專利名稱：一種微囊化頭孢呋辛酯的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種微囊化頭孢呋辛酯的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢呋辛酯(cefuroxime axetil，Ceftin)化學(xué)名稱(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，1-乙酰氧基乙酯。
化學(xué)結(jié)構(gòu)式 分子式C20H22N4O10S；分子量510.48。
頭孢呋辛酯是第二代半合成頭孢菌素，具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，血藥濃度高，能透入痰液、骨組織和炎癥腦脊液，腎毒性小等優(yōu)點(diǎn)。目前是世界上最暢銷的口服抗生素之一。
頭孢呋辛酯存在3種多晶型熔點(diǎn)為180℃的結(jié)晶態(tài)，熔點(diǎn)為135℃的無定形，熔點(diǎn)為70℃的無定形。結(jié)晶態(tài)的頭孢呋辛酯在水中微溶，低熔點(diǎn)無定形頭孢呋辛酯水溶性強(qiáng)于結(jié)晶態(tài)。頭孢呋辛酯與水性介質(zhì)接觸時(shí)易形成較厚凝膠，影響了體外溶出和體內(nèi)吸收。同時(shí)該藥物較苦，且此苦味是持久的且不能通過常規(guī)地加入增甜劑和矯味劑而得到掩蔽，因而使得患者的服藥依從性差，尤其不利于兒童給藥。
英國葛蘭素集團(tuán)有限公司申請(qǐng)的CN1421206A，披露了一種組合物，組合物包含顆粒狀的頭孢呋辛酯，這種顆粒用脂質(zhì)或脂質(zhì)混合物的完整包衣進(jìn)行包衣，該包衣不溶于水中，再加入增甜劑和結(jié)構(gòu)改善劑用于掩蔽口服給藥時(shí)頭孢呋辛酯的苦味。該專利中頭孢呋辛酯包衣所用主要材料為硬脂酸類水不溶性脂類，體外溶出較慢，制造工藝復(fù)雜。
由韓美藥品工業(yè)株式會(huì)社申請(qǐng)的CN1367683A披露了一種非結(jié)晶性頭孢呋辛酯固體分散體，其制備是通過將頭孢呋辛酯和表面活性劑溶于有機(jī)溶劑中，將水不溶性無機(jī)載體混懸于所得溶液中，干燥所得混懸液除去溶劑。所述固體分散體提高了頭孢呋辛酯的生物利用度和穩(wěn)定性，但所用水不溶性無機(jī)載體無法對(duì)頭孢呋辛酯形成包囊，達(dá)到掩蓋其苦味的目的。
鑒于此，需要一種能明顯減少苦味且不影響溶出和吸收的含頭孢呋辛酯的藥物制劑及制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供能夠克服頭孢呋辛酯苦味、提高溶出和吸收的微囊化頭孢呋辛酯的藥物組合物及其制備方法，以及在口服制劑中的應(yīng)用。
微囊化頭孢呋辛酯由頭孢呋辛酯原料、成膜材料及附加劑組成，頭孢呋辛酯原料與成膜材料重量比為1∶0.5～5，優(yōu)選重量比1∶1～3，成膜材料選自乙基纖維素、丙烯酸樹脂L或S型。附加劑占成膜材料重量10％～50％，附加劑選自聚維酮、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素。
頭孢呋辛酯原料可以是結(jié)晶形式的頭孢呋辛酯、無定形形式的頭孢呋辛酯、結(jié)晶和無定形形式的混合物。
成膜材料的選擇至關(guān)重要，由此我們進(jìn)行了頭孢呋辛酯與乙基纖維素、不同型號(hào)丙烯酸樹脂配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)，試驗(yàn)方法將頭孢呋辛酯與成膜材料溶解于95％乙醇中，攪拌8小時(shí)，觀察溶液外觀顏色變化，并檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)。試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)頭孢呋辛酯與乙基纖維素、頭孢呋辛酯與丙烯酸樹脂L型、頭孢呋辛酯與丙烯酸樹脂S型溶液均無顏色變化，檢測(cè)有關(guān)物在限度范圍內(nèi)，8小時(shí)內(nèi)配伍穩(wěn)定。頭孢呋辛酯與丙烯酸樹脂E型、頭孢呋辛酯與丙烯酸樹脂RL型、頭孢呋辛酯與丙烯酸樹脂RS型溶液顏色均在半小時(shí)內(nèi)變紅，檢測(cè)有關(guān)物均超出限度，配伍不穩(wěn)定。所以我們使用乙基纖維素、丙烯酸樹脂L型或丙烯酸樹脂S型做為成膜材料。
在微囊化過程中加入的附加劑可有效地增加溶出，通過實(shí)驗(yàn)篩選，聚維酮、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素是適合于本發(fā)明的附加劑。
微囊化頭孢呋辛酯制備過程如下將成膜材料、附加劑加入乙醇中溶解后，將頭孢呋辛酯加入上述溶液中溶解或呈混懸良好狀態(tài)，攪拌混合后的液體進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn)口溫度60～80℃，出口溫度30～50℃，得到微囊化頭孢呋辛酯，呈粉末狀。電鏡下觀察大部分頭孢呋辛酯原料被微囊化，較少部分為和成膜材料均勻混合的微球。
本發(fā)明微囊化頭孢呋辛酯的藥物組合物，非常適合于制備口服制劑如顆粒劑、干混懸劑。對(duì)于顆粒劑而言，需要加入甜味劑、矯味劑、助懸劑、崩解劑，各組分的重量比為微囊化頭孢呋辛酯10～60％，助懸劑1～5％，崩解劑1～10％，甜味劑30～80％，矯味劑0～2％。
甜味劑包括但不限于糖粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、阿斯巴甜、蔗糖素、糖精鈉、甜菊甙、赤蘚糖。
矯味劑包括但不限于甜橙香精、桔子香精、草莓香精、櫻桃香精、牛奶巧克力香精、奶油香精。
助懸劑包括但不限于羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、西黃蓍膠、聚維酮、羧甲基纖維素鈉。
崩解劑包括但不限于十二烷基硫酸鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉。
本發(fā)明所述微囊化頭孢呋辛酯的藥物組合物，對(duì)于干混懸劑而言，需要加入甜味劑、矯味劑、助懸劑，各組分的重量比為微囊化頭孢呋辛酯10～60％，助懸劑1～10％，甜味劑30～80％，矯味劑0～2％。
甜味劑包括但不限于糖粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、阿斯巴甜、蔗糖素、糖精鈉、甜菊甙、赤蘚糖。
矯味劑包括但不限于甜橙香精、桔子香精、草莓香精、櫻桃香精、牛奶巧克力香精、奶油香精。
助懸劑包括但不限于羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、蔗糖脂肪酸酯、西黃蓍膠、聚維酮、微粉硅膠、羧甲基纖維鈉、檸檬酸鈉。
本發(fā)明采用噴霧干燥方法得到微囊化頭孢呋辛酯，達(dá)到從根本上掩蓋苦味的目的，并通過附加劑保證頭孢呋辛酯的溶出良好。再加入甜味劑、矯味劑等藥用輔料，在遮蔽苦味方面取得良好效果。該藥物組合物體外溶出高，頭孢呋辛酯原料構(gòu)型穩(wěn)定，符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
具體實(shí)施例方式
用下文的實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，所用實(shí)施例不應(yīng)當(dāng)構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例一、制備微囊化頭孢呋辛酯稱取乙基纖維素50g、聚維酮25g加入95％乙醇中溶解后，將頭孢呋辛酯100g加入上述溶液中溶解或呈混懸良好狀態(tài)，攪拌混合后的液體于噴霧干燥機(jī)(QP3型，化工部北京化工研究院)中進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn)口溫度80℃，出口溫度50℃，得到微囊化頭孢呋辛酯，呈粉末狀。
實(shí)施例二、制備微囊化頭孢呋辛酯重復(fù)實(shí)施例一操作步驟，但所用乙基纖維素為100g，聚維酮為50g。
實(shí)施例三、制備微囊化頭孢呋辛酯稱取乙基纖維素200g、聚乙二醇1500為50g加入95％乙醇中溶解后，將頭孢呋辛酯100g加入上述溶液中溶解或呈混懸良好狀態(tài)，攪拌混合后的液體于噴霧干燥機(jī)(QP3型，化工部北京化工研究院)中進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn)口溫度70℃，出口溫度40℃，得到微囊化頭孢呋辛酯，呈粉末狀。
實(shí)施例四、制備微囊化頭孢呋辛酯稱取乙基纖維素500g、聚乙二醇400為200g加入95％乙醇中溶解后，將頭孢呋辛酯100g加入上述溶液中溶解或呈混懸良好狀態(tài)，攪拌混合后的液體于噴霧干燥機(jī)(QP3型，化工部北京化工研究院)中進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn)口溫度70℃，出口溫度40℃，得到微囊化頭孢呋辛酯，呈粉末狀。
實(shí)施例五、制備微囊化頭孢呋辛酯稱取丙烯酸樹脂L型300g、羥丙基甲基纖維素100g加入80％乙醇中溶解后，將頭孢呋辛酯100g加入上述溶液中溶解或呈混懸良好狀態(tài)，攪拌混合后的液體于噴霧干燥機(jī)(QP3型，化工部北京化工研究院)中進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn)口溫度80℃，出口溫度50℃，得到微囊化頭孢呋辛酯，呈粉末狀。
實(shí)施例六、制備微囊化頭孢呋辛酯稱取丙烯酸樹脂S型400g、羥丙基甲基纖維素50g加入80％乙醇中溶解后，將頭孢呋辛酯100g加入上述溶液中溶解或呈混懸良好狀態(tài)，攪拌混合后的液體于噴霧干燥機(jī)(QP3型，化工部北京化工研究院)中進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn)口溫度80℃，出口溫度50℃，得到微囊化頭孢呋辛酯，呈粉末狀。
實(shí)施例七、微囊化頭孢呋辛酯顆粒處方頭孢呋辛酯顆粒125mg/2g(以頭孢呋辛計(jì))組分 1000袋劑量微囊化的頭孢呋辛酯(實(shí)施例1)270g微晶纖維素 100g羧甲基淀粉鈉 150g
蔗糖素 20g赤蘚糖 1400g蒸餾水制粒 適量外加羧甲基纖維素鈉 40g桔子香精20g操作按處方用量，以顆粒劑常規(guī)制備方法制備頭孢呋辛酯顆粒。
實(shí)施例八、微囊化頭孢呋辛酯顆粒處方頭孢呋辛酯顆粒125mg/2g(以頭孢呋辛計(jì))組分 1000袋劑量微囊化的頭孢呋辛酯(實(shí)施例3) 370g微晶纖維素150g低取代羥丙基纖維素38g十二烷基硫酸鈉18g羧甲基淀粉鈉 100g木糖醇1279g糖精鈉20g蒸餾水制粒適量外加西黃蓍膠 10g香草香精 15g操作按處方用量，以顆粒劑常規(guī)制備方法制備頭孢呋辛酯顆粒。
實(shí)施例九、微囊化頭孢呋辛酯干混懸劑處方頭孢呋辛酯干混懸劑125mg/1.5g(以頭孢呋辛計(jì))組分 1000袋劑量微囊化的頭孢呋辛酯(實(shí)施例5) 772g甘露醇690g蔗糖素8g羧甲基纖維素鈉20g奶油香草香精 10g操作按處方用量，以干混懸劑常規(guī)制備方法制備頭孢呋辛酯干混懸劑。
實(shí)施例十、頭孢呋辛酯顆粒劑我們參照CN1367683所述方法制備了頭孢呋辛酯固體分散體，并參照CN1367683實(shí)施例中片劑處方略加改變，擬定頭孢呋辛酯顆粒劑處方組分頭孢呋辛酯154g吐溫-80 24g二氧化硅 24g微晶纖維素25g交聯(lián)聚維酮55g硬脂酸鎂 2.5g操作按處方用量，參照CN1367683方法制備固體分散體，然后以顆粒劑常規(guī)制備方法制備頭孢呋辛酯顆粒劑。
實(shí)施例十一、頭孢呋辛酯干混懸劑我們按CN1421206A制備了脂質(zhì)完整包衣后的頭孢呋辛酯藥用組合物，參照CN1421206A中列舉的實(shí)施例混懸劑處方略加改變，擬定頭孢呋辛酯干混懸劑處方組分頭孢呋辛酯151g硬脂酸853gPovidone 14gTutti Frutti矯味劑100g蔗糖 3062g糖精鈉22g天冬甜精 22g黃原膠1g操作頭孢呋辛酯脂質(zhì)包衣后以干混懸劑常規(guī)制備方法制備頭孢呋辛酯干混懸劑。
實(shí)施例十二、口感品嘗試驗(yàn)實(shí)施例七、實(shí)施例九、實(shí)施例十，實(shí)施例十一分別加適量溫水呈混懸狀態(tài)。在一些健康成人中進(jìn)行品嘗試驗(yàn)，下表中出示的結(jié)果給出了患者對(duì)其口感的百分比。

結(jié)果清楚地表明本發(fā)明實(shí)施例七、九分別與對(duì)比實(shí)施例相比，口味得到了極大改善，并且隨著成膜材料相對(duì)于頭孢呋辛酯重量的增加，口感改善也更加明顯。
實(shí)施例十三、溶出實(shí)驗(yàn)實(shí)施例七、實(shí)施例九、實(shí)施例十、實(shí)施例十一照溶出度測(cè)定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第二法)，以0.07mol/L鹽酸溶液為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘55轉(zhuǎn)，分別在15分鐘和45分鐘時(shí)取樣溶液5ml，在278nm的波長處測(cè)定吸收度，試驗(yàn)數(shù)據(jù)見下表。

結(jié)果清楚地表明本發(fā)明實(shí)施例七、九與實(shí)施例十一相比，在保證口感的前提下溶出得到極大改善，與實(shí)施例十溶出度相當(dāng)。
權(quán)利要求
1.一種微囊化頭孢呋辛酯的藥物組合物，其特征在于微囊化頭孢呋辛酯由頭孢呋辛酯原料、成膜材料及附加劑組成，頭孢呋辛酯原料與成膜材料重量比為1∶0.5～5，成膜材料選自乙基纖維素、丙烯酸樹脂L或S型，附加劑占成膜材料重量10％～50％，附加劑選自聚維酮、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素。
2.按照權(quán)利要求1所述的微囊化頭孢呋辛酯的藥物組合物，其特征在于頭孢呋辛酯原料與成膜材料重量比優(yōu)選1∶1～3。
3.按照權(quán)利要求1所述的微囊化頭孢呋辛酯的藥物組合物，其特征在于頭孢呋辛酯原料選自結(jié)晶形式的頭孢呋辛酯、無定形形式的頭孢呋辛酯、結(jié)晶和無定形形式的混合物。
4.按照權(quán)利要求1、2或3所述的微囊化頭孢呋辛酯的藥物組合物，其特征在于加入甜味劑、矯味劑、助懸劑、崩解劑，制成顆粒劑。
5.按照權(quán)利要求1、2或3所述的微囊化頭孢呋辛酯的藥物組合物，其特征在于加入甜味劑、矯味劑、助懸劑，制成干混懸劑。
6.一種微囊化頭孢呋辛酯的藥物組合物的制備方法，其特征在于將成膜材料、附加劑加入乙醇中溶解后，將頭孢呋辛酯加入上述溶液中溶解或呈混懸良好狀態(tài)，攪拌混合后的液體進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn)口溫度60～80℃，出口溫度30～50℃，得到微囊化頭孢呋辛酯，呈粉末狀。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種微囊化頭孢呋辛酯的藥物組合物及其制備方法。其特征在于微囊化頭孢呋辛酯由頭孢呋辛酯原料、成膜材料及附加劑組成，頭孢呋辛酯原料與成膜材料重量比為1∶0.5～5，成膜材料選自乙基纖維素、丙烯酸樹脂L或S型，附加劑占成膜材料重量10％～50％，附加劑選自聚維酮、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素。由此制備的顆粒劑、干混懸劑在遮蔽苦味、提高體外溶出等方面取得良好效果。
文檔編號(hào)A61K9/10GK1864686SQ20051008088
公開日2006年11月22日 申請(qǐng)日期2005年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月7日
發(fā)明者張宏武, 周桂榮, 李云立, 李鵬坤, 孟程軍, 孫建華 申請(qǐng)人:石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司