專利名稱：骨疏康制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種骨疏康制劑的配方及其制備方法，具體講涉及一種加速骨折愈合和增加骨密度及改善中老年人腰酸腿痛的中藥的配方及其制備方法。
背景技術(shù)：
骨質(zhì)疏松癥是以單位體積內(nèi)骨組織總量即骨量的絕對減少，使骨的結(jié)構(gòu)改變和功能發(fā)生變化，致使骨的脆性增加以及易于發(fā)生骨折的一種全身性疾病，是中老年人常見病、多發(fā)病。以往認(rèn)為是缺鈣造成的，實則病因復(fù)雜，鈣的缺乏僅僅是是其表面現(xiàn)象，實則與內(nèi)分泌功能紊亂，營養(yǎng)缺乏，運動不足等多方面因素有關(guān)。目前治療該病的方法多樣，但尚未有重大突破。
一般國內(nèi)外對骨質(zhì)疏松癥的防治，主要從抑制骨吸收和促進骨形成入手，抑制骨吸收的藥物有雌激素、降鈣素、活性維生素D衍生物、雙磷酸鹽類等。促進骨形成的藥物有氯化物、酮類化固醇激素、活性維生素D衍生物、甲狀分腺激素(PTH)等。這些藥物或因副作用大，或因療效并不十分確定，或因價格昂貴，一般人難以長期服用等缺點，故均非理想之藥物。大量實驗及臨床研究證明中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松癥具有療效可靠、作用全面、副作用小、價格便宜，具有西藥所無法比擬的優(yōu)勢。但是，目前市場上治療骨質(zhì)疏松癥的中藥較少，且制劑較粗，多以湯劑為主，有效成分尚未提取完全，臨床療效亦不甚滿意，體積較大不便于攜帶，劑型的研究開發(fā)有待深一步研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種骨疏康制劑的配方及其制備方法。
骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)稱“骨痿”。病機主要是腎虛、脾虛與血瘀。同時骨質(zhì)疏松癥的本質(zhì)是因衰老所造成，衰老與腎虛密切相關(guān)，應(yīng)用“先天論”認(rèn)識本病。
骨質(zhì)疏松癥是一種常見的骨代謝疾病，是隨年齡的增加而單位體積內(nèi)的骨組織總量即骨量的絕對減少，骨組織顯微結(jié)構(gòu)及荷載功能異常。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎為先天之本，性命之根，腎贏精，主骨生髓，腎虛是骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的根本原因。骨之強勁與脆弱是腎中精氣盛衰的重要標(biāo)志。腎精充足，則骨髓的生化有源，骨骼才能得到骨髓的充分滋養(yǎng)而堅固有力，若腎精應(yīng)少，骨髓的化源不足，不能濡養(yǎng)骨骼，便會出現(xiàn)骨骼脆弱乏力，引發(fā)骨質(zhì)疏松。近年來，國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)骨礦含量隨著年齡的變化規(guī)律和中國醫(yī)學(xué)所記載的腎中精氣盛衰的變化規(guī)律有著驚人的一致性。這充分說明中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)有關(guān)“腎藏精，主骨生髓”的理論是正確和科學(xué)的。有人發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長，腎虛證的發(fā)生率逐漸升高，人體骨骼中骨礦含量卻逐漸減少，腎的盛衰與骨礦含量密切相關(guān)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對腎的研究表明，腎虛者有下丘腦一垂體一性腺軸功能的減退，腎虛的實質(zhì)乃是下丘腦一垂體一性腺軸發(fā)生了紊亂，性激素水平下降，進而可引起成骨功能下降，使單位體積內(nèi)骨組織含量減少，發(fā)生骨質(zhì)疏松。而某些補腎中藥(如淫陽藿、骨碎補等)可抑制或糾正下丘腦一垂體一性腺軸功能減退或紊亂的發(fā)生，減緩衰老過程?？梢?，腎虛是骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的重要原因。
另外，血瘀與骨質(zhì)疏松也密切相關(guān)，人體的氣和血周流于全身，是臟腑經(jīng)絡(luò)等一切組織器官進行生理活動的物質(zhì)基礎(chǔ)。如果氣滯血瘀，瘀血阻絡(luò)，則必然導(dǎo)致疾病的發(fā)生。老年人由于年老體弱，天癸竭，臟腑機能低下，不利于骨代謝的正常進行，易致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。瘀血阻絡(luò)亦是骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的一個不可忽視的因素。隨著年齡的增長，腎氣漸虛。腎的生理病理改變，直接影響著血液的正常運行。腎虛元氣不足，無力推動血行，每致氣虛血瘀；腎陽不足，不能溫養(yǎng)血脈，常使血寒而凝；腎陰不足，虛火煉液，可致血稠而滯。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，血瘀使機體微循環(huán)障礙，改變細(xì)胞周圍的環(huán)境，不利于細(xì)胞進行物質(zhì)交換，導(dǎo)致鈣吸收不良，而且使骨骼失養(yǎng)，脆性增加，而發(fā)生骨質(zhì)疏松癥。
根據(jù)上述的病機和治法，骨疏康制劑以補腎壯骨為主，輔以養(yǎng)血、滋陰之品、益精填髓，髓充骨健。這樣一方面解決了瘀血，另一方面又解決了局部缺血，且滋陰又加強了補腎壯骨的作用。佐以益氣活血，鼓動氣血疏通經(jīng)絡(luò)，瘀祛新生，恢復(fù)正常的氣血運行加強補腎壯骨之功效，同時，舒筋活絡(luò)之品又可以起到使藥直達(dá)病所。綜上所述，本方是切中病機，擇藥合理的處方。
骨疏康制劑是依據(jù)中醫(yī)“腎主骨生髓”的理論，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及中醫(yī)藥現(xiàn)代科研成果，遵循中老年氣血變化規(guī)律，采用中藥巧妙配伍并經(jīng)現(xiàn)代科學(xué)工藝精制而成的純天然中藥制劑。具有補腎壯骨、益氣養(yǎng)血的功能，濡養(yǎng)骨骼，解除腎虛骨痛，益精填髓作用。本藥可迅速減輕和解除腰背肢體酸痛癥狀，加速生成成骨細(xì)胞，加速骨折愈合。我公司科技人員在吸取經(jīng)驗基礎(chǔ)上，利用現(xiàn)代工藝手段，改變了傳統(tǒng)的粗糙、落后的中藥制藥工藝，制備成骨疏康制劑，臨床應(yīng)用療效可靠，不僅能消除疼痛，及本病所產(chǎn)生的一系列癥狀、體征，對于疏松的骨質(zhì)具有很好的修復(fù)作用。而且服用量低、質(zhì)量可控性強。
骨疏康制劑所選用的中藥，被現(xiàn)代藥理學(xué)證明不僅可以直接刺激成骨細(xì)胞增殖及加強其活性，而且有促進骨量恢復(fù)和抑制骨吸收的作用。骨疏康制劑有明顯的提高性激素水平，對血睪酮和雌二醇水平顯著升高，說明骨疏康制劑通過提高性激素水平來促進骨形成、加強成骨細(xì)胞活性和抑制骨吸收。此外，骨疏康制劑這種對性腺的良好促進作用，可能對衰老有所補益。同時骨疏康制劑可以使高密度脂蛋白水平顯著升高，提示骨疏康制劑對心腦血管疾病的防治有積極的防治作用。
另外，根據(jù)本病的特點，骨疏康制劑選用的中藥，無毒、無大辛、大熱、破血等峻烈之品，且輔以養(yǎng)血、滋陰之品協(xié)助君藥，標(biāo)本兼治。比單純重視局部補腎壯骨效果為佳。同時，佐以益氣活血，鼓動氣血疏通經(jīng)絡(luò)，瘀祛新生，恢復(fù)正常的氣血運行加強補腎壯骨之功效，同時，舒筋活絡(luò)之品又可以起到使藥直達(dá)病所。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種骨疏康制劑，所述骨疏康制劑中含有淫羊藿7.5％-70％，熟地黃6％-50％，骨碎補5％-65％，黃芪5％-40％，丹參5％-60％，木耳3％-20％，黃瓜子5％-30％。
進一步地，所述骨疏康制劑的優(yōu)選成分配比為淫羊藿15％-70％，熟地黃6％-30％，骨碎補5％-45％，黃芪5％-40％，丹參5％-60％，木耳3％-20％，黃瓜子5％-30％。
進一步地，所述骨疏康制劑最佳成分配比為淫羊藿17.5％，熟地黃23.2％，骨碎補11.6％，黃芪17.5％，丹參11.6％，木耳9.3％，黃瓜子9.3％。
進一步地，所述的骨疏康制劑劑型包括有顆粒劑、水溶劑、水蜜丸、片劑、膠囊。
所述的骨疏康制劑的制備方法，包括以下工藝步驟在所述的淫羊藿、熟地黃、骨碎補、黃芪、丹參、木耳、黃瓜子七味藥中，黃瓜子破碎，與木耳加水煎煮1---4次，每次加水3---20倍量，每次煎煮1--4.5小時，煎液分別濾過，濾液減壓濃縮至相對密度約為1.00---1.35、溫度為20℃--100℃的清膏；丹參用乙醇回流提取1---4次，每次加乙醇2--12倍量，每次回流提取1--4.5小時，合并濾液，回收乙醇并濃縮至相對密度約為1.00---1.35、溫度為20℃--100℃的清膏；丹參藥渣與淫羊藿、熟地黃、骨碎補、黃芪加水煎煮1---6次，每次加水3--12倍量，每次煎煮1--4.5小時，合并煎液，靜置2--24小時，取上清液，經(jīng)吸附樹脂吸附，用20％---95％濃度乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.00---1.35、溫度為20℃--100℃的清膏；取上述清膏，干燥，粉碎，制成骨疏康制劑，包裝，即得。
骨疏康制劑是經(jīng)現(xiàn)代工藝手段提取制備，具有工藝先進，提取充分，療效可靠，體積較小、服用方便等優(yōu)點。骨疏康制劑具有補腎壯骨、益氣養(yǎng)血之功效。用于骨質(zhì)疏松癥腎虛兼氣血不足型，表現(xiàn)腰背疼痛、腰膝酸軟、下肢痿弱、步履艱難、神疲、目眩等癥者。通過改善內(nèi)分泌功能、增強免疫功能、調(diào)整骨代謝，從而增加骨密度、改善骨生物力學(xué)性能、提高骨強度。其主要作用機制主要為類性激素樣作用；升高體內(nèi)1，25(OH)2D3水平；直接促進骨細(xì)胞增殖；抑制破骨細(xì)胞；增加腸黏膜鈣的吸收作用。治療骨質(zhì)疏松癥(1)骨質(zhì)疏松癥療效(醫(yī)師判定，PP分析)顯效率為7.619％，有效率為98.095％；(2)骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)證侯療效(計算機判定，PP分析)顯效率為15.238％，有效率為72.381％；(3)骨密度療效(計算機判定，PP分析)顯效率為78.095％，有效率為92.381％。
本藥品制備工藝與常規(guī)的中藥制備方法明顯不同1、考慮到丹參含有大量的酯溶性活性成分，因此，丹參先經(jīng)乙醇提取丹參醌類成分的工藝；2、考慮到木耳、黃瓜子活性成分尚不十分清楚，應(yīng)遵循原臨床經(jīng)驗用法，采用常法水煎1---4次提取，保證其臨床療效；3、丹參藥渣與剩余藥味水煎1---6次，經(jīng)樹脂吸附處理，乙醇洗脫，精制后的物質(zhì)，經(jīng)薄層檢視及藥效學(xué)試驗結(jié)果表明，能夠吸附其活性成分，達(dá)到去粗取精目的，不僅質(zhì)量穩(wěn)定，而且使單次口服劑量大大降低；4、樹脂吸附技術(shù)是目前中藥精制工藝的前沿技術(shù)，也是中藥活性成分提取的關(guān)鍵技術(shù)。
5、患者每次服用骨疏康制劑量含生藥28.56g，所含生藥量較大，精制后藥品單次口服劑量卻很小，使攜帶服用均方便，更適宜本病患者長期服用。對改善國民骨質(zhì)健康，擴大出口創(chuàng)匯，造福世界人民，具有深遠(yuǎn)意義。
具體實施例方式
實施例1淫羊藿為30％、熟地黃為15％、骨碎補為10％、黃芪為15％、丹參為10％、木耳為12％、黃瓜子為8％。
實施例2淫羊藿為60％、熟地黃為6％、骨碎補為10％、黃芪為5％、丹參為12％、木耳為10％、黃瓜子為10％。
實施例3淫羊藿為17.5％、熟地黃為23.2％、骨碎補為11.6％、黃芪為17.5％、丹參為11.6％、木耳為9.3％、黃瓜子為9.3％。
在所述的淫羊藿、熟地黃、骨碎補、黃芪、丹參、木耳、黃瓜子七味藥中，黃瓜子破碎，與木耳加水煎煮二次，每次加水8倍量，第一次煎煮2.5小時，第二次煎煮1.5小時，煎液分別濾過，濾液減壓濃縮至相對密度約為1.18(65℃)的清膏；丹參用乙醇回流提取二次，每次加乙醇4倍量，第一次回流提取2小時，第二次回流提取1.5小時，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至相對密度約為1.18(65℃)的清膏；丹參藥渣與淫羊藿、熟地黃、骨碎補、黃芪等藥味加水煎煮三次，每次加水8倍量，第一次煎煮1.5小時，第二、三次各煎煮1小時，合并煎液，靜置8小時，取上清液，經(jīng)吸附樹脂吸附，用70％乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇，并濃縮至相對密度約為1.18(65℃)的清膏；取上述清膏，干燥，粉碎，裝入膠囊，制成1000粒，包裝，即得。(或壓制成1000片，或制成顆粒750g，或制成丸劑750g，包裝，即得。)臨床研究方法與結(jié)果該藥的II期臨床試驗，根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局新藥臨床研究批件要求，依照《藥品臨床試驗管理規(guī)范》及《中藥新藥研究的技術(shù)要求》，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，采用隨機雙盲雙模擬、陽性藥對照、多中心的臨床試驗方法進行，療程6個月。全部病例由福建省中醫(yī)藥研究院國家藥品臨床研究基地、上海中醫(yī)藥大學(xué)曙光醫(yī)院國家藥品臨床研究基地、長春中醫(yī)學(xué)院國家藥品臨床研究基地和北京積水潭醫(yī)院共同完成。4家研究中心入組病例數(shù)共240例，其中治療組120例，對照組120例，治療組完成試驗數(shù)105例，脫落10例，剔除5例；對照組完成105例，脫落10例，剔除5例。合計完成210例。
療前可比性分析治療前治療組和對照組之間年齡、性別、收縮壓、舒張壓、心率、體重、呼吸、身高、病程、是否絕經(jīng)、腰背疼痛、腰膝酸軟、下肢疼痛、目眩、神疲、下肢痿弱、步履艱難、骨密度、血、尿、糞常規(guī)、血生化、肝腎功能、雌二醇、心電圖比較均無顯著性差異，具有良好可比性。
臨床療效分析
1)骨質(zhì)疏松癥總體療效治療組總有效率為86.667％，顯效率為7.619％；對照組(骨疏康顆粒)總有效率為87.619％，顯效率為10.476％。組間療效無顯著性差異。
2)骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)證侯療效治療組總有效率為93.333％，臨床痊愈率15.238％，愈顯率72.381％；對照組總有效率為94.286％，臨床痊愈率12.381％，愈顯率69.524％。組間療效無顯著性差異。
3)中醫(yī)證侯主癥(腰背疼痛)療效治療組總有效率為85.714％，痊愈率為48.571％，愈顯率為61.905％；對照組總有效率為85.714％，痊愈率為40.000％，愈顯率為59.048％。組間療效無顯著性差異。
4)骨密度總體療效治療組總有效率為78.095％，顯效率為14.286％；對照組總有效率為80.000％，顯效率為20.000％。組間療效無顯著性差異。
5)骨密度四部位療效單獨評價腰椎L2-L4治療組總有效率72.381％，顯效25.714％，有效46.667％。對照組總有效率73.333％，顯效27.619％，有效45.714％。組間療效無顯著性差異。股骨頸治療組總有效率73.333％，顯效32.381％，有效40.952％。對照組總有效率71.428％，顯效35.238％，有效36.190％。組間療效無顯著性差異。Word三角治療組總有效率61.905％，顯效50.476％，有效11.429％。對照組總有效率61.905％，顯效49.524％，有效12.381％。組間療效無顯著性差異。大粗隆治療組總有效率76.333％，顯效42.857％，有效33.333％。對照組總有效率72.381％，顯效47.619％，有效24.762％。組間療效無顯著性差異。
治療組105例患者420個部位骨密度變化平均情況為顯效159個部位，占37.857％；有效139個部位，占33.095％；無效122個部位，占29.048％；總有效率為70.952％。對照組105例患者420個部位骨密度變化平均情況為顯效168個部位，占40.000％；有效125個部位，占29.762％；無效127個部位，占30.238％；總有效率為69.762％。組間療效無顯著性差異。治療組4個部位平均總有效率70.952％，顯效率33.095％；對照組4個部位平均總有效率69.762％，顯效率40.000％。
6)骨密度病變程度與療效的關(guān)系試驗組腰椎L2-L4療前下降1～2個SD的部位、大粗隆療前下降2～3個SD的部位以及下降3個SD以上的部位，治療后骨密度上升，變化均有非常顯著性差異。對照組腰椎L2-L4療前下降1～2個SD的部位、大粗隆療前下降2～3個SD的部位以及下降3個SD以上的部位，治療后骨密度上升，變化均有非常顯著性差異；Ward三角療前下降3個SD的部位，治療后骨密度均上升，變化有顯著性差異。說明兩組藥物對于腰椎部位骨量減少和大粗隆部位的骨質(zhì)疏松均有明顯療效。
7)中醫(yī)證侯單項指標(biāo)分析治療過程中，中醫(yī)癥狀各指標(biāo)組間比較無顯著性差異。腰背疼痛、腰膝酸軟、下肢疼痛、目眩、神疲、下肢痿弱、步履艱難等癥狀，治療組和對照組給藥1個月后起與療前比較，癥狀明顯緩解，變化有顯著性差異。提示骨疏康膠囊及其對照藥骨疏康顆粒起效快，癥狀緩解明顯，兩組中醫(yī)證侯療效相當(dāng)。
8)血生化分析血鈣治療前后自身比較，治療組與對照組均上升，變化有顯著性差異，組間比較無顯著性差異；血磷和堿性磷酸酶治療前后自身比較，治療組和對照組無顯著性差異。研究結(jié)果提示，骨疏康膠囊及其對照藥骨疏康顆粒可增加血鈣濃度。
9)雌激素水平分析治療組63例、對照組63例女性患者在治療前后各檢測雌二醇1次，結(jié)果為治療組44例雌二醇水平升高，占69.841％，對照組34例雌二醇水平升高，占53.968％，兩組比較無顯著性差異。雌激素檢測人群中，年齡在50～55歲女性治療組28例、對照組19例。兩組療前雌二醇水平比較無顯著性差異。治療組治療前后比較雌二醇水平升高，差異有高度統(tǒng)計意義，對照組治療前后比較雌二醇水平升高，差異有統(tǒng)計意義。研究結(jié)果提示，骨疏康膠囊及其對照藥骨疏康顆?？梢蕴岣唧w內(nèi)雌激素水平。
10)X線治療前后比較未見明顯改變。
安全性分析入組病例為240例，兩組患者服藥期間均未發(fā)生不良反應(yīng)。
安全性觀察結(jié)果顯示試驗組對血、尿、大便常規(guī)，ALT、BUN、Cr、心電圖和人體生命體征等情況均無不良影響。
權(quán)利要求
1.一種骨疏康制劑，其特征在于所述骨疏康制劑中含有淫羊藿7.5％-70％，熟地黃6％-50％，骨碎補5％-65％，黃芪5％-40％，丹參5％-60％，木耳3％-20％，黃瓜子5％-30％。
2.如權(quán)利要求1所述的骨疏康制劑，其特征在于所述骨疏康制劑中含有淫羊藿15％-70％，熟地黃6％-30％，骨碎補5％-45％，黃芪5％-40％，丹參5％-60％，木耳3％-20％，黃瓜子5％-30％。
3.如權(quán)利要求1所述的骨疏康制劑，其特征在于所述骨疏康制劑中含有淫羊藿17.5％，熟地黃23.2％，骨碎補11.6％，黃芪17.5％，丹參11.6％，木耳9.3％，黃瓜子9.3％。
4.如權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的骨疏康制劑，其特征在于所述制劑劑型包括有顆粒劑、水溶劑、水蜜丸、片劑、膠囊。
5.權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的骨疏康制劑的制備方法，包括以下工藝步驟(1)在所述的淫羊藿、熟地黃、骨碎補、黃芪、丹參、木耳、黃瓜子七味藥中，黃瓜子破碎，與木耳加水煎煮1---4次，每次加水3-20倍量，每次煎煮1--4.5小時，煎液分別濾過，濾液減壓濃縮至相對密度約為1.00---1.35、溫度為20℃--100℃的清膏；(2)丹參用乙醇回流提取1---4次，每次加乙醇2--12倍量，每次回流提取1--4.5小時，合并濾液，回收乙醇并濃縮至相對密度約為1.00---1.35、溫度為20℃--100℃的清膏；(3)丹參藥渣與淫羊藿、熟地黃、骨碎補、黃芪加水煎煮1---6次，每次加水3--12倍量，每次煎煮1--4.5小時，合并煎液，靜置2--24小時，取上清液，經(jīng)吸附樹脂吸附，用20％---95％濃度乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.00---1.35、溫度為20℃--100℃的清膏；(4)取上述清膏，干燥，粉碎，制成骨疏康制劑，包裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種骨疏康制劑及其制備方法。本發(fā)明含有淫羊藿7.5％－70％，熟地黃6％－50％，骨碎補5％－65％，黃芪5％－40％，丹參5％－60％，木耳3％－20％，黃瓜子5％－30％。將黃瓜子與木耳煎煮1－4次，濾液濃縮至相對密度約為1.00－1.35的清膏；丹參用乙醇回流提取1－4次，回收乙醇并濃縮至相對密度約為1.00－1.35的清膏；丹參藥渣與淫羊藿、熟地黃、骨碎補、黃芪加水煎煮1－6次，取上清液，經(jīng)吸附樹脂吸附，用20％－95％濃度乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇，并濃縮至相對密度為1.00－1.35的清膏；取上述清膏制成骨疏康制劑。本發(fā)明具有工藝先進，提取充分，療效可靠，體積較小、服用方便等優(yōu)點。
文檔編號A61K9/16GK1839999SQ20051013030
公開日2006年10月4日 申請日期2005年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月9日
發(fā)明者王景剛, 王錫娟 申請人:康辰醫(yī)藥發(fā)展有限公司