物骨架，在甾族化合物骨架的11β位置處至少含有一個(gè)苯基部分。
13.如權(quán)利要求12所述的用途，其中所述的在甾族化合物骨架的11β位置處含有的苯基部分是二甲基氨基苯基部分。
14.如權(quán)利要求13所述的用途，其中所述的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑包括米非司酮。
15.如權(quán)利要求13所述的用途，其中所述的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑選自RU009和RU044。
16.一種治療人類譫妄癥的藥盒，所述藥盒包括特效糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑；及指導(dǎo)性材料，用于向譫妄癥患者說明所述的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑的適應(yīng)癥、給藥劑量和給藥時(shí)間。
17.如權(quán)利要求16所述的藥盒，其中所述的指導(dǎo)性材料表明所述的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑可以按每日每千克體重約0.5～20mg的日劑量給藥。
18.如權(quán)利要求17所述的藥盒，其中所述的指導(dǎo)性材料表明所述的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑可以按每日每千克體重約1～10mg的日劑量給藥。
19.如權(quán)利要求18所述的藥盒，其中所述的指導(dǎo)性材料表明所述的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑可以按每日每千克體重約1～4mg的日劑量給藥。
20.如權(quán)利要求16～19中任一項(xiàng)所述的藥盒，其中所述的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑包括米非司酮。
21.如權(quán)利要求16～19中任一項(xiàng)所述的藥盒，其中所述的米非司酮是片劑型的。
22.如權(quán)利要求16～19中任一項(xiàng)所述的藥盒，其中所述的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑選自RU009和RU044。
全文摘要
本發(fā)明一般涉及精神病學(xué)領(lǐng)域。特別地，本發(fā)明涉及對(duì)藥劑的發(fā)現(xiàn)，該藥劑可抑制皮質(zhì)醇與其受體的結(jié)合并可用在治療譫妄癥的方法中。在這些方法中可使用潛在的特效糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑米非司酮。本發(fā)明也提供一種治療人類譫妄癥的藥盒，該藥盒包括糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑，及用于說明糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑的適應(yīng)癥、給藥劑量和給藥時(shí)間的指導(dǎo)性材料。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1853638SQ200510130359
公開日2006年11月1日 申請(qǐng)日期2002年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月4日
發(fā)明者約瑟夫K·貝拉諾夫 申請(qǐng)人:科塞普特治療公司