專利名稱:新的苯并噻嗪和苯并噻二嗪化合物、它們的制備方法及包含它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及新的苯并噻嗪和苯并二噻嗪化合物、它們的制備方法及包含它們的藥物組合物。
背景技術(shù):
現(xiàn)已認(rèn)識(shí)到興奮性氨基酸、特別是谷氨酸,在神經(jīng)元可塑性的生理過(guò)程以及學(xué)習(xí)和記憶的機(jī)制中起著重要作用。病生理學(xué)研究清楚地表明谷氨酸能神經(jīng)傳遞的缺陷與阿爾茨海默氏癥的發(fā)展密切相關(guān)(Neuroscience andBiobeheavioural Reviews,1992,16,13-24;Progress in Neurobiology,1992,39,517-31)。
此外,近年來(lái)的大量研究證實(shí)了興奮性氨基酸受體亞型的存在以及它們的功能性相互作用(Molecular Neuropharmacology,1992,2,15-31)。
在這些受體中,AMPA(α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸)受體在生理性神經(jīng)元興奮性現(xiàn)象,特別是與記憶過(guò)程有關(guān)的現(xiàn)象中顯示出最大程度的相關(guān)性。例如,已證實(shí)學(xué)習(xí)和AMPA與其在海馬中的受體結(jié)合的增加有關(guān),而海馬是對(duì)于記憶和認(rèn)知過(guò)程非常重要的腦內(nèi)區(qū)域之一。前不久還報(bào)道了促智物質(zhì)如縮氨脲可以正性調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞的AMPA受體(Journal ofNeurochemistry,1992,58,1199-1204)。
文獻(xiàn)中,具有苯并酰胺結(jié)構(gòu)的化合物被描述為具有相同的作用機(jī)制并能改善記憶功能(Synapse,1993,15,326-329)。在這些新的藥理學(xué)物質(zhì)中,化合物BA74具有最強(qiáng)活性。
最后,專利說(shuō)明書EP692484記載了可以促進(jìn)AMPA流的苯并噻二嗪化合物,專利申請(qǐng)WO99/42456特別記載了某些作為AMPA受體調(diào)節(jié)劑的苯并噻二嗪化合物。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及的苯并噻嗪和苯并噻二嗪化合物除了本身是新化合物之外,它們還出人意料地對(duì)AMPA流表現(xiàn)出明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)所述類似結(jié)構(gòu)化合物活性的藥理學(xué)活性。它們可用作AMPA調(diào)節(jié)劑,用于治療或預(yù)防與下列因素有關(guān)的記憶和認(rèn)知障礙年齡、焦慮或抑郁綜合征、進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默氏癥、Pick病、杭廷頓舞蹈癥、精神分裂癥、急性神經(jīng)變性疾病后遺癥、局部缺血后遺癥和癲癇后遺癥。
更具體地,本發(fā)明涉及式(I)化合物及其對(duì)映體和非對(duì)映體,以及其與可藥用酸或堿的加成鹽, 其中R1表示氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基,R2表示氫原子、鹵原子或羥基,A表示CR3R4基團(tuán)或NR3基團(tuán),其中R3表示氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基,且R4表示氫原子或鹵原子,或者A表示氮原子,并且與相鄰的-CHR1-基團(tuán)一起形成環(huán) 其中m表示1、2或3,Y表示(C2-C6)亞烷基鏈,該鏈可任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基和鹵原子的取代基取代并且其中的一個(gè)-CH2-基團(tuán)可以被基團(tuán) 置換,其中p是1、2、3或4,或者
Y表示上面定義的基團(tuán) X表示NR5R6、S(O)nR7、OR8、C(O)R9、脒基(可任選地被一或兩個(gè)相同或不同的選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基和 的基團(tuán)取代)或雜環(huán)基,其中R5表示氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、S(O)tR11、COR12或P(O)OR13OR14基團(tuán),R6表示氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基,或者R5和R6與攜帶它們的氮原子一起形成雜環(huán)基,R8表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或者C(O)R15基團(tuán),R9表示羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基或者氨基(可任選地被一或兩個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代),R7、R10、R11、R12、R13、R14和R15可以相同或不同,各自表示氫原子;可任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基;芳基-(C1-C6)烷基,其中的烷基部分是直鏈或支鏈的;或者芳基,n和t,可以相同或不同,各自表示0、1或2,其中◆雜環(huán)基是指包含1-4個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子的、單環(huán)或雙環(huán)的、芳族或非芳族基團(tuán),該基團(tuán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自下列的基團(tuán)取代鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧羰基、氧代、硫代(thioxo)、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)?;?、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷氧基、羥基、氰基、硝基、氨基(可任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)、氨基磺?;?可任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)和(C1-C6)烷基磺酰氨基,◆芳基是指單環(huán)芳族基團(tuán)或者其中至少一個(gè)環(huán)是芳族基團(tuán)的雙環(huán)基團(tuán),該芳族基團(tuán)包含5-10個(gè)碳原子,可任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自下列的基團(tuán)取代鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基(可任選地被一個(gè)或多個(gè)羥基取代)、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧羰基、氧代、硫代、直鏈或支鏈(C1-C6)烷硫基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)?;⒅辨溁蛑ф?C1-C6)多鹵代烷氧基、羥基、氰基、硝基、氨基(可任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或者直鏈或支鏈(C1-C6)?;〈?、氨基羰基(可任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)、氨基磺?;?可任選地被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)、一-或二-((C1-C6)烷基磺酰基)氨基、一-或二-(三氟甲基磺?;?氨基、PO(ORa)(ORb)(其中Ra和Rb可以相同或不同,各自表示氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基)、芐氧基、苯基(可任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基、羥基和直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基的基團(tuán)取代)。
可提及的可藥用酸(并非意味著限制)有鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸等。
可提及的可藥用堿(并非意味著限制)有氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁基胺等。
本發(fā)明尤其涉及如下式(I)化合物,其中A表示氮原子,并且與相鄰的-CHR1-基團(tuán)一起形成環(huán) 其中m表示1、2或3,更優(yōu)選表示環(huán) R2優(yōu)選是氫原子。
Y優(yōu)選表示未取代或取代的包含2或3個(gè)碳原子的亞烷基鏈。當(dāng)存在時(shí),代表Y的亞烷基鏈的取代基優(yōu)選是氟原子或甲基。
X優(yōu)選是NR5R6或者C(O)R9,更優(yōu)選是基團(tuán)NHSO2R11,其中R11優(yōu)選表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
本發(fā)明尤其涉及如下式(I)化合物,它們是
●N-(2-{4-[(5,5-二氧代(dioxido)-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)甲磺酰胺,●3-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙酸,●3-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙酰胺,●3-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-N,N-二甲基丙酰胺,●N-(3-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙基)甲磺酰胺,●N-(2-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-2-氟丙基)-2-丙磺酰胺,●N-(2-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-2-氟丙基)甲磺酰胺,●N-(2-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙基)甲磺酰胺,●N-(2-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)-N,N-二甲基胺,●N-(1-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}環(huán)丙基)甲磺酰胺。
本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法,該方法的特征在于用式(II)化合物作為原料, 其中A、R1和R2如式(I)所定義,符號(hào) 表示單鍵或雙鍵,將其與式(III)的硼酸化合物在乙酸銅(II)的存在下反應(yīng),
其中Z表示直鏈或支鏈(C1-C6)?;⑵渲械腦和Y如式(I)所定義的基團(tuán)-Y-X或者其中的Y如式(I)所定義且X′表示氰基或羧基的基團(tuán)-Y-X′,直接地,或者在通過(guò)金屬氫化物還原(當(dāng)符號(hào) 表示雙鍵時(shí))和/或任選地將X′基團(tuán)或?;D(zhuǎn)化后,得到式(I)化合物, 如果需要,可采用常規(guī)純化技術(shù)純化該式(I)化合物;如果合適,以常規(guī)分離技術(shù)將式(1)化合物分離為其異構(gòu)體;并且如果需要,用可藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化為其加成鹽。
上文定義的式(II)化合物通過(guò)常規(guī)有機(jī)化學(xué)反應(yīng),特別是WO03053979中描述的方法獲得。
本發(fā)明還涉及包含作為活性成分的式(I)化合物和一種或多種適合的、惰性、無(wú)毒的賦形劑的藥物組合物。在本發(fā)明的藥物組合物中,可提及的尤其是適于口服、非胃腸(靜脈或皮下)或者鼻給藥的那些,片劑或糖丸劑、舌下片、明膠膠囊、錠劑、栓劑、霜?jiǎng)?、軟膏劑、皮膚用凝膠劑、注射劑、可飲用混懸劑等。
有益的劑量可依據(jù)疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、給藥途徑以及患者的年齡和體重在每日1-500mg范圍內(nèi)變化,該劑量可以一次性服用或分次服用。
下列實(shí)施例舉例說(shuō)明了本發(fā)明,但并不以任何方式限制本發(fā)明。
使用的原料是已知產(chǎn)品或者按照本領(lǐng)域已知的操作規(guī)程制備。實(shí)施例中所述化合物的結(jié)構(gòu)式是經(jīng)常規(guī)質(zhì)譜技術(shù)(紅外、NMR、質(zhì)譜等)證實(shí)的。
實(shí)施例實(shí)施例1N-(2-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)甲磺酰胺將25ml二氯甲烷、240μl(2.96mmol)吡啶、238mg(0.99mmol)2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-醇5,5-二氧化物、2.5g 4埃分子篩、340mg(1.48mmol)4-{2-[(甲基磺?;?氨基]乙基}苯基硼酸和270mg(1.48mmol)Cu(OAc)2加到100ml錐形瓶中。將該懸浮液在室溫下敞口劇烈攪拌。4小時(shí)30分鐘后,反應(yīng)混合物用另外的50ml二氯甲烷稀釋并過(guò)濾該懸浮液。將濾液蒸發(fā)至干,殘余物順序進(jìn)行兩次硅膠柱色譜,第一次色譜過(guò)程用二氯甲烷/丙酮(96/4)洗脫,第二次用二氯甲烷/乙酸乙酯(70/30)洗脫。所得無(wú)色油狀物通過(guò)在乙醚和數(shù)滴異丙醇的混合液中研制結(jié)晶,過(guò)濾后,獲得白色粉末形式的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)99-102℃元素微量分析C H N S理論值% 52.165.309.6014.66實(shí)驗(yàn)值% 52.575.429.6714.92實(shí)施例23-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙酸步驟A3-{4-[(5,5-二氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙酸甲酯按照實(shí)施例1的方法,將2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-醇5,5-二氧化物與4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯基硼酸反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物,不同的是使反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至48小時(shí)。經(jīng)硅膠柱色譜用二氯甲烷/丙酮(95/5)洗脫進(jìn)行純化。
熔點(diǎn)138-140℃元素微量分析C H N S理論值%59.99 5.037.00 8.01實(shí)驗(yàn)值%59.96 5.126.90 7.51
步驟B3-{4-[(5,5-二氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙酸將580mg(1.45mmol)步驟A獲得的化合物在9ml 1N HCl中的懸浮液回流攪拌5小時(shí)。該反應(yīng)混合物然后用水稀釋并過(guò)濾該懸浮液,得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)216-222℃元素微量分析C HN S理論值%59.06 4.70 7.25 8.30實(shí)驗(yàn)值%59.34 4.87 7.27 8.35步驟C3-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙酸將62mg(1.63mmol)NaBH4加到210mg(0.54mmol)前一步驟的化合物在6ml乙醇中的懸浮液中。室攪攪拌2小時(shí)后,將反應(yīng)溶液在冰浴中冷卻并加入1N HCl酸化。該粘性懸浮液用二氯甲烷萃??;有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌,經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物在乙醚中研制,過(guò)濾形成的白色固體,得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)178-183℃元素微量分析C HN S理論值% 58.75 5.19 7.21 8.25實(shí)驗(yàn)值% 58.73 5.24 7.11 8.41實(shí)施例33-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙酰胺步驟A3-{4-[(5,5-二氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基]丙酰胺將415mg(1.30mmol)TBTU加到實(shí)施例2步驟B獲得的化合物(500mg,1.30mmol)在25ml二氯甲烷中的懸浮液中。室溫下將該懸浮液攪拌10分鐘后加入293μl(1.68mmol)二異丙基乙基胺。該反應(yīng)混合物形成溶液。繼續(xù)攪拌10分鐘。該溶液然后以氨氣飽和并繼續(xù)攪拌30分鐘。薄層色譜(乙酸乙酯)顯示所有原料已經(jīng)消失。然后加入1N HCl酸化反應(yīng)混合物;潷去有機(jī)層,洗滌(用水,然后用飽和氯化鈉溶液)、干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘余物在乙醚中研制,過(guò)濾形成的白色固體得到標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點(diǎn)178-183℃步驟B3-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基]丙酰胺按照實(shí)施例2步驟C的方法,以步驟A獲得的化合物為原料進(jìn)行制備。
熔點(diǎn)195-198℃元素微量分析C H N S理論值% 58.95.4610.85 8.28實(shí)驗(yàn)值% 58.55 5.4710.40 8.24實(shí)施例43-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-N,N-二甲基丙酰胺步驟A3-{4-[(5,5-二氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基1-N,N-二甲基丙酰胺按照實(shí)施例3步驟A的方法進(jìn)行制備,但用2M二甲胺的THF溶液代替氨氣。通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化,用二氯甲烷/甲醇98/2的混合液洗脫。
熔點(diǎn)77-80℃步驟B3-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基]-N,N-二甲基丙酰胺按照實(shí)施例2步驟C的方法,以步驟A獲得的化合物為原料進(jìn)行制備。通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化,用二氯甲烷/丙酮90/10的混合液洗脫。
熔點(diǎn)189-192℃元素微量分析C HN S理論值% 60.706.06 10.11 7.72實(shí)驗(yàn)值% 61.246.37 10.16 7.68實(shí)施例5N-(3-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙基)甲磺酰胺步驟A(3-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙基)胺將192mg(5.06mmol)LiAlH4少量多次地加到實(shí)施例3步驟A獲得的化合物(390mg,1.01mmol)在20mg THF中的懸浮液中并將該反應(yīng)混合物回流攪拌1小時(shí)30分鐘。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻并滴加氯化銨水溶液進(jìn)行處理。濾出鋁鹽并用THF漂洗,然后用丙酮洗滌,濃縮濾液。濾液用二氯甲烷稀釋,并用1NHCl萃取標(biāo)題的胺。酸性水相用二氯甲烷洗滌,用10%碳酸氫鈉溶液使其呈堿性并用乙酸乙酯萃取三次。收集有機(jī)相,經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物在乙醚中研制,過(guò)濾形成的白色固體得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)126-131℃步驟BN-(3-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-cl[1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基]丙基]甲磺酰胺0℃下,向冰浴中冷卻的步驟A獲得的化合物(106mg,0.28mmol)的2ml二氯甲烷溶液中加入59μl(0.43mmol)三乙胺,然后滴加溶于2ml二氯甲烷中的74mg(0.43mmol)甲磺酸。反應(yīng)溶液攪拌2小時(shí),同時(shí)使其恢復(fù)到室溫。有機(jī)相用1N HCl洗滌,然后用飽和氯化鈉溶液洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后,將標(biāo)題化合物通過(guò)硅膠柱色譜純化,用二氯甲烷/丙酮95/5的混合液洗脫。
熔點(diǎn)65-69℃元素微量分析C H N S理論值% 53.20 5.589.31 14.20實(shí)驗(yàn)值% 53.24 5.649.12 14.40實(shí)施例6N-((2S)-2-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-2-氟丙基)丙烷-2-磺酰胺按照實(shí)施例1的方法,通過(guò)將2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-醇5,5-二氧化物與4-{1-氟-2-[(異丙基磺?;?氨基]-1-甲基-乙基}苯基硼酸反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物,不同的是使反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至16小時(shí)。順序進(jìn)行兩次硅膠柱色譜進(jìn)行純化,第一次色譜過(guò)程用二氯甲烷/甲醇(98/2)洗脫,第二次用環(huán)己烷/乙酸乙酯(70/30)洗脫。
熔點(diǎn)90℃元素微量分析C H N S理論值% 53.105.678.4412.89實(shí)驗(yàn)值% 53.815.768.2112.72實(shí)施例7N-(2-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-2-氟丙基)甲磺酰胺步驟A1-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙酮按照實(shí)施例1的方法,將2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-醇5,5-二氧化物與4-乙酰基苯基硼酸反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物,不同的是使反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至16小時(shí)。通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化,用二氯甲烷/丙酮(98/2)洗脫。
熔點(diǎn)150-152℃步驟B1-氨基-2-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙-2-醇向包含1.0g(2.79mmol)步驟A獲得的化合物、23mg(0.09mmol)18-冠-6-醚和18.5mg(0.28mmol)KCN的25mlTHF溶液中滴加840μl(6.26mmol)TMSCN。反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí),然后少量多次地加入424mg(11.2mmol)LiAlH4。1小時(shí)30分鐘后,滴加飽和氯化鈉水溶液水解過(guò)量氫化物。將反應(yīng)混合物過(guò)濾,固體用THF沖洗數(shù)次并蒸發(fā)濾液,得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)76-78℃步驟CN-(2-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-2-羥基丙基)甲磺酰胺向冰浴中冷卻的步驟B獲得的化合物(640mg,1.64mmol)的25ml二氯甲烷溶液中加入354μl(2.53mmol)三乙胺,然后滴加溶于10ml二氯甲烷的441mg(2.53mmol)甲磺酸酐。將反應(yīng)溶液攪拌2小時(shí),同時(shí)使其恢復(fù)到室溫。有機(jī)相用1N HCl洗滌,然后用飽和氯化鈉溶液洗滌,并經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后,殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化,用二氯甲烷/甲醇96/4混合液洗脫。
熔點(diǎn)90-92℃步驟DN-(2-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-2-氟丙基)甲磺酰胺向冰浴中冷卻的步驟C獲得的化合物(230mg,0.49mmol)的15ml二氯甲烷溶液中滴加133μl(0.99mmol)DAST。將反應(yīng)溶液攪拌2小時(shí),同時(shí)使其恢復(fù)到室溫。有機(jī)相用水洗滌,然后用飽和氯化鈉溶液洗滌,并經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后,殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化,用二氯甲烷/甲醇99/1混合液洗脫。
熔點(diǎn)84-86℃元素微量分析C HN S理論值%51.16 5.15 8.95 13.66實(shí)驗(yàn)值%51.34 5.48 8.91 14.16實(shí)施例8N-(2-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙基)甲磺酰胺步驟A2-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙腈將840mg(4.30mmol)甲苯磺酰基甲基胩加到實(shí)施例7步驟A的化合物(700mg,1.95mmol)在25ml 1,2-二甲氧基乙烷中的溶液中。將反應(yīng)溶液冷卻到-25℃,滴加6ml(6mmol)1M叔丁醇鉀的THF溶液。該反應(yīng)混合物在-25℃攪拌30分鐘后,經(jīng)1小時(shí)使其恢復(fù)到室溫。加入1N鹽酸后,反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取;收集有機(jī)相,用飽和氯化鈉溶液洗滌并干燥(硫酸鎂)。蒸發(fā)后,殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化,用二氯甲烷/甲醇99/1混合液洗脫得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
步驟B(2-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙基)胺將200mg(5.25mmol)LiAlH4少量多次地加入485mg(1.31mmol)步驟A的化合物在15mlTHF中的溶液中。反應(yīng)3小時(shí)后,滴加飽和氯化鈉水溶液水解過(guò)量氫化物。將反應(yīng)混合物過(guò)濾,固體用THF沖洗數(shù)次并蒸發(fā)濾液,得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
步驟CN-(2-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c ][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}丙基)甲磺酰胺向冰浴中冷卻的步驟B獲得的化合物(394mg,1.06mmol)的20ml二氯甲烷溶液中加入441μl(3.17mmol)三乙胺,然后滴加溶于5ml二氯甲烷的404mg(2.32mmol)甲磺酸酐。將反應(yīng)溶液攪拌2小時(shí),同時(shí)使其恢復(fù)到室溫。有機(jī)相用1N HCl洗滌,然后用飽和氯化鈉溶液洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后,殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化,用二氯甲烷/甲醇99/1混合液洗脫。熔點(diǎn)83-85℃元素微量分析C H NS理論值% 53.25.58 9.31 14.2實(shí)驗(yàn)值% 53.53 5.67 9.05 14.26實(shí)施例9(2-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)二甲基胺步驟A{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙酸甲酯按照實(shí)施例1的方法,將2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][11,2,4]苯并噻二嗪-7-醇5,5-二氧化物與4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯基硼酸反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物,不同的是使反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至16小時(shí)。經(jīng)硅膠柱色譜純化,用二氯甲烷/甲醇(98/2)洗脫。
熔點(diǎn)140-142℃步驟B{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙酸將步驟A獲得的酯(538mg,1.38mmol)在6ml氫氧化鈉溶液中的懸浮液于100℃攪拌3小時(shí)30分鐘。該反應(yīng)溶液用1N HCl酸化,濾出白色沉淀得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)166-169℃
步驟C2-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-N,N-二甲基乙酰胺按照實(shí)施例3步驟A的方法,但用2M二甲胺的THF溶液代替氨氣并且用步驟B獲得的化合物代替3-{4-[(5,5-二氧代-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基]丙酸。通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化,用二氯甲烷/甲醇99/1混合液洗脫,然后用水結(jié)晶。
熔點(diǎn)154℃元素微量分析C HN S理論值%59.835.77 10.47 7.99實(shí)驗(yàn)值%59.785.81 10.28 7.95步驟D(2-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)二甲胺按照實(shí)施例8步驟B的方法進(jìn)行制備。通過(guò)硅膠柱色譜進(jìn)行純化,用CH2Cl2/MeOH/NH4OH97/3/0.3混合液洗脫,然后在乙醚中結(jié)晶。
熔點(diǎn)159℃元素微量分析C H NS理論值% 61.99 6.5 10.84 8.58實(shí)驗(yàn)值% 62.25 6.64 10.50 8.25實(shí)施例10N-(1-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}環(huán)丙基)甲磺酰胺步驟A[1-(4-碘苯基)環(huán)丙基]胺將7.09ml(24.01mmol)Ti(OiPr)4加到4-碘苯甲腈(5.0g,21.83mmol)的140ml無(wú)水乙醚溶液中并使反應(yīng)混合物冷卻到-65℃。然后向所得溶液中滴加16ml(48.00mmol)3M乙基溴化鎂的乙醚溶液,使反應(yīng)混合物回復(fù)至室溫。在室溫繼續(xù)攪拌1小時(shí)后,加入5.53ml(43.66mmol)BF3·OEt2。在室溫繼續(xù)攪拌1小時(shí)15分鐘,加入65ml1NHCl。獲得兩相懸浮液;加入300ml乙醚和200ml 1N氫氧化鈉溶液。過(guò)濾該懸浮液,濾液用乙醚萃取兩次。收集有機(jī)相,洗滌(水、飽和氯化鈉溶液),經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮至一半。殘留溶液用1NHCl萃取,用濃氫氧化鈉溶液將其調(diào)至堿性,由此沉淀出預(yù)期的胺。
熔點(diǎn)69-72℃元素微量分析C H N S理論值% 41.72 3.89 5.41 48.98實(shí)驗(yàn)值% 41.79 3.96 5.35 49.35步驟BN-[1-(4-碘苯基)環(huán)丙基]甲磺酰胺向步驟A獲得的化合物(3g,11.58mmol)的50ml二氯甲烷溶液中加入2.7ml(18.05mmol)DBU,然后滴加用20ml二氯甲烷稀釋的2.09g(12mmol)甲磺酸酐。將該溶液在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜,然后加入20ml1NHCl。潷去有機(jī)相,洗滌(飽和氯化鈉溶液)并干燥(硫酸鎂),真空蒸發(fā)后,將殘余物進(jìn)行硅膠色譜(二氯甲烷/乙酸乙酯95/5)獲得標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)101-102℃步驟CN-{1-[4-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]環(huán)丙基]甲磺酰胺將1.75g(5.19mmol)步驟B獲得的化合物、1.71g(7.27mmol)二(頻那醇)二硼、1.53g(15.57mmol)AcOK和127mg(0.156mmol)PdCl2(dppf).CH2Cl2在20ml DMSO中的混合物在氮?dú)夥障掠?5℃攪拌30分鐘。室溫下,加入50ml水,水相用乙酸乙酯萃取三次。收集有機(jī)相,洗滌(飽和氯化鈉溶液)并干燥(硫酸鎂)。真空蒸發(fā)后,將殘余物進(jìn)行硅膠色譜(二氯甲烷/乙酸乙酯96/4)得到標(biāo)題化合物。
元素微量分析C H N S理論值%56.987.174.15 9.51實(shí)驗(yàn)值%57.117.204.19 9.70步驟D(4-{1-[(甲基磺?;?氨基]環(huán)丙基}苯基)硼酸將810mg(2.40mmol)步驟C獲得的化合物、1.95g(9.12mmol)NaIO4在25ml丙酮和7ml 1M乙酸銨水溶液的混合液中的懸浮液在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。過(guò)濾固體并用大量丙酮沖洗。將濾液濃縮至一半,殘留溶液用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相洗滌(飽和氯化鈉溶液)并干燥(硫酸鎂),真空蒸發(fā)后,獲得標(biāo)題化合物。
步驟EN-(1-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}環(huán)丙基)甲磺酰胺將由290ml(1.21mmol)2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-醇5,5-二氧化物、465mg(1.82mmol)步驟D獲得的化合物、330mg(1.82mmol)乙酸銅(II)、294μl(3.64mmol)吡啶和約3.5g 4埃分子篩組成的在35ml二氯甲烷中的懸浮液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并用二氯甲烷/甲醇(1/1)漂洗。將濾液濃縮并直接上樣于硅膠柱,用二氯甲烷/丙酮96/4洗脫。收集包含預(yù)期化合物的餾份并蒸發(fā),將殘余物加到少量乙醚中。過(guò)濾固體,收集得到白色粉末形式的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)192-194℃元素微量分析C H N S理論值%53.44 5.16 9.35 14.27實(shí)驗(yàn)值%53.52 5.53 9.08 14.76
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究爪蟾卵母細(xì)胞中由AMPA誘導(dǎo)的興奮性電流的研究a-方法通過(guò)硫氰酸胍/苯酚/氯仿法由雄性Wistar大鼠的大腦皮質(zhì)制備mRNA。采用寡-dT纖維素色譜分離聚(A+)mRNA并以每個(gè)卵母細(xì)胞50ng的水平注射。將卵母細(xì)胞在18℃培養(yǎng)2-3天以使受體表達(dá),然后將其在8-10℃貯存。通過(guò)雙電極“電壓-鉗”法,在OR2介質(zhì)中,在Plexiglass室中于20-24℃進(jìn)行電生理記錄(J.Exp.Zool.,1973,184,321-334),將第三個(gè)電極置于浴液中作為參考。
所有化合物均經(jīng)由培養(yǎng)介質(zhì)施用并在施用期結(jié)束時(shí)測(cè)量電流。AMPA以10μM濃度使用。對(duì)于研究的每種化合物,測(cè)定其使僅由AMPA誘導(dǎo)的電流強(qiáng)度(5-50nA)加倍(EC2X)或者五倍化(EC5X)的濃度。
b-結(jié)果本發(fā)明化合物顯著增強(qiáng)AMPA的興奮性作用并且它們的活性明顯高于文獻(xiàn)化合物的活性。
例如,實(shí)施例1化合物的EC2X為0.1μM。
藥物組合物制備1000片的配方,其中每片含100mgN-(2-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)甲磺酰胺(實(shí)施例1)…………………100g羥丙基纖維素……………………………………………………………2g小麥淀粉…………………………………………………………………10g乳糖………………………………………………………………………100g硬脂酸鎂…………………………………………………………………3g滑石………………………………………………………………………3g
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其對(duì)映體和非對(duì)映體,以及其與可藥用酸或堿的加成鹽, 其中R1表示氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基,R2表示氫原子、鹵原子或羥基,A表示CR3R4基團(tuán)或NR3基團(tuán),其中R3表示氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基,且R4表示氫原子或鹵原子,或者A表示氮原子,并且與相鄰的-CHR1-基團(tuán)一起形成環(huán) 其中m表示1、2或3,Y表示(C2-C6)亞烷基鏈,該鏈可任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基和鹵原子的取代基取代并且其中的一個(gè)-CH2-基團(tuán)可以被基團(tuán) 置換,其中p是1、2、3或4,或者Y表示上面定義的基團(tuán) X表示NR5R6、S(O)nR7、OR8、C(O)R9、脒基(可任選地被一或兩個(gè)相同或不同的選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基和 的基團(tuán)取代)或雜環(huán)基,其中R5表示氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、S(O)tR11、COR12或P(O)OR13OR14基團(tuán),R6表示氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基,或者R5和R6與攜帶它們的氮原子一起形成雜環(huán)基,R8表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或者C(O)R15基團(tuán),R9表示羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基或者氨基(可任選地被一或兩個(gè)相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代),R7、R10、R11、R12、R13、R14和R15可以相同或不同,各自表示氫原子;可任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基;芳基-(C1-C6)烷基,其中的烷基部分是直鏈或支鏈的;或者芳基,n和t,可以相同或不同,各自表示0、1或2。
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物及其對(duì)映體和非對(duì)映體,以及其與可藥用酸或堿的加成鹽,其中A表示氮原子并且與相鄰的-CHR1-基團(tuán)一起形成環(huán)
3.權(quán)利要求1的式(I)化合物及其對(duì)映體和非對(duì)映體,以及其與可藥用酸或堿的加成鹽,其中R2表示氫原子。
4.權(quán)利要求1的式(I)化合物及其對(duì)映體和非對(duì)映體,以及其與可藥用酸或堿的加成鹽,其中Y表示包含2或3個(gè)碳原子的亞烷基鏈。
5.權(quán)利要求1的式(I)化合物及其對(duì)映體和非對(duì)映體,以及其與可藥用酸或堿的加成鹽,其中X表示NR5R6或者C(O)R9。
6.權(quán)利要求1的式(I)化合物,它是N-(2-{4-[(5,5-二氧代-2,3,3a,4-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)甲磺酰胺及其對(duì)映體和非對(duì)映體,以及其與可藥用酸或堿的加成鹽。
7.權(quán)利要求1的式(I)化合物的制備方法,其特征在于用式(II)化合物作為原料, 其中A、R1和R2如式(I)所定義,符號(hào) 表示單鍵或雙鍵,將其與式(III)的硼酸化合物在乙酸銅(II)的存在下反應(yīng), 其中Z表示直鏈或支鏈(C1-C6)?;?、其中的X和Y如式(I)所定義的基團(tuán)-Y-X或者其中的Y如式(I)所定義且X′表示氰基或羧基的基團(tuán)-Y-X′,直接地,或者在通過(guò)金屬氫化物還原(當(dāng)符號(hào) 表示雙鍵時(shí))和/或任選地將X′基團(tuán)或?;D(zhuǎn)化后,得到式(I)化合物, 如果需要,可采用常規(guī)純化技術(shù)純化該式(I)化合物;如果合適,以常規(guī)分離技術(shù)將式(I)化合物分離為其異構(gòu)體;并且如果需要,用可藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化為其加成鹽。
8.藥物組合物,其包含作為活性成分的權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物和一種或多種惰性、無(wú)毒的可藥用賦形劑或載體。
9.用作AMPA調(diào)節(jié)藥物的權(quán)利要求8的藥物組合物,其包含作為活性成分的權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物。
全文摘要
式(I)化合物及其異構(gòu)體和加成鹽,其中R
文檔編號(hào)A61K31/549GK1785982SQ20051013012
公開(kāi)日2006年6月14日 申請(qǐng)日期2005年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月10日
發(fā)明者P·德索斯, A·科爾迪, P·萊斯塔格, L·達(dá)諾貝爾 申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室