專利名稱：可用作糖皮質激素受體調節(jié)劑的非甾類化合物的制作方法
可用作糖皮質激素受體調節(jié)劑的非齒類化合物
本發(fā)明涉及糖皮質激素受體調節(jié)化合物以及這些化合物在治療 中的用途。
細胞內受體是一類在結構上相關的涉及調節(jié)基因蛋白質的蛋白 質。甾類激素受體是這類受體中的一種亞型，包括糖皮質激素受體
(GR)、黃體酮受體(PR)、雄激素受體(AR)、雌激素受體(ER)和鹽皮質 激素受體(MR)。通過這類受體或因子調節(jié)基因要求細胞內受體和相應 的配體能夠選擇性地以影響基因轉錄的方式與受體結合。
目前的甾類糖皮質激素受體調節(jié)劑(糖皮質激素)如潑尼松龍a. o. 是非常有效的抗炎藥，目前其用于治療疾病例如類風濕性關節(jié)炎(RA)、 炎性腸病(IBD)、狼瘡、變態(tài)反應、哮喘、銀屑病及防止移植排斥(J. D. Baxter, Advances in Internal Medicine 45; 317-349; 2000)。這 些化合物的抗炎作用被認為是通過借助涉及配體結合的GR與轉錄因 子之間相互作用的機理抑制促炎介質如黏附分子、細胞因子、趨化因 子和酶的表達來介導的。該才幾理凈皮稱作反式阻抑(transrepression) (M. Karin， Cell 93; 487-490; 1998)。
使用目前的甾類糖皮質激素伴有代謝性和其它副作用(例如糖尿 病、高血壓、骨質疏松、肌肉萎縮、a.o.)。部分上述副作用被認為是 通過配體結合的GR與目標基因DNA上的糖皮質激素效應元件(GRE)之 間的直接相互作用以及隨后誘導的基因表達來介導的(J.D. Baxter, Advances in Internal Medicine 45; 317-349; 2000; M. Karin， Cell 93; 487-490; 1998)。另 一部分上述副作用可能是因為與其它甾類受 體例如鹽皮質激素(MR)或孕酮受體(PR)的交叉反應性引起的。
非甾類糖皮質激素不具有類似于甾類的分子結構，因此還可能預 期它們在理化性質、藥代動力學(PK)參數、組織分布(例如CNS對外周) 方面存在差異，更重要的是，非甾類糖皮質激素可能對其它甾類受體顯示出沒有/較低的交叉反應性，或者可能顯示出沒有/較小的代謝性 或其它副作用。
本發(fā)明提供了調節(jié)糖皮質激素受體活性的非甾類化合物。更具體
地說，本發(fā)明提供了對GR結合具有高親和力的非齒類化合物，其在體 內和體外均顯示出抗炎作用。根據本發(fā)明，提供了具有通式I的化合 物、或其前藥、或其可藥用鹽。
本發(fā)明提供了調節(jié)糖皮質激素受體活性的非甾類化合物。更具體 地說，本發(fā)明提供了作為糖皮質激素受體的激動劑、部分激動劑或拮 抗劑的高親和力非甾類化合物。根據本發(fā)明，提供了具有通式I的化 合物
R12
R13
式I 或其可藥用鹽。
在上式中，各R基團具有下面的定義 -Ri是-H或-(1-4C)烷基； -R2是-C (0) R"或-S (0) 2R15; -R3是-H、 -(l-4C)烷基或-OR:6; -R4是-H、 -(l-4C)烷基或-0Rw; -R6是-H或-C (R")廳"; -R7是-H、-卣素、-氰基；
-(1-6C)烷基、-(2-6C)烯基或-(2-6C)炔基，均任選被-氨基、-羥基或-自素取代；
-Rs是-H、-氰基、 -卣素、 -硝基;-(l-6C)烷基、-(2-6C)烯基、-(2-6C)炔基或-0(l-6C)烷基，均
任選被-氨基、-羥基或-卣素取代；
-(雜)芳基，任選被-氰基、-卣素、-(l-4C)烷基、-(l-4C)烷氧 基、-(1-4C)烷氧基(l-4C)烷基或-(雜)芳基取代；
-C(R")腿"、-C(0)N(R17)2、 -C(0)R1S、 -C(0)OR19、 -匿(0)112?；?-NHS (0)2R21;
-R9是-H、-卣素、-氰基或-(l-4C)烷基，任選被-囟素取代；
-1^。是-H或-(l-4C)烷基；
-R"是-H;
-Ru是-H、-氰基或-(l-4C)烷基； -Rn是-H、 -(l-4C)烷基、-鹵素或-甲酰基； -R"是-H、 -卣素、 -氰基、-(1-40烷基或-(雜)芳基； -R"是-H;
-(1-6C)烷基、-(2-6C)烯基、-(2-6C)炔基，-0(2-6C)烷基、 -0(2-6C)烯基或-0(2-6C)炔基，均任選被一個或多個-OH、-卣素、-氰基或-(雜)芳基取代；
-(雜)芳基，任選被-(1-4C)烷基、-鹵素或-仰2取代；
-NH2、 -(二) (l-4C)烷基氨基、-(1-4C)烷硫基(l-4C)烷基、 - (l-4C)烷氧基(l-4C)烷基或-NRwORw;
-R"是-H、 - (l-6C)烷基、-(2-6C)烯基或-(2-6C)炔基；
-Rn是-H;
-(1-6C)烷基，任選被卣素、-(l-4C)烷氧基或-(雜)芳基取代， 其中-(雜)芳基任選被-卣素、-(l-4C)烷基或-(l-4C)烷氧基取代；
-(3-6C)環(huán)烷基或-(雜)芳基，任選被-卣素、-(l-4C)烷基或 -(l-4C)烷氧基取代；
-Il8是-H、 -NH2或-(1-4C)烷基，任選被-0H、-卣素、-氰基或 -S(1-4C)烷基取代；
-R19是-H或- (1-6C)烷基，任選被-0H或-萄素取代；-(1-6C)烷基或-(2-6C)烯基，均任選被-鹵素、-0(1-6C)烷基、 -(雜)芳基取代，其中- (雜)芳基任選被-(l-4C)烷基或-鹵素取代； -(3-6C)環(huán)烷基、-(1-6C)烷氧基、-(l-6C)烯氧基； -(雜)芳基，任選被-(1-4C)烷基取代； -匪2、 -NH(1-6C)烷基或-NH((雜)芳基)；以及 -Rn是-H或-(l-6C)垸基。
因此，目前發(fā)現(xiàn)前述類型的式I化合物或其可藥用鹽具有糖皮質 激素受體調節(jié)活性。
用于本發(fā)明定義中的術語-(l-6C)烷基是指具有1-6個碳原子的 直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和 叔丁基、戊基以及己基。優(yōu)選-(l-4C)烷基。
用于本發(fā)明定義中的術語-(l-4C)烷基是指具有1-4個碳原子的 直鏈或支鏈烷基，例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和 叔丁基。優(yōu)選曱基和乙基。最優(yōu)選曱基。
術語-(3-6C)環(huán)烷基表示具有3-6個碳原子的環(huán)狀烷基。
術語卣素是指氟、氯、溴或碘。
術語-(2-6C)烯基是指具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烯基，例 如乙烯基、2-丁烯基、戊烯基和己烯基。優(yōu)選-(2-4C)烯基。
術語-(2-4C)烯基是指具有2-4個碳原子的直鏈或支鏈烯基，例 如乙烯基和2-丁烯基。
術語-(2-6C)炔基是指具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基，例 如t炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。優(yōu)選_(2-4C)炔基。
術語-(2-4C)炔基是指具有2-4個碳原子的直鏈或支鏈炔基，例 如乙炔基和丙炔基。
術語-0 (1-6C)烷基是指-(1-6C)烷氧基，其中-(1-6C)烷基具有前 面定義的含義。
術語-0 (2-6C)烯基是指-(2-6C)烯氧基，其中-(2-6C)烯基具有前 面定義的含義。
術語-0 (2-6C)炔基是指-(2-6C)炔氧基，其中-(2-6C)炔基具有前面定義的含義。
術語-(l-4C)烷氧基是指具有1-4個碳原子的烷氧基，其中烷基 部分具有與前面定義的相同的含義。優(yōu)選-(l-2C)烷氧基。最優(yōu)選甲氧基。
術語-(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基是指與-(1-4C)烷基相連的 -(1-4C)烷氧基，該兩個基團均具有前面定義的含義。
術語(二) (l-4C)烷基氨基是指氨基，其中至少一個、任選兩個氫 被如前面定義的-(1-4C)烷基替代。
術語-S (l-4C)烷基是指-(l-4C)烷硫基，其中-(l-4C)烷基具有前 面指出的含義。
術語-NH (l-6C)烷基是指-(l-6C)烷基氨基，其中-(1-6C)烷基具 有前面指出的含義。
術語-NH (雜)芳基是指-(雜)芳基氨基，其中-(雜)芳基具有前面 指出的含義。
術語-(l-4C)烷硫基(1-4C)烷基是指與-(1-4C)烷基連接的 -(l-4C)烷硫基，該兩個基團均具有前面定義的含義。 術語芳基是指6元芳香環(huán)系。
術語-(雜)芳基是指含有至少一個選自N、 0和S中的雜原子的5 或6元芳香環(huán)系，例如但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、 瘞二唑基、異哺唑基、p惡二唑基、二氫嗜、唑基或呋喃基。
術語可藥用鹽表示落入醫(yī)學判斷范疇，適合用于與人和低級動物 組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應等，且與合理的獲益/風險 比例相一致的鹽。可藥用鹽是本領域熟知的。它們可以在本發(fā)明化合 物最后的分離和純化過程中獲得，或者通過將游離堿官能團與適宜的 無機酸例如鹽酸、磷酸或疏酸或者與有機酸例如抗壞血酸、檸檬酸、 酒石酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、富馬酸、羥乙酸、琥珀酸、丙酸、 乙酸、甲磺酸等反應而單獨獲得。酸官能團可以與有機或無機堿例如 氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰反應。
因此，本發(fā)明涉及定義同上的式I化合物。本發(fā)明另一方面涉及根據式I的化合物，其中-R3、 -R" -R7、 -R" -R12、 -R13、 -Rh和-R"是-H以及-R4和-R"是-H或-(1-4C)烷基，其它基 團具有上述含義。
本發(fā)明另一方面涉及根據式I的化合物，其中
-R!是-H;
-Rs是-H、-氰基或-囟素； -(雜)芳基，任選被-(l-4C)烷基取代； -C(R16)NOR16、 -C(0)N(R17)2、 -C (0) R18或-C (0) 0R19; -R,。是-(1-4C)烷基；
-R15是-(l-6C)烷基，任選被一個或多個-鹵素或-(雜)芳基取代； -(雜)芳基，任選被-(1-40烷基或-冊2取代；或者 -(二) (l-4C)烷基氨基；
-Rn是-(雜)芳基，任選被-(l-4C)烷氧基取代； -Rw是-(1-4C)烷基；以及 -R"是-(1-6C)烷基。
在又一方面，本發(fā)明涉及根據式I的化合物，其中 -Rs是-氛基j
-(雜)芳基，任選被-(l-4C)烷基取代； -C0(N)R17、 -C(O)Ru或-C(O)OIU。 在另一方面，本發(fā)明涉及根據式I的化合物，其中 -R8中的-(雜)芳基是6-元雜芳香環(huán)。
在再一方面，本發(fā)明涉及根據式I的化合物，其中-Rs中的-(雜) 芳基中的雜芳香環(huán)含有一個或多個N原子。
在又一方面，本發(fā)明涉及根據式I的化合物，其中-R2是-C(0)R"。 在另一方面，本發(fā)明涉及根據式I的化合物，其中 -R"是-5-元(雜)芳基。
在另一方面，本發(fā)明涉及根據式I的化合物，其中 -R"是-(1-4C)烷基，任選被一個或多個卣素取代。 本發(fā)明還在于式I化合物對糖皮質激素受體具有高度特異性?？梢酝ㄟ^如下文中描述的那樣測試化合物對糖皮質激素受體和其它已知 受體例如孕酮受體、雄激素受體、腎上腺皮質激素或雌激素受體的作 用來確定特異性。
此外，本發(fā)明覆蓋了特定和優(yōu)選的上述基團的所有可能組合。 本發(fā)明化合物具有至少三個手性碳原子，因此可以以純對映異構 體、或對映異構體混合物、或者非對映異構體混合物的形式獲得。獲 得純對映異構體的方法是本領域已知的，例如將由光學活性酸和外消 旋混合物得到的鹽結晶或者通過利用手性柱的色鐠法。為了分離非對 映異構體，可以使用正相或反相柱。
本發(fā)明化合物可以以如步驟A-I的反應步驟順序合成。 步驟A
將蒽醌(l)使用疊氮化鈉在濃硫酸中處理，得到定量收率的所需 5H-二苯并[b， e]氮雜萆-6， 11-二酮(2)(流程

圖1) 步驟B
通式結構2化合物隨后可以甲基化得到通式結構3化合物。 步驟C
通式結構3化合物隨后可以還原得到通式結構4化合物。上述反 應通常使用氫化鋁鋰作為試劑進行。 步驟D
通式結構4化合物隨后可以選擇性氧化得到嗎吩烷啶 (morphantridine )衍生物5。
上述反應通常在環(huán)境溫度下、在二氧化錳存在下進行。 步驟E，F(xiàn)
通式結構5化合物隨后可以以Diels-Alder方式反應形成環(huán)D， 得到通式結構6的四環(huán)化合物。上述化合物隨后可以原位還原得到通 式結構7的四環(huán)醇，后者主要以反式構型得到。
上述第一反應通常在低溫下、在Danishefsky 二烯和三氟曱磺酸 鐿存在下，使用有機溶劑進行。粗產物隨后在環(huán)境溫度下、在硼氫化鈉存在下，使用有機溶劑還原。
步驟G
通式結構7化合物隨后可以在MUsunobu條件下反應得到通式結 構8的疊氮化物。
上述反應通常在環(huán)境溫度下、在三苯基膦、偶氮二羧酸二異丙酯 和二苯基磷?；B氮化物存在下，使用有機溶劑進行。
流程圖1
步驟H
通式結構8化合物隨后可以還原得到通式結構9的游離胺化合物。上述反應通常在環(huán)境溫度下、在三苯基膦和水存在下，使用有機 溶劑進行。
步驟I
上述產物9隨后通過一般步驟轉化為所需酰胺、氨甲酸酯和脲及 磺酰胺10。
化合物7、 9和10是形成本文所公開的所有其它化合物的重要中 間體化合物。這些化合物既可以先被卣化，也可以被卣化等，然后進 一步通過本文所述的方法修飾得到為所需rel-(2R， IOR， 14bR)-立體 化學的所需物質。
本發(fā)明化合物具有至少三個手性碳原子，因此可以以純對映異構 體、或對映異構體混合物、或者非對映異構體混合物的形式獲得。獲 得純對映異構體的方法是本領域已知的，例如將由光學活性酸和外消 旋混合物得到的鹽結晶、酶促拆分過程或者通過利用手性柱的色譜法。 為了分離非對映異構體，可以使用正相或反相柱。
發(fā)現(xiàn)優(yōu)性異構體具有(2S， IOS， 14bS)-立體化學。
本發(fā)明化合物可以調節(jié)糖皮質激素受體活性，從而可用于治療免 疫和炎性疾病。具體地說，本發(fā)明化合物可用于治療風濕性疾病例如 類風濕性關節(jié)炎、幼年型關節(jié)炎和強直性脊柱炎、皮膚病學疾病包括 銀屑病和天皰瘡、變應性障礙包括變應性鼻炎、特應性皮炎、和接觸 性皮炎、肺部病癥包括哮喘和慢性阻塞性肺病、以及其它免疫和炎性 疾病包括克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性 慢性活動性肝炎、骨關節(jié)炎、腱炎和粘液嚢炎。此外，本發(fā)明化合物 還可以有助于防止器官移植后的排斥反應。
更具體地說，本發(fā)明化合物可用于治療類風濕性關節(jié)炎、銀屑病、 津喘和慢性阻塞性肺病、克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎，以及本發(fā)明化 合物還可以用于幫助防止器官移植后的排斥反應。
測定受體結合的方法以及測定化合物的生物活性的體內和體外 測試是眾所周知的。通常將表達受體使用待測試化合物處理，然后測量結合、對功能性響應的刺激或抑制作用。
為了測量結合，可以使用含有表達GR的離體胞質溶膠。還可以 使用放射性或熒光性標記化合物。作為對照化合物，可以使用結合受 體的天然激素或者其它化合物?；蛘?，也可以進行竟爭性結合測試。 上述結合測試既可以在室內進行，也可以以可商購得到的結合測試(試 劑盒)形式購買。測量結合親和力的實驗方法是本領域眾所周知的。
為了選擇GR調節(jié)劑，化合物應當以對受體〈1(T5M的親和力結合。 更優(yōu)選結合親和力〈l(TM，最優(yōu)選結合親和力〈10—8 M。
為了測量功能性響應，將編碼糖皮質激素受體基因(優(yōu)選人受體) 的離體DNA表達在適宜的宿主細胞中，例如人成骨細胞U20S細胞中。
構建表達重組糖皮質激素受體的細胞系的方法是眾所周知的 (Sambrook等人，Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor,最新版)。 受體的表達通過表達編碼所需蛋白質的DNA實現(xiàn)。定向誘變、附加序 列的連接、PCR和適宜表達體系的構建目前都是本領域眾所周知的技 術。編碼所需蛋白質的部分或整個DNA可以使用標準固相技術合成性 構建，優(yōu)選包括限制位點以方便連接。用于轉錄和翻譯所包括的編碼 序列的適宜控制元件可以提供給編碼序列的DNA。正如眾所周知的那 樣，與各種宿主配伍的表達體系目前是可獲得的，包括原核宿主例如 細菌和真核宿主例如酵母、植物細胞、哺乳動物細胞、禽類細胞等。
在體外，可以在使用人GR DM穩(wěn)定轉染的人細胞系中模擬炎癥， 后者受刺激分泌出各種細胞因子、趨化因子和其它炎性介質?；衔?的抗炎活性可以通過測量對上述細胞系中炎性響應的抑制作用來定 量。通過測試全劑量響應曲線，可以計算化合物和對照化合物如潑尼 松龍的E"值?？梢詫C5。值與同一細胞測試中的針對潑尼松龍獲得 的ECs。值對照。優(yōu)選化合物所具有的ECs。值在潑尼松龍所獲得的EC5。 范圍內。更優(yōu)選ECs。值小于潑尼松龍所獲得的ECs。值。
熟練技術人員應當理解，希望的ECs。值取決于測試化合物。例如， 具有小于10 5 M的ECw的化合物通常被認為是進行藥物選擇的候選藥物。優(yōu)選該值小于l(T M。然而，具有較高ECs。的化合物、但是對特 定受體具有選擇性的化合物甚至可以是更好的候選藥物。
在體內，化合物的抗炎作用可以在使用脂多糖(LPS)處理過的小 鼠中測試?；衔锟梢栽贚PS處理的同時或之前全身性給藥?？梢詫?抗炎活性定量為對小鼠血漿中由LPS-誘導的TNFot或者任何其它炎性 細胞因子或趨化因子的抑制作用(S.R. Hyde & R. E. McCallum， Infection and Immunity, 60; 976-982 (1992))。抑制關節(jié)炎的效 力可以在小鼠膠原II型-誘導的關節(jié)炎模型(CIA)中以抑制爪腫脹的 能力測試(D.E. Trentham等人.J Exp Med 146; 857-868 (1977))， 或者在其它關節(jié)炎模型中測試。
因此，本發(fā)明還在于含有具有通式I的化合物或其鹽的藥物組合 物。因此，根據式I的化合物可用于治療中。
適合式I化合物或其可藥用鹽(在本文中也稱作活性成分)的給 藥途徑是肌內注射、皮下注射、靜脈注射或腹膜注射、口服和鼻內給 藥。優(yōu)選化合物可以口服。施用活性化合物或其藥物組合物的精確劑 量和方案必然取決于希望獲得的治療效果(例如治療哮喘、R. A、 I.B. D),因而可以隨特定化合物、給藥途徑、藥物所施用個體對象的 年齡和狀況變化而變化。通常，治療有效的日劑量為大約0.001 mg 至大約15 mg/kg體重/天/本發(fā)明化合物；優(yōu)選為大約0.1 mg至大約 10 mg/kg體重/天；最優(yōu)選為大約0. 1 mg/kg至大約1. 5 mg/kg體重/ 天。可能需要進行一定程度的常規(guī)劑量優(yōu)化，以確定最佳給藥水平和 方案。
以純凈形式或適宜藥物組合物形式給藥本發(fā)明化合物可以采用 任意一種藥物組合物可接受的模式完成。因此，可以例如通過口服、 含服(如舌下)、鼻內、非腸道、局部、經皮、陰道或直腸給藥，采取 固體、半固體、凍干粉末或液體劑型形式例如片劑、栓劑、丸劑、軟 彈性和硬明膠膠嚢劑、散劑、溶液劑、混懸劑或氣溶劑等，優(yōu)選為適 合簡單施用精確劑量的單位劑型。
本發(fā)明進一方面涉及根據式I的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物制備用于免疫治療的藥物的用途。 實施例
實施例中的編號參照流程圖1，其中l(wèi)、 R3、 R4、 R6-R9 = H， R10 = Me, Ru-R" = H，除非另有說明。
將濃硫酸(25. 2 mL)和DCM (二氯曱烷)(8. 4 mL)的混合物冷卻至 0。C，加入蒽醌(l) (5 g， 24 mmol)，隨后在0-5。C下、1小時內分批 加入疊氮化鈉(1.84 g， 28.3 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌過夜， 隨后傾入冰水(300 mL)。濾出產物，用水洗滌至無酸，干燥得到5H-二苯并[b，e]氮雜萆-6， 11-二酮(2),為白色固體(5. 3g， 100%)。數據 (m/z) - 224 (M+H)+。
向5H-二苯并[b，e]氮雜萆-6，ll-二酮(2) (50 g， 0.22mol)的甲 苯(800 mL)懸浮液中加入碘化曱基鎂(3 M Et20溶液，200 mL， 0.6 mol)。反應混合物加熱回流6h，然后傾入氯化銨水溶液，攪拌10分 鐘。濾出產物，干燥得到ll-羥基-ll-甲基-5，ll-二氫-二苯并[b，e] 氮雜萆-6-酮(3)，為白色固體(51.6 g， 96%)。數據(m/z) = 240 (M+H) +。
將11-羥基-11-甲基-5， ll-二氬-二苯并[b， e]氮雜萆-6-酮(3) (51. 6g 0. 22mol)加入至LiAlH4 (33 g, 0.88 mol)的二-惡烷(850 mL) 懸浮液中。反應混合物加熱至105°C。在回流下2.5h后，反應混合物 冷卻，過量LiAlHW吏用Na2S04水溶液(55 mL)破壞。加入乙酸乙酯(1. 81) 和Na2S04 (440 g)，反應混合物攪拌30 min。濾出固體，濾液減壓濃 縮。粗產物通過硅膠柱色譜法純化(庚垸乙酸乙酯- 6: 4)得到6,11-二氫-ll-甲基-5H-二苯并[b，e]氮雜萆(4) (28 g， 61%)數據(m/z)= 210 (M+H"。
將6，11-二氫-ll-曱基-5H-二苯并[b，e]氮雜萆(4) (8 g， 38.3 mmol)的丙酮(1500 mL)溶液冷卻至0°C，加入NBS (N-溴代琥珀酰亞胺； 6. 81 g， 38. 3 mmol)。反應混合物在0°C下攪拌20 min，通過加入Na線 水溶液(300 mL)猝滅，減壓濃縮。產物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，干燥(Na2S0J并減壓濃縮。粗產物通過硅膠柱色譜法純化(庚烷乙酸乙 酯=8: 2)得到2-溴-6,ll-二氫-ll-甲基-5H-二苯并[b，e]氮雜萆(4, R8 = Br; 32 g， 97%)數據(m/z) = 288 / 290 (M+H)+。
向2-溴-6， 11-二氫-ll-曱基-5H-二苯并[b，e]氮雜萆(4, R8 = Br; 32 g， 0. llmol)的DCM溶液中加入Mn02 (氧化錳)(96. 6 g， l.llmol)， 反應混合物攪拌過夜。反應混合物用decalite過濾后減壓濃縮。粗產 物通過硅膠柱色譜法純化(庚烷乙酸乙酯- 8 : 2)得到2-渙-ll-曱 基-llH-二苯并[b，e]氮雜革(5， Rs = Br; 29. 4 g， 92%)。數據(ra/z) =286 / 288 (M+H)+。
向攪拌的2-溴-ll-曱基-llH-二苯并[b,e]氮雜革(5， R8 = Br; 666 mg， 2. 33 mmol)溶液中加入三氟甲磺酸鐿(in) (146 mg， 0.23 mmol)。在室溫下攪拌10 min后，加入Danishefsky二烯(O. 89 mL， 4. 66 mmol)。反應混合物在室溫下靜置過夜。反應混合物用NaHC03水溶液 猝滅，乙酸乙酯萃取，鹽水洗涂，干燥(Na2SO,)后減壓濃縮。粗產物通 過硅膠柱色鐠法純化，得到8-溴-10， 14b-二氫-10-甲基二苯并[c，f] 吡啶并[l，2-a]氮雜萆-2(lH)-酮(6， R8 = Br; 338 mg， 41%)。數據:(m/z) =354 / 356 (M+H)+。
將8-溴-10，14b-二氫-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[l，2-a]氮雜 萆-2(lH)-酮(6， R8 = Br; 13. 07 g， 37 mmol)的乙醇(700 mL)懸浮液 冷卻至0°C，加入NaBH4 (14 g， 370 mmol)。反應混合物在室溫下攪 拌過夜。反應混合物冷卻后，過量NaBH4用丙酮(300 raL)破壞，攪拌 30min后減壓濃縮。產物用乙酸乙酯和NH工1水溶液萃取，鹽水洗滌， 干燥(Na2S04)后減壓濃縮。粗產物通過硅膠柱色譜法純化(庚烷乙酸乙 酯=7 : 3)得到re卜[(2R, 10R，14bR)-8-溴-1，2，3，4，10，14b-六氬 -10-曱基二苯并[c,f]吡啶并[l，2-a]氮雜萆-2(lH)-醇(7， R8 = Br; 7.8 g， 60%)。數據(m/z) = 358/360 (M+H)+。
將攪拌的rel-[(2R， IOR， 14bR) -8-溴-1，2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-曱基二苯并[c，f]吡啶并[l，2-a]氮雜萆-2(lH)-醇(7, R8 = Br; 5. 0 g, 14 mmol)和三苯基膦(4. 76 g， 18.1 mmol)的無水THF (150 mL)懸浮液冷卻至0°C，加入偶氮二羧酸二異丙酯(3. 60 mL， 18.1 mmol)。加 入二苯基磷?；B氮化物(3. 90 mL， 18.1 mmol)，然后除去冷卻。反 應溫熱至環(huán)境溫度，攪拌過夜。反應混合物減壓濃縮，粗產物通過硅 膠柱色譜法純化(庚烷乙酸乙酯 =95 : 5),得到 rel-[(2R， IOR， 14bR)-2-疊氮基-8-溴-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-甲 基二苯并[c,f]吡啶并[1，2-a]氮雜革(8， Rs = Br; 4.7 g， 89%)。數 據(m/z) = 383 / 385 (M+H)+。
向攪拌的 rel-[(2R， IOR， 14bR)-2-疊氮基-8-溴 -l， 2, 3， 4， 10， 14b-六氫-10-曱基二苯并[c， f]吡，定并[1， 2-a]氮雜革(8 R8 = Br; 4.7 g, 12.3 mmol)的THF (150 mL)和H20 (4.5 mL)溶液中 加入三苯基膦(3.86g， 14.7mmol)。反應混合物在50°C下攪拌過夜， 然后減壓濃縮得到rel-[(2R， IOR， 14bR)-8-溴-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫 -10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[l，2-a]氮雜萆-3-胺(9， R8-Br)。數據 (m/z) = 357 / 359 (M+H)+。
實施例1， rel-N-[(2R， IOR， 14bR)-8-溴-1， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫 -10-甲基二苯并[c, f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰 胺(IO， Rs = Br， R2 = COCF》。
將粗產物9 (R8-Br)投入MeOH (150mL)中，加入三乙胺(3. 4 mL， 24.6 mmol)和三氟乙酸乙酯(7. 33 mL， 61.5 mmol),反應混合物加熱 至5(TC，保持3小時。反應混合物減壓濃縮后，通過硅膠柱色謙法純 化(庚垸乙酸乙酯=8 : 2),得到re卜N-[ (2R， IOR， 14bR)-8-溴 -1， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-曱基二苯并[c，f]吡啶并[1， 2-a]氮雜 革-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(IO， R8 = Br， R2 = C0CF3; 4.7 g， 84%)。 數據(m/z) - 453 / 455 (M+H)+。
實施例2， rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-1，2，3，4，10，14b-六 氫-10-曱基二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙 酰胺(IO， R8 = CN， R2 = C0CF3)。將攪拌的10 (R8 = Br， R2 = C0CF3; 800 mg， 1.77 mmol)的NMP (N-甲基吡咯烷酮)(15 raL)溶液通過鼓泡通入氮氣0. 5小時脫氣。加 入CuCN (395 mg， 4.43 mmol),反應混合物在200°C下攪拌7小時。 反應混合物使用25。/。NH40H的H20溶液猝滅，產物用乙酸乙酯萃取。有 機相用NH40H的25% H20溶液、鹽水洗滌，干燥(Na2S04)后減壓濃縮。 粗產物通過硅膠柱色i普法純化(庚烷乙酸乙酯=8 : 2),得到 rel-N-[ (2R， IOR， 14bR)-8-氰基-l， 2， 3， 4， 10, 14b-六氫-10-甲基二苯 并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺(10， R8 = CN， R2 = COCF3; 630 mg， 89°/。)。數據(m/z) - 400 (M+H)+。
實施例 3， rel-2，2- 二氯-N-[ (2R， IOR， 14bR) -8-氰基 -1， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-曱基二苯并[c，f]吡啶并[1， 2-a〗氮雜 萆-2-基]乙酰胺(IO， R8 - CN， R2 = COCHCh)。
向攪拌的10 (R8 - CN; R2 = COCF3; 78 mg， 0. 195 mmol)的EtOH (5 mL)溶液中加入2N NaOH的H20 (1 mL)溶液。反應混合物在室溫下 攪拌2小時。反應用1120猝滅，乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌， 干燥(Na2S0j后減壓濃縮得到粗產物rel-N-[(2R， 10R， 14bR)+氰基 -l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-曱基二苯并[c, f] p比啶并[1， 2-a]氮雜 萆-3-胺(9， Rs = CN; 60 mg， 100%)。
將攪拌的9 (R8 = CN; 108 mg， 0. 356 mmol)和三乙胺(52 mL， 0.374 mmol)的DCM (4 mL)溶液冷卻至0。C 。加入二氯乙酰氯(36 mL， 0.374 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應用飽和NaHC03的H20溶液猝滅， 產物用DCM萃取。有機相干燥后減壓濃縮。粗產物先后通過硅膠柱色 譜法、制備HPLC純化。由EtOH / H20凍干得到rel-2，2-二氯 -N-[ (2R， 10R， 14bR) -8-氰基-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-lO-曱基二苯并 [c，f]吡啶并[l，2-a]氮雜萆-2-基]乙酰胺(10， R8 = CN， R2 = COCHCh; 64 mg， 46%)。數據(m/z) = 415 (M+H)+。
實施例 4， rel-2，2，2- 三氟 -N-[ (2R， 10R, 14bR)-1， 2， 3, 4， 10， 14b-六氫-10-甲基二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]乙酰胺(10: R2 = CF3)。
上述化合物按照類似于實施例1所述的方式制備，由5得到 rel-2， 2， 2-三氟-N-[ (2R， IOR， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-曱基 二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]乙酰胺(10: R2 - CF3)。數據 (m/z) = 375 (M+H)+。
實施例5， rel-N-[(2R， IOR， 14bR)-8-氰基-1, 2， 3， 4， 10, 14b-六 氫-10-甲基二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-4-曱基-l， 2， 3-漆二唑-5-羧酰胺(10: R8 = CN， R2 = COC3H3N2S)。
上述化合物按照類似于實施例3所述的方式制備，由9 (R8 = CN) 得到re卜N-[(2R， IOR， 14bR)-8-氰基-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-甲基 二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-4-甲基-1， 2， 3-噻二唑-5-羧酰胺(10: R8 = CN， R2 - COC3H3N2S; 434 mg， 61%)。數據(m/z)= 430 (M+H)+。
實施例6， rel-N-[(2R， IOR， 14bR)-8-氰基-1， 2， 3, 4， 10， 14b-六 氫-10-曱基二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-2， 2-二氟乙酰 胺(10: R8 == CN， R2 = COCHF》。
向二氟乙酸(8.5 ja 1， 0.135 mmol)的DCM (1 mL)溶液中加入 TBTU (0-(苯并三唑-l-基)-N，N，N、N'-四甲基脲鎮(zhèn)四氟硼酸鹽)(51 mg， 0. 159 mmol)和DIPEA (N， N-二異丙基乙基胺)(26 m 1， 0.149 mmol)，反應混合物在室溫下攪拌。IO分鐘后，加入9 (R8 - CN; 25 mg， 0. 082 mmol)的DCM (lmL)溶液。反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應 用飽和NaHC03的仏0溶液幹滅，DCM萃取。有機層干燥(Na2S04)后，有 機相減壓濃縮。粗產物通過硅膠柱色譜法純化，得到 rel-N-[(2R， 10R， 14bR)-8-氰基-1， 2， 3,4， 10， 14b-六氫-10-曱基二苯 并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮雜萆-2-基]-2，2-二氟乙酰胺(10: R8 = CN， R2 =COCHF2; 13 mg， 34%)。數據(m/z) - 382 (M+H)+。實施例7， rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-l，2，3，4，10，14b-六 氫-lO-甲基二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]曱磺酰胺(10: R8 - CN， R2 = S02Me)。
上述化合物按照類似于實施例3所述的方式制備，由9 (RS = CN) 得到7， rel-N-[(2R， IOR， 14bR)-8-氰基-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[l，2-a]氮雜萆-2-基]甲磺酰胺(10: R8 - CN， R2 = S02Me; 13 mg， 34%)。數據(m/z) = 382 (M+H)+。
實施例8， rel-N-[(2R，10R，14bR)-8-氰基-1，2，3，4，10, 14b-六 氫-10-曱基二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]乙磺酰胺(10: R8 =CN， R2 = S02Et)。
上述化合物按照類似于實施例3所述的方式制備，由9 (R8-CN) 得到rel-N-[(2R， IOR， 14bR)-8-氰基-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氬-10-曱基 二苯并[c，f]吡啶并[l,2-a]氮雜革-2-基]乙磺酰胺(10: R8 = CN, R2 = S02Et; 12 mg, 30%)。數據(m/z) = 396 (M+H)+。
實施例9， rel-N'-[(2R， IOR， 14bR)+氰基-l， 2， 3,4， 10， 14b-六 氫-10-曱基二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-N， N-二曱氨基 磺酰胺(10: R8 = CN， R2 = S02N(CH3)2)。
上述化合物按照類似于實施例3所述的方式制備，由9 (R8-CN) 得到re卜『-[(2R， IOR， 14bR)-8-氰基-1， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-曱 基二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜革-2-基]-N， N-二甲氨基磺酰胺(10: R8 = CN， R2 = S02N(CH3)2; 12 mg， 29%)。數據(m/z) = 411 (M+H)+。
實施例10， rel-N-[(2R， IOR， 14bR) -8-氰基-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六 氫-10-甲基二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-3， 5-二曱基異 喝唑-4-羧酰胺(10: R8 = CN， R2 = COC5H6NO)。
上述化合物按照類似于實施例3所述的方式制備，由9 (R8-CN)得到rel-N-[(2R， IOR， 14bR)-8-氰基-1， 2， 3， 4， 10， 14b-六氬-10-甲基 二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-3， 5-二曱基異喝唑-4-羧酰 胺(10: R8 = CN， R2 = COC5H6NO; 15mg， 35%)。數據(m/z) =427 (M+H)+。
實施例11， rel-N-[(2R， IOR， 14bR)-8-乙?；?1， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-甲基二苯并[c， f〗吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟 乙酰胺(10: Rs = COCH3， R2 = COCF3)。
向攪拌的10 (R8 = Br， R2 = COCF3; 250 rag, 0.55 mmol)的甲苯 溶液中進料入PdCl2 (PPh3)2 (8 mg， 0.011 mmol)和l-乙氧乙烯基三 丁基錫(587 |al， 1.73mmol)。反應混合物在回流下攪拌過夜。加入 HC1的仏0溶液(2 N， 3mL)，反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。反應 用飽和NaHC03的H20溶液猝滅，產物用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水 洗涂，干燥(Na2SOj后減壓濃縮。粗產物通過硅膠柱色譜法純化，得到 rel-N-[(2R， IOR， 14bR)-8-乙?；?1, 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-甲基二 苯并[c，f]吡啶并[l，2-a]氮雜萆-2-基]-2，2，2_三氟乙酰胺(10: R8 = COCH3， R2 = COCF3; 150 mg， 65%)。數據(m/z) = 417 (M+H)+。
實施例12， rel-N-[(2R， IOR， 14bR)-8-乙?；?1， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-lO-甲基二苯并[c,f]吡啶并[l，2-a]氮雜萆-2-基]-4-曱基 -1，2, 3-噻二唑-5-羧酰胺(10: R8 = COCH3， R2 - COC3H3N2S)。
上述化合物按照類似于實施例3所述的方式制備，由10 (R8 = COCH3， R2 = COCF3)得到 rel-N-[(2R， IOR， 14bR)_8-乙?；?-1， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-曱基二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜 萆-2-基]-4-曱基-l， 2， 3-噻二唑-5-羧酰胺(10: R8 = COCH3， R2 = COC3H3N2S; 27 mg， 54%)。數據(m/z) = 447 (M+H)+。
實施例 13， re卜2，2,2-三氟-N-[ (2R, IOR， 14bR)-1， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-8-[l-(肟基)乙基]-10-甲基二苯并[c， f]吡啶 并[l，2-a]氮雜萆-2-基]乙酰胺(IO: R8 - C (CH3) NOH， R2 - COCF3)。向攪拌的10 (R8 = C0CH3， R2 = C0CF3; 60 mg， 0. 14 mmol)的EtOH 溶液中進料入羥胺HC1 (20 mg， 0. 28 mmoi)和吡啶(35 m 1， 0.45 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌40小時。反應用H20猝滅，產物用 乙酸乙酯萃取。有機相用仏0和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)后減壓濃縮。 粗產物通過硅膠柱色語法純化。由乙腈/ H20凍干得到rel-2，2，2-三 氟-N-[(2R，10R，14bR)-l，2，3，4，10，14b-六氫-8-[l-(肟基)乙 基]-10-曱基二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜簞-2-基]乙酰胺(10: R8 =C(CH》匪,R2 = C0CF3; 50 mg， 80%)。數據(m/z) - 432 (M+H)+。
實施例 14， re卜2，2，2-三氟-N-[ (2R， IOR， 14bR)-1， 2， 3， 4， 10， 14b-六氬-10-曱基-8- (吡啶-4-基)二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮 雜萆-2-基]乙酰胺(10: R8 = C晶N， R2 = C0CF3)。
向攪拌的10 (R8 = Br， R2 = C0CF3; 67 mg, 0.148 mmol)在二嗜 烷(3 mL)和H20 (0.5 mL)混合物中的溶液中加入PdCh (PPh3) 2 (6 mg， 8. 8xl(T3 mmol) 、 K氛7H20 (60 mg， 0. 178 mmol) 、 AsPh3 (3 mg， 0.010 mmol)和2， 2-二甲基丙二醇環(huán)酯吡啶-4-硼酸(78 mg， 0.408 mmol)。 反應混合物在回流下攪拌過夜。反應用飽和NaHC03的H20溶液猝滅， 產物用DCM萃取，干燥(Na2S0J后減壓濃縮。粗產物通過硅膠柱色譜法 純化，得到rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-l，2，3，4，10，14b -六氫-10-曱基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]乙酰胺(10: Rs = C5H4N， R2 = C0CF3; 24 mg， 36%)。數據(m/z)= 452 (M+H)+。
實施例15， rel-2， 2-二氯-N- [ (2R， 10R， 14bR) -1, 2， 3, 4， 10， 14b-六氫-10-曱基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]乙酰胺(10: R8 = C5H4N， R2 - C0CHCU。
上述化合物按照類似于實施例3所述的方式制備，由10 (Rs = C5H4N, R2 = C0CF》得到re卜2，2-二氯-N-[(2R，10R，14bR)- 1,2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-曱基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]乙酰胺(10: R8 - C5H4N， R2 - COCHCh; 18 mg， 55%)。數 據(m/z) = 467 (M+H)+。
實施例 16， rel-2-氯-2,2- 二氟-N-[ (2R， IOR， 14bR) -1， 2， 3， 4， 10， 14b -六氬-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c， f]吡啶并 [1，2-a]氮雜萆-2-基]乙酰胺(10: R8 = C5H4N， R2 = C0CF2C1)。
上述化合物按照類似于實施例3所述的方式制備，由9 (RS-C5H4N) 得到rel-2-氯-2， 2-二氟-N-[(2R， IOR， l做)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫 -10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a〗氮雜萆-2-基]乙 酰胺(10: R8 = C5H4N， R2 - C0CF2C1; 20 mg， 61%)。數據(m/z) =468 (M+H)+。
實施例17， rel-N-[(2R，10R，14bR)-l，2，3，4，10,14b-六氫-10-曱基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c, f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]乙酰胺 (10: Rs - CAN ， R2 - COCH3)。
上述化合物按照類似于實施例3所述的方式制備，由9 (R8 = C5H4N) 得到re卜N-[(2R， IOR， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-甲基-8-(吡 啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[l，2-a]氮雜萆-2-基]乙酰胺(10: R8 = C晶N， R2 - COCH3; 7 mg， 26°/。)。數據(m/z) = 398 (M+H)+。
實施例18， re卜N—[(2R，10R，14bR)-l，2，3，4，10，14b-六氫-10-甲基-8-(吡咬-4-基)二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]異喁唑 -5-羧酰胺(10: R8 - C5HJ， R2 = COC3H2NO)。
上述化合物按照類似于實施例3所述的方式制備，由9 (R8 = C5H4N) 得到rel-N-[(2R， IOR， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-甲基-8-(吡 啶-4-基)二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]異喁唑-5-羧酰胺 (10: R8 = C5H4N， R2-COC3H2NO; 19 mg， 57%)。數據(m/z) =451 (M+H)+。
實施例19， rel-N-[(2R， IOR， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c， f〗吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-5-曱 基-異^唑-3-羧酰胺(10: R8 = C5H4N ， R2 = COC晶NO)。
上述化合物按照類似于實施例3所述的方式制備，由9 (R8 = C5H4N) 得到re卜N-[(2R， IOR， 14bR)-l, 2， 3， 4， 10， 14b-六氬-10-甲基-8-(吡 啶-4-基)二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜革-2-基]-5-甲基-異喝唑 -3-羧酰胺(10: R8 = C5H4N， R2 - COC晶NO; 22 mg， 67%)。數據(m/z) =465 (M+H)+。
實施例20， rel-N-[(2R，10R，14bR)-l,2，3，4，10，14b-六氫-10-曱基-8- (吡啶-4-基)二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-4-甲 基-1，2, 3-遙二唑-5-羧酰胺(10: Rs - C5H4N， R2 = COC3H3N2S)。
上述化合物按照類似于實施例3所述的方式制備，由9 (R8 = C5H4N) 得到rel-N-[(2R， 10R, 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-曱基-8-(吡 啶-4-基)二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-4-甲基-1， 2， 3-噻 二唑-5-羧酰胺(10: R8 = C5H4N， R2 = COC3H3N2S; 20 rag， 59%)。數據 (m/z) = 482 (M+H)+。
實施例21， rel-N-[(2R, 10R, 14bR)-1， 2， 3， 4， 10, 14b-六氫-10-甲基+ (吡啶-4-基)二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-2-噻 吩乙酰胺(10: R8 - C晶N， R2 - COC5H5S)。
上述化合物按照類似于實施例3所述的方式制備，由9 (R8-C5H4N) 得到rel-N-[(2R， IOR， 14bR)-l， 2， 3,4， 10， 14b-六氫-10-甲基-8-(吡 啶-4-基)二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-2-噻吩乙酰胺(10: R8 = CM, R2 = COC5H5S) (21 mg， 62%)。數據(m/z) = 480 (M+H)+。
實施例22， rel-N-[(2R， IOR， 14bR)-l, 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-曱基-8- (吡咬-4-基)二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]曱磺酰 胺(10: R8 = C5H4N 4-吡咬，R2 = S02Me)。
上述化合物按照類似于實施例3所述的方式制備，由9 (R8 = C5H4N)得到rel-N-[(2R， IOR， 14bR)-1， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-甲基-8-(吡 啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[l，2-a]氮雜萆-2-基]曱磺酰胺(10: R8 = C5H4N， R2 - S02Me; 19 mg, 62%)。數據(m/z) = 434 (M+H)+。
實施例23， rel-N-[(2R，10R，14bR)-l，2，3，4，10，14b-六氫-10-曱基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]乙磺酰 胺(10: R8 - CAN, R2 = S02Et)。
上述化合物按照類似于實施例3所述的方式制備，由9 (RS = C5H4N) 得到rel-N-[(2R， IOR， 14bR)-l， 2， 3， 4,10， 14b-六氫-lO-甲基-8-(吡 啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮雜萆-2-基]乙磺酰胺(10: Rs = C5H4N， R2 = S02Et; 10 mg， 32%)。數據(m/z) = 448 (M+H)+。
實施例24， rel-『-[(2R， IOR， 14bR)-l， 2, 3， 4， 10， 14b-六氫-10-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c, f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-N， N-二甲氨基磺酰胺(10: R8 - C5H4N， R2 = S02N(CH3)2)。
上述化合物按照類似于實施例3所述的方式制備，由9 (R8 = C5H4N) 得到re卜N'-[(2R， IOR， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10, 14b-六氫-10-甲基-8-(吡 啶-4-基)二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-N， N-二甲氨基磺 酰胺(10: R8 = C5H4N， R2 = S02N(CH3)2; 14 mg， 42%)。數據(m/z)= 463 (M+H)+。
實施例25， rel-2， 2-二氟-N-[ (2R， IOR， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-lO-甲基-8- (吡啶-4-基)二苯并[c， f〗吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基〗乙酰胺(10: R8 = C5H4N， R2 = COCHF2)。
上述化合物按照類似于實施例6所述的方式制備，由9 (R8 = C5H4N) 得到rel-2， 2-二氟-N-[ (2R， IOR， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-甲 基-8-(吡咬-4-基)二苯并[c， f]吡啶并[1, 2-a]氮雜萆-2-基]乙酰胺 (10: RS = C5H4N， R2 = COCHF2; 15 mg， 50%)。數據(m/z) = 434 (M+H)+。實施例26， rel-4-氨基-N-[ (2R， IOR， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10, 14b-六 氫-IO-甲基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜革-2-基]-l，2，5-嗜、二唑-3-羧酰胺(10: R8 = C5H4N, R2 = COC2H2N30)。
上述化合物按照類似于實施例6所述的方式制備，由9 (R8 = C5H4N) 得到rel-4-氨基-N-[(2R， IOR， 14bR)-l， 2， 3， 4, 10， 14b-六氫-10-甲基 + (吡啶-4-基)二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-l, 2， 5-哺 二唑-3-羧酰胺(10: R8 = C5H4N， R2 = COC2H2N30; 23 mg， 70%)。數據 (m/z) = 467 (M+H)+。
實施例27, rel-2，2，2-三氟-N-[(2R, 10R，14bR)- 1， 2， 3， 4， 10， 14b-六氬-10-甲基-8-(嘧啶-2-基)二苯并[c, f]吡啶并[1, 2-a]氮雜 萆-2-基]乙酰胺(10: R8 = C4H3N2， R2 = COCF3)。
向攪拌的10 (R8 = Br， R2 = COCF3; 100 mg， 0. 22 mmol)的二嚅烷 溶液中加入三丁基甲錫烷基嘧啶(98 mg， 0.26 mmol) 、 CsF (72 mg， 0.473 mmol) 、 Pd2 (dba) 3 (二亞千基丙酮4巴，6 mg， 6.6 |a mol)和 P(tBu)3 (10%己烷溶液，26 jLimol)。反應混合物回流攪拌過夜。反應 用&0猝滅，有機相用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO廠 )后減壓濃縮。粗產物先后通過硅膠柱色譜法、制備HPLC純化。由乙 腈/ H20 凍干得到 rel-2，2，2-三氟-N-[ (2R， 10R， 14bR)-1， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-甲基-8-(嘧啶-2-基)二苯并[c， f]吡啶并 [1，2-a]氮雜萆-2-基]乙酰胺(10: R8 = C肌R2 = COCF" 31 mg， 31%)。 數據(m/z) - 453 (M+H)+。
實施例28， rel-N-[(2R， IOR， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-曱基+ (嘧啶-2-基)二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-4-曱 基-1，2, 3-瘞二唑-5-羧酰胺(10: R8 = C4H3N2， R2 = COC3H3N2S)。
上述化合物按照類似于實施例3所述的方式制備，由10 (R8 = C4H3N2， R2 = COCF3)得到rel-N-[(2R， 10R， 14bR)—1， 2， 3， 4， 10， 14b-六 氫-10-甲基-8-(嘧啶-2-基)二苯并[c, f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基〗-4-甲基-1，2， 3-噻二唑-5-羧酰胺(10: Rs = C4H3N2， R2 = COC3H3N2S; 14 mg， 47%)。數據(m/z) = 483 (M+H)+。
實施例 29， reh2，2，2-三氟-N-[ (2R， IOR， HbR)-1, 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-曱基-8-(吡溱-2-基)二苯并[c， f]吡啶并 [1， 2-a]氮雜萆-2-基]乙酰胺(IO: Rs = C4H3N2， R2 = COCF3)。
上述化合物按照類似于實施例27所述的方式制備，由10 (R8 = Br R2 :C0CF3)得到rel-2， 2， 2-三氟-N-[(2R， IOR， 14bR)- 1， 2， 3， 4， 10， 14b -六氫-l O-甲基-8-(吡溱-2-基)二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基〗乙酰胺(10: R8 = C4H3N2， R2 - COCF3; 24 mg， 24%)。數據(m/z) - 45 3 (M+H)+。
實施例30, re卜(2R， IOR， 14bR)-l， 2， 3， 4, 10， 14b-六氫-10-曱基 -2- (2， 2, 2-三氟乙酰氨基)二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆_8-羧酸 甲酯(10: R8 = C00CH3， R2 = COCF3)。
向10 (R8 = CN, R2 = C0CF3; 400 mg， 1 mmol)的EtOH (20 mL) 溶液中加入6 N KOH的H20 (8. 5 mL)溶液。混合物在^:波中加熱至120 °C (175瓦特)，持續(xù)3小時。反應混合物用2N HC1的仏0溶液中和。 反應混合物減壓濃縮后，與曱苯共蒸發(fā)。
殘余物投入MeOH (30mL)中，加入三乙胺(277 ju 1， 2mmol)和 三氟乙酸乙酯(597 Ml, 5 mmol)。反應混合物在"。C下攪拌過夜后 減壓濃縮。粗產物通過硅膠柱色譜法純化，得到(10: R8 - COOH， R2 = C0CF3; 331 mg， 79%)。
在(TC下，向攪拌的10 (R8 - COOH， R2 = C0CF3; 30 mg， 0.072 mmol)的曱醇(2 mL)溶液中加入亞硫酰氯(300 p 1， 3.46 mmol)。反 應混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物用飽和NaHC03的H20溶液猝 滅，產物用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)后減壓濃 縮。粗產物通過硅膠柱色譜法純化(庚烷乙酸乙酯=8: 2)。由乙腈 / H20凍干，得到rel-(2R， 10R， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-曱基-2- (2， 2， 2-三氟乙酰氨基)二苯并[c, f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-8-羧酸 甲酯(10: R8 = C00CH3， R2 = C0CF" 10.3 mg， 33%)。數據(m/z)= 433 (M+H)+。實施例31， rel-(2R，10R，14bR)-l，2，3，4，10，14b-六氫一10-曱基 2- (2， 2， 2-三氟乙酰氨基)二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-8-羧酸 乙酯(10: R8 = COOCH2CH3， R2 = C0CF3)。上迷化合物按照類似于實施例30所述的方式制備，由10 (R8 = COOH, R2 :C0CF3)得到rel-(2R， 10R， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-曱基-2- (2， 2， 2-三氟乙酰氨基)二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-8-羧酸乙酯(10: R8 = COOCH2CH3， R2 = C0CF3; 18. 9 mg， 59%)。數據(m/z) =447 (M+H)+。實施例32， rel-(2R， IOR， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-曱基 2- (2， 2， 2-三氟乙酰氨基)二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-8_羧酸 丙酯(10: R8 = COO(CH2)2CH3， R2 = C0CF3)。上述化合物按照類似于實施例30所述的方式制備，由10 (R8 = C00H, R2 = C0CF》得到re卜(2R， 10R, 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-甲基2- (2， 2， 2-三氟乙酰氨基)二苯并[c， f]吡啶并[1, 2-a]氮雜萆-8-羧酸丙酯(10: R8 = COO (CH2) 2CH3， R2 = C0CF3; 10. 3 mg， 33%)。數椐 (m/z) = 461 (M+H)+。實施例33， rel- (2R， 10R， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫一10-甲基 -N-苯基-2- (2， 2， 2-三氟乙酰氨基)二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜 罩-8-羧酰胺(10: R8 = CONH(CA)， R2 = C0CF3)。向攪拌的10 (R8 - C00H， R2 = C0CF3; 40 mg， 0.096 mmol)的 DMF溶液中加入TBTU (46 mg， 0.144 mmol)和DIPEA (84 |j 1， 0.48 mmol)。然后加入苯胺(IO pi, 0.11 mmol)，反應混合物在室溫下攪 拌40小時。反應用&0猝滅后，有機相用DCM萃取。有機層用分離過濾器干燥后減壓濃縮。粗產物通過制備HPLC純化，得到 rel-(2R，10R，14bR)-l，2，3，4，10，14b-六氫-10-曱基-N-苯基 -2- (2， 2， 2-三氟乙酰氨基)二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-8-羧酰 胺(10: R8 = CONH(CJU， R2 = C0CF3; 27. 3 mg， 58%)。數據(m/z)= 494 (M+H)+。實施例34， rel-(2R， IOR， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-甲基 -N-(吡啶-4-基)-2-(2， 2， 2-三氟乙酰氨基)二苯并[c，f]吡啶并 [1， 2-a]氮雜萆-8-羧酰胺(10: R8 = CONH (C5H4N) ， R2 = COCF3)。上述化合物按照類似于實施例33所述的方式制備，由10 (R8 = COOH， R2 = C0CF》得到rel- (2R， IOR， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-曱基-N-(吡啶-4-基)-2- (2， 2， 2-三氟乙酰氨基)二苯并[c， f ]吡啶并 [1,2-a]氮雜萆-8-羧酰胺(10: R8 = C0NH (C5H4N) ， R2 = C0CF3; 17. 5 mg， 37°/。)。數據(m/z) - 495 (M+H)+=495 (M+H)+。實施例35， rel-(2R， 10R， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫一N-(2-曱 氧基嘧啶-5-基)-10-甲基-2- (2， 2， 2-三氟乙酰氨基)二苯并[c， f]吡啶 并[l，2-a]氮雜萆-8-羧酰胺(10: R8 = C0NH (C6H6, ， R2 = C0CF3)。上述化合物按照類似于實施例33所述的方式制備，由10 (R8 = C00H， R2 = C0CF3)得到re卜(2R， IOR， 14bR)-1， 2， 3， 4， 10， 14b-六氬 -N- (2-甲氧基嘧啶-5-基)-l 0-曱基-2- (2， 2， 2-三氟乙酰氨基)二苯并 [c，f]吡啶并[1，2-a]氮雜萆-8-羧酰胺(10: R8 = CONH (C6H6NO), R2 = C0CF3; 35.5 mg， 71%)。數據(m/z) - 525 (M+H)十。實施例36， rel-(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氫-N-(2-甲 氧基苯基)-10-曱基-2-(2， 2， 2-三氟乙酰氨基)-二苯并[c， f]吡啶并 [1，2-a]氮雜萆-8-羧酰胺(10: R8 - CONH (C7H70) ， R2 = C0CF3)。上述化合物按照類似于實施例33所述的方式制備，由10 (R8 = C00H， R2 = C0CF3)得到rel-(2R，10R，14bR)-1，2，3，4，10，14b-六氫-N- (2-曱氧基苯基)-l 0-甲基-2- (2， 2， 2-三氟乙酰氨基)-二苯并[c， f ] 他啶并[1， 2-a]氮雜萆-8-羧酰胺(10: R8 = CONHC7H70， R2 = C0CF3; 30. 3 mg， 61%)。數據(m/z) = 524 (M+H)+。實施例37， rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)- 1,2，3，4，10， 14b-六氫-10-曱基-8- (2-甲基四唑-5-基)二苯并[c， f]吡啶并[1, 2-a] 氮雜萆-2-基]乙酰胺(10: R8 = C2N4H3， R2 = C0CF3)。向10 (R8 = CN， R2 = C0CF3; 210 mg， 0. 53 mmol)的DME (3 mL) 溶液中加入三甲基曱硅烷基疊氮化物(278 jal， 2. 12 mraol)和氧化二 丁基錫(52 mg， 0.21 mmol)?；旌衔镌谖⒉ㄖ屑訜嶂?60'C (300瓦 特)，持續(xù)45min。反應混合物用0.2NNaOH猝滅，用乙酸乙酯洗滌。 然后堿性水層用2 N HC1酸化，乙酸乙酯萃取。有機層用1120和鹽水 洗滌，干燥(Na2S04)后減壓濃縮得到(10， R8 - CN4H， R2 = C0CF3; 208 mg， 89%)。數據(m/z) = 443 (M+H)+。向10 (R8 = C歸，R2 = C0CF3; 200 mg， 0.45 mmol)的丙酮/DMF (1/1 20 mL)溶液中先后加入Na2C03 (72 mg， 0.68 mmol)和Mel (280 ial， 4.5 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應用2N HC1 猝滅，乙酸乙酯萃取。有機層用&0和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)后減壓 濃縮。粗產物通過硅膠柱色鐠法純化(庚烷乙酸乙酯=6 : 4)得到 rel-2， 2， 2-三氟-N-[(2R， 10R， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-甲基 -8- (2-曱基四唑-5-基)二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]乙酰 胺(10， R8 = C2N4H3， R2 = COCF3; 99 mg 48%)。數據(m/z) = 457 (M+H)+。實施例 38， rel-2-氯-2， 2- 二氟-N-[ (2R， 10R， 14bR)-1, 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-曱基-8-(2-曱基四唑-5-基)二苯并[c， f] 吡啶并[l，2-a]氮雜萆-2-基]乙酰胺(10: R8 = C2N4H3， R2 - C0CC1F2)。上述化合物按照類似于實施例3所述的方式制備，由10 (R8 = C2N4H3, R2 = C0CF3)得到re卜2-氯-2，2-二氟-N-[UR'lOR'Hb-lO-l, 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-IO-甲基-8-(2-曱基四唑-5-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮雜萆-2-基]乙酰胺(10: R8 = C2N4H3， R2 -C0CC1F2; 24 mg， 73%)。數據(m/z) = 473 (M+H)+。實施例39， rel-N-[(2R，10R，14bR)-l，2，3，4，10，14b-六氫-10-甲基-8-(2-曱基四唑-5-基)二苯并[c，f]吡啶并[1,2-a]氮雜革-2-基]-4-甲基-1,2， 3-噻二唑-5-羧酰胺(10: R8 = C2N4H3， R2 - COC3H3N2S)。上述化合物按照類似于實施例3所述的方式制備，由10 (R8 -C，3, R2 = C0CF》得到rel-N-[(2R，10R，14bR)-l，2，3，4,10，14b-六 氫-10-甲基-8-(2-甲基四唑-5-基)二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜 萆-2-基]-4-甲基-1, 2, 3-參二唑-5-羧酰胺(10: R8 = C2N4H3， R2 -COC3H3N2S; 17 mg， 50%)。數據(m/z) - 487 (M+H)+。實施例 40， rel-2，2，2-三氟-N-[ (2R， IOR， 14bR)-1， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-甲基-8-(嘧啶-4-基)二苯并[c， f]吡咬并 [1，2-a]氮雜萆-2-基]乙酰胺(10: R8 = C4N2H3, R2 = COCF》。將10 (R8 = Br， R2 = COCF3; 1. 9 g， 4. 19 mmol) 、 KOAc (1. 23g， 12.6 mmol)和雙頻哪醇基硼(bispinacolatoboron ) (1.17 g， 4.61 mmol)的DMF (60 mL)溶液通入鼓泡通過氮氣15分鐘脫氣。加入 PdCl2(dppf)2 ([l，l'雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II); 103 mg， 0.13 mmol),反應混合物在80。C下攪拌過夜。反應用&0猝滅，產物 用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2S0j后減壓濃縮。粗產 物通過硅膠柱色譜法純化(庚烷乙酸乙酯=85 : 15)，得到10 (Rs = C6H12B02， R2 = COCF3; 1.06 g， 51%)。數據(m/z) = 501 (M+H)+。向攪拌的10 (Rs = C6H12B02， R2 = COCF3; 1. 12g, 2.24 mmol)在 二哺烷(42 mL)和H20 (7 inL)混合物中的溶液中加入PdCh (PPh3)2 (47 mg, 0.067 mmol)、 K3P04. 7H20 (910 mg， 2. 69 mmol) 、 AsPh3 (47 mg, 0.154 mmol)和4， 6-二氯嗜吱(918 mg， 6.16 mmol)。反應混合物在100。C下 攪拌過夜。反應用飽和NaHC03的H力溶液猝滅，產物用乙酸乙酯萃取， 用鹽水洗滌，千燥(Na2S04)后減壓濃縮。粗產物通過硅膠柱色譜法純化，得到(10: R8 = C4H2N2C1， R2 = C0CF3; 0. 64g, 63%)。數據(m/z) -487 (M+H)+。
向攪拌的10 (R8 - C4H2N2C1， R2 - C0CF3; 614 mg， 1.26 mmol) 的THF (50 mL)和氨水(22 mL)溶液中加入鋅(2. 17 g， 33.2mmol)。 反應混合物回流攪拌5小時。反應用飽和NaHC03的H20溶液猝滅， decalite過濾。產物用乙酸乙酯萃取，鹽水洗滌，千燥(Na2S0j后減 壓濃縮。粗產物通過硅膠柱色譜法純化，得到rel-2，2,2-三氟 -N-[(2R， 10R， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氬-10-曱基-8-(嘧咬-4-基) 二苯并[c，f]吡啶并[l，2-a]氫雜萆-2-基]乙酰胺(10: R8 = C4H3N2， R2 -C0CF3; 485 mg， 85%)。數據(m/z) = 453 (M+H)+。
實施例 41， rel-2,2,2-三氟-N-[ (2R， 10R， 14bR)-1， 2， 3, 4， 10， 14b-六氬-10-甲基-8- (吡啶-2-基)二苯并[c， f〗吡咬并 [1， 2-a]氮雜萆-2-基]乙酰胺(10: R8 - C晶N， R2 = C0CF3)。
向攪拌的10 (R8 = C6H12B02, R2 = C0CF3; 50 rag, 0.10 mmol)在 二p惡烷(3mL)和H20 (0. 5mL)混合物中的溶液中加入PdCl2 (PPh3)2 (6 mg， 8.55,1)、 K氛7H20 (40 mg， 0.12睡1)、 AsPh3 (6 mg， 19.6,1) 和2-溴吡啶(26. 3pl， 0.28mmol)。反應混合物在100°C下攪拌過夜。 反應用飽和NaHC03的H20溶液猝滅，產物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗 滌，干燥(Na2S0,)后減壓濃縮。粗產物先后通過硅膠柱色i普法、制備 HPLC 純化，得到純 rel-2， 2， 2-三氟-N-[ (2R， 10R， 14bR)-1， 2， 3, 4, 10， 14b-六氫-10-甲基_8-(吡咬-2-基)二苯并[c， f]吡啶并 [1， 2-a]氮雜萆-2-基]乙酰胺(10: R8 = C5H4N， R2 = COCF" 8 mg， 18%)。 數據(m/z) = 452 (M+H)+。
實施例42， rel-N-[(2R， 10R, 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-曱基-8- (嘧啶-4-基)二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-4-甲 基-l，2，3-瘞二唑-5-羧酰胺(10: R8 = C4H3N2 ， R2 = COC3H3N2S)。
上述化合物按照類似于實施例3所述的方式制備，由10 (R8 =C4H3N2， R2 = COCF》得到rel-N-[(2R，10R，14bR)-l，2，3，4，10，14b-六 氫-10-甲基-8-(嘧啶-4-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮雜萆-2-基]-4-曱基-1，2， 3-噻二唑-5-羧酰胺(10: Rs = C4H3N2， R2 = COC3H3N2S; 20 mg， 62°/。)。數據(m/z) = 483 (M+H)+。
實施例43， rel-2， 2-氯-N-[ (2R， IOR， 14bR) -1， 2， 3， 4， 10， 14b-六 氬-10-甲基-8- (嘧啶-4-基)二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜蕈-2-基] 乙酰胺(10: R8 = C4H3N2， R2 = C0CHC12)。
上述化合物按照類似于實施例3所述的方式制備，由10 (R8 = C4H3N2， R2 = C0CF》得到rel-2， 2-氯-N-[(2R， 10R， 14bR) -1， 2， 3， 4， 10， 14b-六氬-10-甲基-8-(嘧啶-4-基)二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜 萆-2-基]乙酰胺(IO: R8 = C4H3N2，R2 = COCHCl2; 17mg， 53°/ )。數據:(m/z) =468 (M+H)+。
實施例44， rel-N-[(2R，10R, 14bR)-l，2，3,4,10，14b-六氫-10-曱基-8-(嘧啶-4-基)二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]曱磺酰 胺(10: Rs - C, R2 = COS02CH3)。
上述化合物按照類似于實施例3所述的方式制備，由10 (R8 = C4H3N2， R2 = C0CF》得到re卜N-[(2R， 10R， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六 氬-10-曱基-8-(嘧啶-4-基)二苯并[c, f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基] 甲磺酰胺(10: R8 = C4H3N2，R2 = COS02CH3; 22 rag, 72%)。數據(m/z) =435 (M+H)+。
實施例 45， re卜2-氯-2,2- 二氟-N-[ (2R， 10R， 14bR)-1， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-甲基-8-(嘧啶-4-基)二苯并[c， f]吡啶并 [1，2-a]氮雜萆-2-基]乙酰胺(IO: R8 = C4H3N2， R2 = C0CC1F2)。
上述化合物按照類似于實施例3所述的方式制備，由10 (R8 = C4H3N2， R2 - COCF3)得到rel-2-氯-2， 2-二氟-N-[(2R， 10R， 14b-R) -l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-曱基-8- (嘧啶-4-基)二苯并[c， f]吡啶并[l， 2-a]氮雜萆-2-基]乙酰胺(10: R8 - C4H3N2， R2 = C0CC1F2; 23 mg, 70%)。數據(m/z) = 469 (M+H)十。
實施例46, rel-5-氨基-N-[(2R， 10R， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六 氫-lO-甲基-8-(嘧啶-4-基)二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-1，2，5-哺二唑-4-羧酰胺(10: R8 = C4H3N2， R2 - COCH2N30)。
上述化合物按照類似于實施例6所述的方式制備，由10 (Rs = C4H3N2， R2 = COCF3)得到 rel-5-氨基-N-[ (2R， IOR， 14bR)-1, 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-曱基-8-(嘧啶-4-基)二苯并[c， f]吡啶并 [1，2-a]氮雜蕈-2-基]-1，2，5-喁二唑-4-羧酰胺(IO: R8 = C4H3N2， R2 = COCH2N30; 22 mg， 68%)。數據(m/z) = 468 (M+H)+。
實施例 47， rel-2，2，2-三氟-N-[ (2R， 4S， IOR， 14bR) -l， 2， 3， 4, 10， 14b-六氫-4， IO-二甲基二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮 雜萆-2-基]乙酰胺(10: R2 = COCF3， R4 = CH3)。
向攪拌的9 (R4 = CH3; 34 mg， 0. 12 mmol)(按照類似于實施例 1所述的方式制備)的MeOH (5 mL)溶液中加入三乙胺(81nl， 0. 58 mmol) 和三氟乙酸乙酯(69 nl， 0.58 mmol),反應混合物加熱至50°C ，保持 5小時。反應混合物減壓濃縮后，通過硅膠柱色譜法純化，得到 re卜2，2，2-三氟-N-[ (2R， 4S， 10R， 14bR)-1， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫 -4， 10-二曱基二苯并[c， f〗吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]乙酰胺(10: R2 =C0CF3， R4 = CH3) (24 mg， 53%)。數據(m/z) = 389 (M+H)+。
實施例48， re卜N- [ (2R， 10R， 14bR) -8-氰基-1， 2， 3， 4,10， 14b-六 氫-10-曱基二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆_2_基]-N'-甲基-N'-甲 氧基脲(IO， R8 - CN， R2 = CON(CH3)0(CH3))。
向攪拌的9 (R8 - CN; 75 rag， 0.248 mmol)的乙酸乙酯(4 mL) 溶液中加入催化量的活性炭和氯代甲酸三氯曱酯(35 mL， 0. 298 mmol)。反應混合物加熱至回流溫度。5小時后，反應混合物通過decalite過濾，減壓濃縮得到9 (R8 = CN， R2 = CN0)。
向攪拌的異氰酸酯9 (R8 = CN， R2 - CNO)的乙酸乙酯(IO mL)溶 液中加入Et3N (173 mL， 1.25 mmol)和N， 0-二曱基羥胺.HC1 (121 mg 1.25 mmol)，反應在50°C下攪拌過夜。反應隨后用飽和NaHC03的H20 溶液猝滅，產物用乙酸乙酯萃取。有機相用H20、飽和NaCl的H20溶 液洗滌，干燥(Na2S0j后減壓濃縮。粗產物先后通過硅膠柱色鐠法、制 備HPLC純化。由乙腈/1120凍干得到rel-N-[(2R， IOR， 14bR)-8-氰基 -l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-甲基二苯并[c， f]吡咬并[1， 2-a]氮雜 萆-2-基]-N'-曱基-N'-甲氧基脲(lO， R8 = CN， R2 = CON(CH3)0(CH3; 30 mg， 31%)。數據(m/z) = 391 (M+H)+。
實施例49， rel-N-[(2R， 10R， 14bR)-8-氰基-l， 2， 3, 4, 10， 14b-六 氫-10-曱基二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-2-羥基乙酰胺 (10: R8 = CN， R2 = C0CH20H)。
將攪拌的9 (R8 = CN; 25rag， 0. 0825 ramol)和三乙胺(14 mL， 0.099 mmol)的DCM (2 mL)溶液冷卻至0°C。加入乙酰氧基乙酰氯(ll mL， 0.099 mmol)，反應在室溫下攪拌2小時。反應用飽和NaHC03的H20 溶液猝滅，產物用DCM萃取。有機相干燥后減壓濃縮。粗產物通過硅 膠柱色譜法純化，得到10 (R8 = CN， R2 = C0CH20C (0) CH3; 30 mg， 90°/。)。 數據(m/z) = 404 (M+H)+。
向攪拌的10 (R8 = CN， R2 = C0CH20C (0) CH3; 30 mg， 0. 075 mmol) 的MeOH (3 mL)溶液中加入KOH (42 mg， 0.75 mmol)的H20 (1.5 mL) 溶液，反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。反應混合物傾入1120,產物 用乙酸乙酯萃取。有機相用&0和鹽水洗滌，干燥(Na2S0J后減壓濃縮。 粗產物先后通過硅膠柱色譜法、制備HPLC純化。由乙腈鄺20凍干得到 rel-N-[(2R， 10R, 14bR)-8-氰基-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-甲基二苯 并[c，f]吡啶并[l,2-a]氮雜萆-2-基]-2-羥基乙酰胺(10， R8 = CN, R2 = C0CH20H; 7.5 mg， 28%)。數據(m/z) = 362 (M+H)+。實施例50, rel-(2R，10R，14bR)-2-[(N，N-二甲氨基羰基)氨 基]-1，2， 3,4， 10， 14b-六氫-10-甲基-N-苯基二苯并[c， f]吡啶并 [1，2-a]氮雜萆-8-羧酰胺(10: R8 = CONH (C6H5), R2 = CON(CH3)2)。
上述化合物按照類似于實施例3所述的方式制備，由10 (R8 = C0NH(C6H5)， R2 = COCF》得到rel-(2R, 10R， 14bR)-2-[ (N, N-二甲氨基 羰基)氨基]-l， 2， 3， 4, 10， 14b-六氫-10-甲基-N-苯基二苯并[c, f]吡 啶并[l， 2-a]氮雜萆-8-羧酰胺(IO: R8 = CONH (C6H5) ， R2 = CON(CH3)2; 7.4 mg， 30°/。)。數據(m/z) = 469 (M+H)+。
實施例51， rel-2，2，2-三氟-N-[(2R，10R，14bR)-8-[4，5-二氫哺 唑-2-基]-1， 2， 3, 4， 10， 14b-六氫-10-甲基二苯并[c， f ]吡啶并 [1,2-a]氮雜萆-2-基]乙酰胺(IO: R8 - C3H4NO， R2 - C0CF3)。
向攪拌的10 (R8 = COOH， R2 = COCF3; 200 mg， 0.48 mmol)的 DCM (4 mL)和DMF (1滴)溶液中加入草酰氯(65 mL， 0.72 mmol)。反 應混合物在室溫下攪拌l小時后減壓濃縮。將該粗產物酰氯溶解于DCM (lmL)中，加入至氨基乙醇(60 mL， 0. 96 mmol)和Et3N (130 mL， 0.96 mmol)的DCM (3 mL)溶液中。反應混合物在室溫下攪拌1小時，然后 用飽和NaHC03的H20溶液猝滅，產物用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和 NaCl的H20溶液猝滅，干燥(Na2S04)后減壓濃縮。粗產物通過硅膠柱 色謙法純化，得到(10: R8 = C(0)NHCH2CH2OH， R2 = COCF3; 152 mg， 69%)。
向攪拌的10 (Rs = C (0) NHCH2CH2OH， R2 = C0CF3; 150 mg， 0.325 mmol)的DCM (5 mL)溶液中加入SOCh ( 90 mL， 0.65 mmol)。反應混 合物在室溫下攪拌過夜。反應用飽和NaHC03的H20溶液猝滅，產物用 DCM萃取。有機相用飽和NaCl的&0溶液萃取，Na2SO,千燥后減壓濃 縮。粗產物通過硅膠柱色譜法純化，得到rel-2，2，2-三氟 -N-[(2R， 10R， 14bR)-8-[4， 5-二氫-惡唑-2-基]-1， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫 -10-曱基二苯并[c，f]吡啶并[l，2-a]氮雜萆-2-基]乙酰胺(10: R8 = C3H4NO， R2 = C0CF3; 60 rag， 42%)。數據(m/z) = 444 (M+H)+。實施例 52， rel-2，2，2-三氟-N-[ (2R， IOR， 14bR)-1， 2， 3， 4, 10， 14b-六氬-10-甲基-8-硝基二苯并[c, f]吡咬并[1， 2-a] 氮雜萆-2-基]乙酰胺(10: Rs -線，R2 = C0CF3)。
將10 (R 8 = H， R2 = C0CF3; 76 mg， 0. 2 mmol)的DCM (1. 5 mL) 溶液冷卻至(TC，分批加入發(fā)煙硝酸(21 ul， 0. 5mmo1)。除去冰/水 浴，反應混合物轉紅。10min后，反應用NaHC03水溶液猝滅，DCM萃 取，干燥(Na2S0J后減壓濃縮。粗產物先后通過硅膠柱色譜法(庚烷 乙酸乙酯=7: 3)、制備HPLC純化。由乙腈/ H20凍干得到rel-2， 2， 2-三氟-N-[(2R， 10R, 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-lO-曱基-8-硝基二 苯并[c，f]吡啶并[l，2-a]氮雜萆-2-基]乙酰胺)(10， R8 = N02， R2 = C0CF3; 6 mg， 7%。數據(m/z) = 420 (M+H)+。
實施例53， rel-2， 2， 2-三氟-N-[(2R, 10R， 14bR)-8-曱?；?-1， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-甲基二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜 萆-2-基]乙酰胺(10: Rs = CHO， R2 = C0CF3)。
在(TC下，將草酰氯(O. 594 mL， 6. 8 mmol)逐滴加入至攪拌的N， N-二曱基甲酰胺溶液(3. 5 mL)中。反應混合物在OT下攪拌25 rain，形 成白色沉淀。然后向反應混合物中加入10 (R8 = H， R2 - C0CF3; 510 mg， 1.36 mmol)的N, N-二曱基甲酰胺(2. 5 mL)溶液，加熱至70'C。 1.5 h后，反應混合物冷卻，用NaHC03水溶液猝滅，產物用乙酸乙酯 萃取，千燥(Na2S04)后減壓濃縮。粗產物先后通過硅膠柱色譜法(庚烷 乙酸乙酯=7: 3)、制備HPLC純化。由乙腈/ H20凍干得到rel-2， 2， 2_ 三氟-N- [ (2R， 10R， 14bR) +甲酰基-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-甲基 二苯并[c，f]吡啶并U，2-a]氮雜萆-2-基]乙酰胺(10， R8 = CH0， R2 = C0CF3;164 mg， 30%)。數據(m/z) - 403 (M+H)+。
實施例 54， rel-N-[(2R， 10R， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10, 14b-六氫 -8-[l-(肟基)乙基]-10-曱基二苯并[c， f〗吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-4-甲基-l，2，3-噻二唑-5-羧酰胺(10: R8 = C (CH3) N0H， R2 =COC3H3N2S)。
上述化合物按照類似于實施例13所述的方式制備，由10 (R8 = C0CH3， R2 = COC3H3N2S)得到re卜N-[(2R， 10R， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-8-[l-(肟基)乙基]-10-甲基二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜 革-2-基]-4-曱基-1，2， 3-噻二唑-5-羧酰胺(10: R8 = C(CH3)N0H， R2 = COC3H3N2S; 170 mg， 49%)。數據(m/z) = 462 (M+H)+。
實施例55，糖皮質激素受體結合活性。
使用糖皮質激素受體竟爭性測試試劑盒(PanVera )測試化合物 的親和力。將試劑盒中的組分在-80X:冰上(地塞米松GSl，重組人-GR (GR))或者在室溫下(GR篩選緩沖液，穩(wěn)定肽和DTT)解凍。將10mM測試 化合物手動稀釋至20|J1，然后^f吏用BioMek 2000 (Beckman-Coulter) 在黑壁384孔板(Matrix technologies)中系列稀釋至最終濃度為 l(VM-0. lnM。按照下面的順序將地塞米松GS1 (lnM最終濃度)加入 至除緩沖液對照孔之外的其它全部孔中，GR "nM最終濃度)加入至除 最小和緩沖液對照孔之外的其它全部孔中，氫化可的松(10pM最終濃 度)僅僅加入至地塞米松GS1對照孔中，向全部孔中加入緩沖液至最終 體積為40|al。培養(yǎng)板密封后在室溫下攪拌培養(yǎng)90分鐘。使用Analyst (UL)以焚光偏振閱讀模式讀數。由在平行和正交模式中獲得的cps 讀數計算MilliP比例。在各個濃度下計算結合配體的百分比作用，繪 制劑量響應曲線從而計算EC5。。將其與已知標準(lip， 17|3)-ll-(l， 3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-17-羥基-17_(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮 (CAS號189035-07-2)， EC5。 = 10 8 M )對照。所例舉的所有化合物具 有< 2 x 10—8M的結合活性。
實施例56，體外功能響應
為了量化化合物體外抑制炎性基因表達的能力，評價了化合物在 穩(wěn)定轉染人類重組GR DNA的人細胞系U20S中的響應情況。將U20S 細胞^使用導致上清液分泌MCP-1的TNFa和IFNy刺激。間接通過4吏用兩種抗人MCP-1抗體量化MCP-1的分泌， 一種用熒光供體銪標記，第 二種用熒光受體別藻藍蛋白(APC)標記。MCP-1在上清液中的分泌通過 測量在340 nm下激發(fā)銪時APC的發(fā)射波長(665 nm)量化。量化化合物 (潑尼松龍或根據式I的化合物)抑制MCP-1表達的能力，并計算EC5。 值。本測試測定了全部示例性化合物，顯示出< 2 x 10_8M的體外有效 抗炎活性。
實施例57體內抗炎活性。
在其中小鼠使用脂多糖(LPS)處理的模型中量化化合物抑制炎性
的效力。將抗炎作用量化為對由LPS誘導的TNFa的抑制作用(S.R.
Hyde&R. E. McCallum， Infect ion & Immuni ty， 60; 976-982 (1992))。
小鼠使用0.5 mg/kg LPS腹膜內處理。根據式I的化合物通過口服給 藥進行全身性給藥，l小時后使用LPS誘導。LPS誘導1^小時后，收
集血清，將小鼠處死。使用商購得到的Elisa試劑盒，按照供應商的 說明量化血清中的TNFa水平。在本模型中測試了選定示例性化合物 (實施例3、 5、 12、 16、 19、 20、 26、 38、 39、 42、 54)。所有測試化 合物在本模型中顯示出ED50 < 10 mg/kg的抗炎活性。
實施例58，體內抗關節(jié)炎活性
在小鼠的膠原質II型誘導的關節(jié)炎模型中測試化合物抑制關節(jié) 炎的能力(D.E. Trentham等人.J Exp Med 146; 857-868 (1977))。 在上述模型中，雄性Dba/1小鼠免疫后用膠原質增強(3周后)。關節(jié)
炎通過爪的腫脹來打分。將發(fā)展成關節(jié)炎的小鼠使用潑尼松龍或者根 據式I的化合物通過口服處理3天(治療模式)。在該模式中，關節(jié)炎 的進一步發(fā)展通過爪的腫脹打分，每周3次。3周后，小鼠處死。將 化合物抑制關節(jié)炎的效力量化為抑制爪腫脹的能力。在本模型中測試 了選定示例性化合物(實施例5、 12、 19、 20、 39、 M)。所有測試化 合物在本模型中顯示出ED50 < 10 mg/kg的抗關節(jié)炎活性。
權利要求
1.根據通式I的化合物或其可藥用鹽id="icf0001" file="S200680036676XC00011.gif" wi="72" he="57" top= "60" left = "23" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式I其中各R基團具有下述含義-R1是-H或-(1-4C)烷基；-R2是-C(O)R15或-SO2R15；-R3是-H、-(1-4C)烷基或-OR16；-R4是-H、-(1-4C)烷基或-OR16；-R6是-H或-C(R16)NOR16；-R7是-H、-鹵素、-氰基；-(1-6C)烷基、-(2-6C)烯基或-(2-6C)炔基，均任選被氨基、-羥基或-鹵素取代；-R8是-H、-氰基、-鹵素、-硝基；-(1-6C)烷基、-(2-6C)烯基、-(2-6C)炔基或-O(1-6C)烷基，均任選被-氨基、-羥基或-鹵素取代；-(雜)芳基，任選被-氰基、-鹵素、-(1-4C)烷基、-(1-4C)烷氧基、-(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基或-(雜)芳基取代；-C(R16)NOR16、-C(O)N(R17)2、-C(O)R18、-C(O)OR19、-NHC(O)R20或-NHS(O)2R21；-R9是-H、-鹵素、-氰基或-(1-4C)烷基，任選被-鹵素取代；-R10是-H或-(1-4C)烷基；-R11是-H；-R12是-H、-氰基或-(1-4C)烷基；-R13是-H、-(1-4C)烷基、-鹵素或-甲?；?R14是-H、-鹵素、-氰基、-(1-4C)烷基或-(雜)芳基；-R15是-H；-(1-6C)烷基、-(2-6C)烯基、-(2-6C)炔基、-O(2-6C)烷基、-O(2-6C)烯基或-O(2-6C)炔基，均任選被一個或多個-OH、-鹵素、-氰基或-(雜)芳基取代；-(雜)芳基，任選被-(1-4C)烷基、-鹵素或-NH2取代；-NH2、-(二)(1-4C)烷基氨基、-(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基、-(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基或-NR16OR16；-R16是-H、-(1-6C)烷基、-(2-6C)烯基或-(2-6C)炔基；-R17是-H；-(1-6C)烷基，任選被-鹵素、-(1-4C)烷氧基或-(雜)芳基取代，其中-(雜)芳基任選被-鹵素、-(1-4C)烷基或-(1-4C)烷氧基取代；-(3-6C)環(huán)烷基或-(雜)芳基，任選被-鹵素、-(1-4C)烷基或-(1-4C)烷氧基取代；-R18是-H、-NH2或-(1-4C)烷基，任選被-OH、-鹵素、-氰基或-S(1-4C)烷基取代；-R19是-H或-(1-6C)烷基，任選被-OH或-鹵素取代；以及-R20是-H；-(1-6C)烷基或-(2-6C)烯基，均任選被-鹵素、-O(1-6C)烷基、-(雜)芳基取代，其中-(雜)芳基任選被-(1-4C)烷基或鹵素取代；-(3-6C)環(huán)烷基、-(1-6C)烷氧基、-(1-6C)烯氧基；或-(雜)芳基，任選被-(1-4C)烷基取代；-NH2、-NH(1-6C)烷基或-NH((雜)芳基)；以及-R21是-H或-(1-6C)烷基。
2.根據權利要求l的化合物，其中-R" -R" -R7、 -R" -R12、 -R13、 -R14是-H以及-R,和-Rw是-H或-(l-4C)烷基。
3. 根據權利要求1或2的化合物，其中 -R丄是-H;-Rs是-H、-氰基或-鹵素； -(雜)芳基，任選被-(l-4C)烷基取代； -C(R16)NOR16、 -C(0)N(R17)2、 -(:(0)尺18或-(:(0)01119; -R!。是-(1-4C)烷基；-R15是_ (1-6C)烷基，任選被一個或多個-卣素或-(雜)芳基取代； -(雜)芳基，任選被-(l-4C)烷基或-冊2取代；或 -(二) (l-4C)烷基氨基；-Rn是-(雜)芳基，任選被-(1-4C)烷氧基取代； -Rs是-(l-4C)烷基；以及 -R"是-(l-6C)烷基。
4. 選自下述的化合物rel-N-[(2R， IOR， 14bR)-8-溴-l， 2， 3, 4， 10， 14b-六氫-10-甲基二苯 并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺;rel-N-[ (2R， IOR， 14bR)-8-氰基-1， 2， 3, 4， 10， 14b-六氫-10-甲基二 苯并[c， f ]吡淀并[1， 2-a〗氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺;rel-2， 2-二氯-N-[(2R， IOR， 14bR)-8-氰基-1， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫 -10-甲基二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]乙酰胺；rel-2， 2， 2-三氟-N-[ (2R， IOR， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-IO-甲 基二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜簞-2-基]乙酰胺；rel-N-[ (2R， IOR， 14bR)-8-氰基-1， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-甲基二 苯并[c, f ]吡啶并[1, 2-a]氮雜萆-2-基]-4-甲基-l， 2， 3-噻二唑-5-羧酰 胺；re卜N-[ (2R， IOR， 14bR)-8-氰基-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-lO-曱基二 苯并[c, f ]他啶并[1, 2-a]氮雜萆-2-基]-2， 2-二氟乙酰胺;re卜N-[(2R， IOR， 14bR)-8-氰基-l， 2, 3， 4， 10， 14b-六氫-10-甲基二 苯并[c， f ]他啶并[1， 2-a〗氮雜萆-2-基]曱磺酰胺；re卜N-[(2R， IOR， 14bR)-8-氰基-l， 2, 3， 4， 10， 14b-六氫-l0-甲基二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]乙磺酰胺；rel-N'-[(2R， IOR， 14bR)-8-氰基-1， 2， 3， 4， 10， 14b-六氬-10-甲基 二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-N， N-二甲氨基磺酰胺；rel-N-[ (2R， IOR， 14bR)-8-氰基-1， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-甲基二 苯并[c， f〗吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-3， 5-二曱基異喝唑-4-羧酰胺；rel-N-[(2R， IOR， 14bR) -8-乙酰基-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-曱基 二苯并[c, f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-2， 2， 2-三氟乙酰胺；re卜N-[(2R， 10R, 14bR)-8-乙酰基-1， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-曱基 二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-4-甲基-1, 2， 3-噻二唑-5-羧 酰胺；rel-2，2，2-三氟-N-[ (2R， IOR， 14bR)-1， 2， 3， 4， 10， 14b-六氬 + [1-(肟基)乙基]-10-甲基二苯并[c， f〗吡啶并[1, 2-a]氮雜萆-2-基] 乙酰胺；rel-2， 2， 2-三氟-N-[ (2R, IOR， 14bR) -1， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-曱 基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]乙酰胺；rel-2， 2-二氯-N-[ (2R， IOR， 14bR)-1， 2， 3， 4， 10, 14b-六氫-10-甲基 -8- (吡啶-4-基)二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2_a]氮雜萆-2-基]乙酰胺；rel-2-氯-2， 2-二氟-N-[(2R， IOR， 14bR)-l， 2， 3， 4, 10， 14b-六氫 -10-曱基-8-(吡啶-4-基)二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]乙 酰胺；re卜N-[(2R， IOR， l做)-l， 2， 3， 4， 10, 14b-六氫-lO-甲基-8-(吡啶 -4-基)二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜簞-2-基]乙酰胺；re卜N-[(2R, IOR， 14bR)-l， 2， 3， 4, 10， 14b-六氫-IO-甲基-8-(吡啶 -4-基)二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜革-2-基]異-惡唑-5-羧酰胺；rel-N-[(2R， IOR， 14bR)-l， 2， 3， 4, 10， 14b-六氫-10-甲基-8-(吡啶 -4-基)二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-5-曱基-異p惡唑-3-羧 酰胺；rel-N-[ (2R， IOR， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-甲基-8-(吡啶 -4-基)二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-4-甲基-l， 2， 3-噻二唑-5-羧酰胺；re卜N-[(2R， IOR， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氬-IO-曱基-8-。比咬 -4-基)二苯并[c, f ]吡啶并[1, 2-a]氮雜革-2-基]-2-噻吩乙酰胺；rel-N-[(2R， IOR， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-lO-曱基-8-(吡咬 -4-基)二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]甲磺酰胺；rel-N-[(2R， IOR， 14bR)-l，2， 3,4， 10， 14b-六氫-10-曱基-8-(吡淀 -4-基)二苯并[c, f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]乙磺酰胺；rel-N'-[(2R， IOR， 14bR)-l， 2, 3， 4， 10， 14b-六氬-10-曱基-8-(吡咬 -4-基)二苯并[c， f〗吡啶并[1， 2-a]氮雜革-2-基]-N, N-二曱氨基磺酰 胺；rel-2， 2-二氟-N-[(2R， 10R, 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-甲基 -8-(吡啶-4-基)二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜革-2-基]乙酰胺；rel-4-氨基-N-[ (2R， 10R, 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-曱基 -8-(吡啶-4-基)二苯并[c， f ]吡啶并[1, 2-a〗氮雜萆-2-基]-1， 2， 5-喝二 唑-3-羧酰胺；rel-2， 2， 2-三氟-N-[(2R, 10R, 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氬-10-曱 基-8-(嘧啶-2-基)二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜革-2-基]乙酰胺；rel-N-[(2R， IOR， 14bR)-l，2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10_甲基-8-(嘧啶 -2-基)二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-4-甲基-l， 2， 3-噻二 唑-5-羧酰胺；rel-2， 2， 2-三氟-N-[ (2R, 10R, 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-甲 基-8-(吡溱-2-基)二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜革-2-基]乙酰胺；rel-(2R， IOR， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-曱基-2-(2， 2， 2-三 氟乙酰氨基)二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-8-羧酸甲酯；rel-(2R, 10R， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫一10-曱基2-(2， 2， 2-三 氟乙酰氨基)二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-8-羧酸乙酯；rel-(2R， IOR， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-曱基2-(2， 2， 2-三 氟乙酰氨基)二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-8-羧酸丙酯；re卜(2R， IOR， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-甲基-N-苯基-2- (2， 2， 2-三氟乙酰氨基)二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜革-8-羧酰 胺；rel-(2R， IOR， 14bR)-l， 2, 3， 4， 10， 14b-六氫-10-甲基-N-(吡咬-4-基)-2- (2， 2， 2-三氟乙酰氨基)二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-8-羧 酰胺；rel-(2R， IOR， l備)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-N-(2-甲氧基嘧咬-5-基)-l 0-甲基-2- (2， 2， 2-三氟乙酰氨基)二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮 雜革-8-羧酰胺；rel-(2R， IOR， l但)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-N-(2-甲氧基苯 基)-10-曱基-2-(2,2, 2-三氟乙酰氨基)-二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮 雜革-8-羧酰胺；rel-2， 2， 2-三氟一N-[ (2R， IOR， 14bR) -1， 2， 3， 4， 10， 14b-六氬-10-甲 基-8- (2-甲基四唑-5-基)二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]乙 酰胺；rel-2-氯-2， 2-二氟-N-[ (2R， IOR， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫 -10-甲基-8- (2-甲基四唑-5-基)二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]乙酰胺；rel-N-[(2R， IOR， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-lO-甲基-8-(2-曱 基四唑-5-基)二苯并[c，f]吡啶并[1，2-a]氮雜萆-2-基]-4-甲基 -1， 2, 3-瘞二唑-5-羧酰胺；rel-2， 2， 2-三氟-N-[ (2R， IOR， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-曱 基-8-(嘧啶-4-基)二苯并[c, f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]乙酰胺；rel-2， 2, 2-三氟-N-[(2R， 10R, 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-甲 基-8-(吡啶-2-基)二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜革-2-基]乙酰胺；re卜N-[(2R， IOR， 14bR)-l， 2, 3， 4， 10， 14b-六氫-lO-甲基-8-(嘧啶 -4-基)二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-4-曱基-1， 2， 3-噻二 唑-5-羧酰胺；rel-2， 2-氯-N-[(2R， IOR， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-曱基 -8-(嘧啶-4-基)二苯并[c, f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]乙酰胺；rel-N-[(2R， 10R, 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-lO-曱基-8-(嗜咬 -4-基)二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜革-2-基]曱磺酰胺；rel-2-氯-2， 2- 二氟-N- [ (2R， IOR， l但)-1， 2， 3， 4， 10， 14b-六氬 -lO-甲基-8-(嘧啶-4-基)二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜革-2-基]乙 酰胺；rel-5-氨基-N-[(2R, IOR， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氬-lO-甲基 -8-(嘧啶-4-基)二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜革-2-基]-1， 2， 5--惡二 唑-4-羧酰胺；rel-2， 2， 2-三氟-N-[(2R， 4S, IOR， 14bR)-l， 2， 3, 4， 10， 14b-六氬 -4， 10-二甲基二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]乙酰胺；rel-N-[(2R， 10R, 14bR)-8-氰基-l， 2， 3， 4， 10, 14b-六氫-10-甲基二 苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-N'-甲基-N'-曱氧基脲；rel-N-[ (2R， 10R, 14bR) -8-氰基-1， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-曱基二 苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-2-羥基乙酰胺；rel-(2R， IOR， 14bR)-2-[(N，N- 二 甲氨基羰基)氨 基]-l， 2, 3， 4， 10， 14b-六氫-10-甲基-N-苯基二苯并[c， f ]吡啶并 [1,2-a]氮雜萆-8-羧酰胺；re卜2，2，2-三氟-N-[ (2R， IOR， 14bR)-8-[4， 5- 二氫嗜唑-2-基]-l， 2， 3， 4， 10, 14b-六氫-10-甲基二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜 萆-2-基]乙酰胺；rel-2， 2， 2-三氟-N-[ (2R， IOR， 14bR)-l， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-10-曱 基-8-硝基二苯并[c， f ]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]乙酰胺；rel-2， 2， 2-三氟-N- [ (2R， IOR， 14bR) +甲?；?1， 2， 3， 4， 10, 14b-六氫-10-甲基二苯并[c，f]吡啶并[l，2-a]氮雜萆-Z-基]乙酰胺；或rel-N-[ (2R， IOR， 14bR) -1， 2， 3， 4， 10， 14b-六氫-8-[l-(肟基)乙 基]-10-曱基二苯并[c， f]吡啶并[1， 2-a]氮雜萆-2-基]-4-曱基-l， 2， 3-嚷二峻-5-羧酰胺。
5.藥物組合物，其中含有根據權利要求1-4中任意一項的式I化 合物或其可藥用鹽和一種或多種可藥用賦型劑。
6. 根椐權利要求1-4中任意一項的化合物用于治療。
7. 根據權利要求1-4中任意一項的式I化合物或其可藥用鹽在制備 用于風濕病學、血液病學、肺病學、皮膚病學、胃腸病學、內分泌學、 神經病學或腎病學領域的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的新氨基酸衍生物，其中各R基團具有下述含義-R₁是-H或-(1-4C)烷基；-R₂是-C(O)R₁₅或-S(O)₂R₁₅；-R₃是-H、-(1-4C)烷基或-OR₁₆；-R₄是-H、-(1-4C)烷基或-OR₁₆；-R₆是-H或-C(R₁₆)NOR₁₆；-R₇是-H、-鹵素、-氰基；-(1-6C)烷基、-(2-6C)烯基或-(2-6C)炔基，均任選被-氨基、-羥基或-鹵素取代；-R₈是-H、-氰基、-鹵素、-硝基；-(1-6C)烷基、-(2-6C)烯基、-(2-6C)炔基或-O(1-6C)烷基，均任選被-氨基、-羥基或-鹵素取代；-(雜)芳基，任選被-氰基、-鹵素、-(1-4C)烷基、-(1-4C)烷氧基、-(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基或-(雜)芳基取代；-C(R₁₆)NOR₁₆；-C(O)N(R₁₇)₂；-C(O)R₁₈、-C(O)OR₁₉、-NHC(O)R₂₀或-NHS(O)₂R₂₁；-R₉是-H、-鹵素、-氰基或-(1-4C)烷基，任選被-鹵素取代；-R₁₀是-H或-(1-4C)烷基；-R₁₁是-H；-R₁₂是-H、-氰基或-(1-4C)烷基；-R₁₃是-H、-(1-4C)烷基、-鹵素或-甲?；?；-R₁₄是-H、-鹵素、-氰基、-(1-4C)烷基或-(雜)芳基；或其可藥用鹽。本發(fā)明化合物對糖皮質激素受體具有高度特異性，因而可用于治療炎性疾病。
文檔編號A61K31/55GK101304999SQ200680036676
公開日2008年11月12日 申請日期2006年8月25日 優(yōu)先權日2005年8月29日
發(fā)明者C·G·J·M·讓斯, R·普拉特 申請人:歐加農股份有限公司