專利名稱：干粉吸入裝置、多劑干粉藥包、控制系統(tǒng)以及相關方法
技術領域：
本發(fā)明總體上涉及藥物傳送裝置，特別是劑量調(diào)節(jié)式干粉吸入器。
大致上講，有三種類型的吸入裝置用于通過吸入氣霧劑而投放和傳送治療用藥物。最常用的類型(通常與哮喘治療相關)是加壓氣霧劑計量吸入器(pMDI)。這種類型的吸入器要使用消耗臭氧層的氯氟碳化合物(CFC)推進劑如氟里昂，這類材料在大多數(shù)商業(yè)應用中已經(jīng)被禁止，但在目前在醫(yī)學領域仍破例允許使用。pMDI裝置的替代品是氣霧劑傳送研究領域的重要課題，這主要是因為非CFC推進劑數(shù)量有限并且難以改良。
吸入式藥物氣霧劑還可以利用噴霧器產(chǎn)生。直到最近，這種類型的裝置的應用通常僅限于臨床場所和家庭內(nèi)，這主要是因為它們需要消耗電能。在操作中，噴霧器傳送出藥劑液滴，液滴的尺寸范圍使得藥劑能夠通過患者的呼吸道而到達肺部邊緣。然而，由于液滴非常小(例如在大約2.0μm以下的量級)，因此為了傳送治療所需的足夠劑量，需要花費很長的處理時間。
第三種吸入器是干粉吸入器(DPI)，這是一種有望替代pMDI裝置的藥物氣霧劑傳送裝置。通常，DPI被構造得用于傳送粉末藥物或包含賦形劑和/或其他配料的藥物混合物。一般而言，許多DPI是被動操作的，即依賴于患者的吸氣動作而發(fā)放粉末狀藥物。遺憾的是，這種被動操作可能導致劑量不均，因為不同患者的吸氣力量可能不同(有時甚至同一患者的吸氣力量也是不同的，特別是在患者處在哮喘發(fā)作或其他可能導致氣道關閉的呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)作時)。
一般而言，現(xiàn)有的單劑和多劑DPI裝置要使用單獨預先測量了劑量的藥物，例如使用含有藥物的封裝，其可以在發(fā)放之前插入裝置中?；蛘?，DPI裝置可以利用含有團塊粉末的容器操作，這種容器被構造得能夠借助于用于發(fā)放適宜劑量藥物的發(fā)放腔而將一系列劑量的藥物投放給患者。這一點大致可以參看下列文獻Prime等的Review of Dry Powder Inhaler，26 Adv.Drug DeliveryRev.，pp.51-58(1997)；以及Hickey等的A new millennium forinhaler technology，21 Pharm.Tech.，n.6，pp.116-125(1997)。
在操作中，特別是DPI裝置，希望將干粉以均勻發(fā)放的劑量和預期的物理形態(tài)(例如顆粒尺寸)發(fā)放到患者氣道中，并且引入預期投藥位置。如果患者不具有足夠的吸氣力量，則藥物的穿透能力，特別是到達氣道下部的能力將會受到阻礙。這會導致粉末過早地附著在患者口部或喉嚨中。
此外，還有一定數(shù)量的不利因素會對DPI的性能造成影響。例如，由于干粉藥物混合物中的可吸入顆粒的尺寸很小，因此它們?nèi)菀资艿骄劢Y和/或粘附力的作用(即某些類型的干粉容易聚結，這通常是因藥物顆粒彼此粘著而造成的)，從而導致流動性差和不均勻發(fā)放等缺點。此外，如前所述，許多藥物成分中采用了較大的賦形劑顆粒，以提高藥物的流動性。然而，由于需要將藥物從賦形劑中分離出來，而且藥物顆粒之間存在聚結作用，因此需要采取更大的吸入動作，這又會對粉末在患者氣道中的穩(wěn)定發(fā)放產(chǎn)生影響，從而難以到達期望的附著/目標位置，并且難以減少過早附著在其他位置的藥物量。
另外，許多干粉吸入器會導致有相當多的藥物殘留在裝置中，這在較長時間后會引起嚴重問題。通常，為了解決這種問題需要對裝置進行清洗，以確保其以適當?shù)臓顩r工作。此外，許多這樣的干粉藥物具有吸濕性，這就要求在預定的時間間隔那對裝置進行清洗(和干燥)。
有一些裝置試圖解決與傳統(tǒng)被動式吸入器相關的問題。例如，美國專利No.5,655,523中提出了一種干粉吸入裝置，其具有松開/霧化用柱塞桿或推壓錘頭以及螺線管，美國專利No.3,948,264中提出了使用電池供電的螺線管振動器，用于通過振動藥盒而使其容納的粉末松開。這些裝置提出了利用相對于患者吸氣動作獨立的能量輸入而促進干粉的松開。盡管如此，目前仍然希望提供出改進的、容易使用的、低成本的、可靠的干粉吸入器。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種DPI系統(tǒng)，其用于在吸入過程中主動促進干粉藥物成分的發(fā)放和松開，從而使得從裝置中發(fā)放或噴出的藥物具有比傳統(tǒng)DPI系統(tǒng)更高的精細顆粒比率。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種經(jīng)濟的一次性囊式藥包結構，其帶有主動發(fā)放元件和安置在其中的多劑干粉藥物，以降低吸入器的清洗難度和頻率。
本發(fā)明的一個附加目的是提供一種集成式吸入器控制系統(tǒng)，其能夠基于主動探測到的參數(shù)或預定參數(shù)而調(diào)節(jié)吸入器的操作。
本發(fā)明的又一個目的是提供控制系統(tǒng)，它們被構造得能夠分析預定條件和/或參數(shù)，從而在使用過程中動態(tài)調(diào)節(jié)吸入器的操作。
本發(fā)明還有一個目的是提供邏輯控制系統(tǒng)，它們能夠判斷和調(diào)節(jié)使用粉末物質(zhì)和/或用于發(fā)放粉末物質(zhì)的裝置和/或設備的操作。
本發(fā)明的這些以及其他目的可以通過下面的借助于吸入器而投放和發(fā)放干粉狀藥物成分的方法、系統(tǒng)和計算機程序制品實現(xiàn)。優(yōu)選將多層式主動藥包構造得能夠響應于施加在其上的激勵電壓而振動或振蕩。多層式藥包優(yōu)選為囊式干粉藥包，其被構造得能夠在藥劑發(fā)放之前防止藥物受潮。多層囊式藥包采用了一個薄層的壓電聚合物材料如聚偏氟乙烯(PVDF)薄膜，薄膜上形成了導電跡線層，用于在藥包上的預期區(qū)域兩側施加電激勵壓差，并且使藥包在藥囊區(qū)域附近振動，以便在使用者使用時促進干粉藥劑向使用者的吸氣流中發(fā)放。此外，吸入器可以使用基于模糊邏輯的控制系統(tǒng)，而且一個或多個傳感器用于提供主動控制/反饋，從而根據(jù)將要輸送到人體系統(tǒng)目標上的藥物種類并且基于探測到的實時條件(例如使用者吸氣流率、溫度、濕度和類似條件)和/或預定條件和參數(shù)而動態(tài)調(diào)節(jié)藥物發(fā)放控制系統(tǒng)。
本領域的普通技術人員可以理解，本發(fā)明可以以裝置、方法、系統(tǒng)或計算機程序制品之一或組合的形式提供。
本發(fā)明的第一個方面涉及一種多劑干粉囊式藥包。該藥包包括平臺體，其包含具有相反第一和第二主表面的壓電材料層。壓電材料層的第一主表面上包含在空間上彼此相隔的多個第一金屬跡線。上述多個第一金屬跡線被構造得包含輸電線和主動墊層區(qū)。壓電材料層的第二主表面上包含在空間上彼此相隔的多個第二金屬跡線。上述多個第二金屬跡線被構造得包含輸電線和主動墊層區(qū)。多個第二金屬跡線中的每個分別被這樣安置，即對準彼此相隔的多個第一金屬跡線中的相應一個，從而形成相應的一對相反金屬跡線，在二者之間延伸著可單獨操作式電激勵路徑。藥包還包含形成在平臺體中的多個凹坑。這些凹坑被構造得將預定量的干粉藥物容納在其中，每個凹坑分別安置在平臺體上，以大致覆蓋在相應一對第一和多個第二金屬跡線各自的主動墊層區(qū)上。
在一個優(yōu)選實施例中，在操作中，響應于施加在可單獨操作式電激勵路徑中的選定一個上的激勵電壓差，壓電材料層在主動墊層區(qū)變形，從而主動將干粉藥物從凹坑中發(fā)放出來。藥包可以包含一個或多個密封的可釋放聚合物覆層，其被安置得覆蓋在多個凹坑上，以及非反應隔離層，其安置在每個凹坑中，以便在凹坑中形成干粉藥物接觸表面。
在一個優(yōu)選實施例中，多劑干粉囊式藥包被構造得能夠容納在干粉吸入器中。干粉吸入器包括殼體和安置在殼體中的控制系統(tǒng)，殼體被構造得能夠在操作中與使用者建立氣流連通并且形成引自殼體的排流路徑?？刂葡到y(tǒng)包括控制器，其被構造得能夠與可單獨操作式電激勵路徑中的選定一個接通?？刂葡到y(tǒng)還包括電池，其具有第一電壓輸出，并且可操作地連接著控制器，以及變壓器，其用于將第一電壓升高到預期的激勵電壓，并且可操作地連接著控制器和選定的可單獨操作式電激勵路徑?？刂葡到y(tǒng)還包括氣流傳感器，其安置在排流路徑中，并且優(yōu)選在凹坑上游(藥物凹坑位于傳感器與使用者之間)安置在排流路徑中。這樣的定位可以減少藥物顆粒在傳感器上的附著。在操作中，控制器被構造得能夠根據(jù)與干粉藥物的發(fā)放相關的預定參數(shù)而調(diào)節(jié)激勵電壓。
在一個優(yōu)選實施例中，控制器利用代表干粉藥物流動特性和使用者吸氣能力二者中至少一個的模糊邏輯系統(tǒng)而編程，從而使得傳輸?shù)竭x定電激勵路徑的激勵電壓能夠?qū)δ：壿嬒到y(tǒng)的結果作出響應。
與上面描述本發(fā)明的第一個方面類似，本發(fā)明的另一個方面涉及一種一次性多劑干粉藥包，其上形成了整體式主動元件。該干粉藥包包括壓電聚合物薄膜，其具有大致平面輪廓和上下表面。第一金屬跡線圖案層安置在上表面上。第一金屬跡線圖案層具有多個第一墊層區(qū)和多個第一線狀輸電線。每個第一墊層區(qū)分別連接著相應的第一線狀輸電線。第二金屬跡線圖案層安置在下表面上。第二金屬跡線圖案層具有多個第二墊層區(qū)和多個第二線狀輸電線。每個第二墊層區(qū)分別連接著相應的第二線狀輸電線。第一和第二金屬跡線圖案層在壓電聚合物材料層兩側彼此對準。藥包還包含多個單獨劑量的干粉藥物，它們被安置得基本上覆蓋在位于上表面上的每個第一墊層區(qū)上。密封層被安置得覆蓋在每個單獨劑量的干粉藥物上，以將它們緊固在一次性多劑干粉藥包上。
在一個實施例中，壓電聚合物薄膜是一層PVDF薄膜，背襯材料層被安置得覆蓋在PVDF薄膜的下表面的相當大的部分上。
本發(fā)明的另一個方面涉及一種用于將可吸入量的干粉藥物發(fā)放到患者吸氣流中的方法。該方法包括這樣的步驟安置并夾持住干粉吸入器，使之與使用者建立氣流連通，并且準備就緒以便在吸入過程中將一定量的干粉藥物引入使用者的吸氣流中，其中藥包在其容器部分中保存著至少一個單位劑量的干粉藥物，容器部分中包含壓電聚合物材料層。該方法海包括這樣的步驟在容器區(qū)域中的壓電聚合物薄膜兩側反復施加電壓差，以使容器變形；以及將保存在藥包容器部分中的干粉藥物排出，使之在使用者的吸氣吸入周期中發(fā)放到使用者的吸氣流中。
優(yōu)選的方式是，變形步驟通過使容器部分所在區(qū)域的壓電材料彎曲變形而實施。施加步驟可以通過施加大約100-200伏正負峰值電壓而實施。電壓可以以不同的頻率施加，例如大約3-60Hz之間的相對低頻和/或大約25kHz至大約2MHz之間的相對高頻。
該方法還可以包括以下步驟測量使用者的吸氣流率，并且根據(jù)由測量步驟獲得的使用者吸氣流率而控制在電壓施加步驟中施加的電壓。該方法還可以包括以下步驟形成排流通道，以增大氣流中的紊流，特別是在壁部附近。
使用者吸氣流率可以在臨近于干粉藥物從干粉吸入器容器主動發(fā)放時(臨近于吸入周期開始時)測定，也可以根據(jù)以前使用時的平均吸氣流率而確定，或者采用吸入周期中動態(tài)測定的吸氣流率。
該方法還可以包括以下步驟定義代表至少一個預定條件的模糊邏輯函數(shù)。所述至少一個預定條件與下列條件中的至少一個相關干粉吸入器構型、使用者吸氣力量、被投放干粉藥物成分的流動性、與干粉成分有關的可吸顆粒比率數(shù)據(jù)。該方法還可以包括以下步驟確定至少一個預定條件相對于定義的模糊邏輯函數(shù)的隸屬度；以及基于定義和確定步驟而在電壓施加步驟中調(diào)節(jié)所施加的激勵電壓。
優(yōu)選的方式是，模糊邏輯函數(shù)在電壓施加步驟中控制所輸送的電壓輸出。該方法還可以包括以下步驟利用計算機可讀程序代碼為干粉吸入器編程，代碼用于識別一個范圍內(nèi)的具有相關頻率、幅值和相關信號圖形的操作性激勵輸出脈沖，并且將用于定義適合預定干粉藥物成分類型的操作性激勵輸出脈沖的計算機可讀程序代碼編程到干粉吸入器中。通過這種預先設定的范圍，可以基于識別出的將要發(fā)放的干粉藥物和/或人體系統(tǒng)傳送目標的類型而縮窄激勵脈沖的可選范圍，以限制裝置的操作范圍，從而加速控制器的選擇或分析過程。
與前面描述的方法類似，本發(fā)明的一個附加方面涉及一種用于促進一劑干粉藥物發(fā)放到吸入傳送路徑中的方法。該方法包括以下步驟將一個劑量的干粉藥物安置在藥包中，藥包具有一個壓電聚合物材料層，該壓電聚合物材料層具有多個容器區(qū)，這些容器區(qū)的構型和尺寸適合于將(單位劑量的)干粉藥物貼緊保存在其中，壓電聚合物材料層中構造了與多個容器區(qū)相對應的多個選擇性可激勵區(qū)。該方法包括以下步驟向至少一個選擇性可激勵區(qū)選擇性地施加激勵信號，以使可激勵區(qū)的壓電聚合物材料層快速彎曲變形，從而導致至少一個容器區(qū)變形，以促進干粉藥物向吸入傳送路徑中的發(fā)放。
本發(fā)明的另一個方面涉及一種用于控制干粉吸入器的方法。該方法包括以下步驟備制干粉吸入器，其具有主動傳送系統(tǒng)和安置在排流路徑中的氣流傳感器；在臨近于希望投放干粉藥物時，測量與使用者使用干粉吸入器時的吸氣力量相關的氣流；以及基于測量步驟調(diào)節(jié)輸入到主動傳送系統(tǒng)的能量，從而根據(jù)使用者吸氣能力而提高藥劑發(fā)放的均勻度。
本發(fā)明的一個附加方面涉及一種用于控制干粉藥物在吸入器中主動傳送的方法，吸入器被構造得具有主動能量促進式藥物發(fā)放系統(tǒng)。該方法包括以下步驟建立有關多種干粉藥物成分的流動性特征的先驗數(shù)據(jù)。使用者使用干粉吸入器時的吸氣流率被測量。利用第一模糊邏輯函數(shù)確定將被發(fā)放的藥物的流動性的隸屬度。利用第二模糊邏輯函數(shù)確定實測使用者吸氣流率的隸屬度?；诖_定出的隸屬度而控制輸入到吸入器主動能量系統(tǒng)的激勵信號。
本發(fā)明的另一個方面涉及一種用于制造可發(fā)放式多劑干粉藥包的方法，藥包中形成了至少一個整體式主動元件(優(yōu)選為多個可單獨啟動的元件)。該方法包括以下步驟將帶有至少一個壓電聚合物薄膜層的藥包成形為具有上下表面的預期幾何形狀；分配一定劑量的干粉藥物，使之基本上覆蓋在壓電聚合物薄膜層上的多個在空間上彼此分隔的選定上表面區(qū)域上；以及將分配的干粉藥物密封，使之緊固在干粉藥包中。
該方法還可以包括以下步驟在上表面上成形出第一金屬跡線圖案層，該第一金屬跡線圖案層具有多個墊層區(qū)和多個線狀輸電線，每個輸電線分別連接著相應的一個墊層區(qū)；以及在下表面上成形出第二金屬跡線圖案層，該第二金屬跡線圖案層具有多個墊層區(qū)和多個線狀輸電線，每個輸電線分別連接著相應的一個墊層區(qū)。
此外，該方法還可以包括形成兩個壓電聚合物薄膜層，它們被安置在中間的柔韌芯層分隔，在被施加了電壓后，所有這些層均同時變形。
本發(fā)明還可以在吸入器的輸送管(排流通道)中采用擾流板或不規(guī)則形狀壁，以便于形成紊流，從而增大從裝置向使用者射出或發(fā)放的藥物比率。
本發(fā)明的另一個附加方面涉及一種計算機程序制品，其用于控制干粉吸入器的操作，以主動促進干粉藥物發(fā)放到吸入器的排氣流中并且進入使用者的吸入氣流路徑中。該計算機程序制品包括計算機可讀存儲介質(zhì)，其具有輸入到介質(zhì)中的計算機可讀程序代碼，所述計算機可讀程序代碼包括用于控制輸入到干粉藥物吸入器的主動傳送機構中的激勵脈沖的計算機可讀程序代碼，該吸入器被構造得具有主動能量促進式藥物發(fā)放系統(tǒng)。所述計算機可讀程序代碼還包括用于定義一種模糊邏輯分析模型以便控制輸送到主動能量系統(tǒng)的能量值的計算機可讀程序代碼以及用于確定將要投放的干粉藥物相對于與干粉藥物流動性相關的第一模糊邏輯函數(shù)的隸屬度的計算機可讀代碼。所述計算機可讀程序代碼還包括用于至少部分地根據(jù)所確定出的相對于第一模糊邏輯函數(shù)的隸屬度而調(diào)節(jié)輸送到吸入器主動能量系統(tǒng)的激勵信號的類型、頻率或尺寸中的至少一項的計算機可讀代碼。
在一個優(yōu)選實施例中，計算機程序制品還包括用于在臨近于將干粉藥物主動發(fā)放到吸入器排流路徑時測量使用者吸氣動作的吸氣流率的計算機可讀程序代碼，而且所述定義了模糊邏輯分析模型以便調(diào)節(jié)輸送到主動能量系統(tǒng)的激勵信號的計算機可讀程序代碼包含用于分析實測使用者吸氣流率的計算機可讀編碼系統(tǒng)。
計算機程序制品還可以包括這樣的計算機可讀程序代碼，其在確定將要輸出的激勵脈沖時附加考慮以下一項或多項因素用在干粉藥物成分中的賦形劑的類型、干粉藥物的粘結性、吸入器的幾何形狀、人體系統(tǒng)傳送目標。
有益的效果是，本發(fā)明能夠通過改進的操作特性而提供出更可靠和更均勻的干粉藥物吸氣傳送處理方式。相對于傳統(tǒng)的DPI，本發(fā)明的DPI、PVDF囊式藥包以及模糊邏輯控制系統(tǒng)可以提供出下列優(yōu)點中的一項或多項以可再現(xiàn)的方式計量；發(fā)射出高比率的可吸尺寸范圍顆粒；減小意外誤用多劑藥物的可能性；容易操作；防止藥物粉末混合物受潮；以及減少清洗要求。


圖1是一種根據(jù)本發(fā)明的DPI的透視圖。
圖2是一種可以插入圖1所示根據(jù)本發(fā)明的DPI中的囊式干粉藥包的俯視圖。
圖3A是沿著圖2中的線3A-3A所作的局部剖視圖。
圖3B是一種根據(jù)本發(fā)明的利用單一壓電基片層構造在囊式干粉藥包上的可單獨選擇的電激勵路徑的示意性電路圖。
圖3C是一種根據(jù)本發(fā)明的利用多個壓電基片層構造在囊式干粉藥包上的可單獨選擇的電激勵路徑的替代性實施例的示意性電路圖。
圖3D是另一種根據(jù)本發(fā)明的利用多個壓電基片層構造在藥包上的可單獨選擇的電激勵路徑的替代性實施例的示意性電路圖。
圖4是一種根據(jù)本發(fā)明的DPI的替代性實施例的透視圖。
圖5A-5C是根據(jù)本發(fā)明的線條狀平臺多劑囊式藥包的替代性實施例的俯視圖。
圖6A和6B是根據(jù)本發(fā)明的圓形平臺囊式藥包的替代性實施例的俯視圖。
圖7A和7B是根據(jù)本發(fā)明附加實施例的連續(xù)循環(huán)線條狀平臺囊式藥包的側視圖。
圖8A、8B和8C是用于容納圖7A和7B所示連續(xù)循環(huán)囊式藥包的DPI替代性實施例的剖視圖。
圖9是根據(jù)本發(fā)明的具有可調(diào)頻率和/或振幅的示例性激勵信號圖。
圖10A-10C是用于封裝圖2、6A和6B所示囊式藥包的DPI替代性實施例的透視圖。
圖11A是一種DPI的側向剖視圖，示出了根據(jù)本發(fā)明的集成控制系統(tǒng)。
圖11B是圖11A所示DPI的側向剖視圖，其中囊式藥包被升高而安置在吸入器氣流排放通道中，以使干粉藥物被主動傳送到吸氣路徑中并被引導著流出吸入器。
圖11C是根據(jù)本發(fā)明的圓形平臺囊式藥包的替代性實施例密封安置在藥物凹坑的周邊周圍時的俯視圖。
圖12是一種根據(jù)本發(fā)明的DPI控制系統(tǒng)的框圖。
圖13是一種根據(jù)本發(fā)明的用于控制干粉藥物發(fā)放的方法的框圖。
圖14是一種根據(jù)本發(fā)明的用于控制DPI操作的方法的框圖。
圖15是一種根據(jù)本發(fā)明的模糊推論系統(tǒng)示意圖，其用于判斷選定模糊隸屬函數(shù)的隸屬度并調(diào)節(jié)DPI的操作。
圖16是根據(jù)本發(fā)明的用于構造氣流流率模型的模糊隸屬函數(shù)在低、中、高流率時的曲線圖。
圖17是根據(jù)本發(fā)明的用于構造粉末流動性模型的模糊隸屬函數(shù)在藥物成分的粉末流動性差、好或其他情況下的曲線圖。
總體而言，本發(fā)明涉及干粉吸入器，其具有集成式的、帶有主動能量的、對患者有輔助作用的發(fā)放系統(tǒng)，所述發(fā)放系統(tǒng)中設有控制系統(tǒng)，用于根據(jù)使用者的吸氣能力和/或被投放干粉藥物的流動性而調(diào)節(jié)輸入到主動發(fā)放元件上的能量。吸入器可以用于通過鼻腔和/或口腔(嘴部)的呼吸動作而傳送藥物。優(yōu)選將可吸入劑量的干粉包裝在一個多劑干粉藥包中，所述藥包包含壓電聚合物(例如PVDF)基片，該基片可以在藥包上的可單獨選擇的信號路徑上快速彎曲變形并且形成機械振動。信號路徑將信號引向藥物容器或凹槽所在區(qū)域，以使凹槽隨著使用者的吸氣動作而同時振動，并且因此而主動引導藥物離開凹槽并進入排流路徑中。其結果是，在使用者作吸氣動作時，粉末會主動發(fā)放到吸入器的排流路徑中。干粉吸入器還可以采用帶有藥物成分顆粒流動性模糊邏輯模型的控制系統(tǒng)(其還能夠?qū)崿F(xiàn)補償功能或允許使用特定類型的賦形劑或其他添加劑)和能夠根據(jù)實施測量的使用者吸氣力量而進行調(diào)節(jié)的系統(tǒng)。
參看圖1，圖中示出了一種DPI 10的實施例，其被構造得用于從多劑干粉藥包20接收并向通過口腔發(fā)放可吸入式干粉。適宜的干粉藥包20的例子還在圖2和3A中示出。如圖中所示，多劑干粉藥包20包含一個帶有整體式主動元件的平臺體20b，所述主動元件是由布置在一個壓電基片材料層28上的相應上下金屬跡線圖案層22u、22b形成的。平臺體20b包含位于平臺體20b的上表面21u上的第一金屬跡線圖案層22u。如圖所示，第一金屬跡線圖案層22u包含多個彼此相隔的墊層25u和分別連接著每個主動墊層25u并且延伸出來的相應輸電線26u。平臺體20b的底部包含第二金屬跡線圖案層22b(圖3A)。第二金屬跡線圖案層22b優(yōu)選與第一金屬跡線圖案層22u基本相同并且對稱分布，以使所述第一和第二金屬跡線圖案層上下對準并將壓電基片層28疊加在它們之間。
現(xiàn)在參看圖1和2，多個單位劑量或單獨劑量的干粉成分混合物30布置在平臺體20上，以使每劑藥物分別保存并基本上覆蓋在一個相應的主動接觸墊層25u上。更清楚地講，可以理解，根據(jù)本發(fā)明，保護膜、防濕隔離層、藥物保護隔離層或其他各種覆層可以安置在基片層28、跡線圖案層22u、22b或者平臺體20b的其他部分之上。優(yōu)選的結構是，如果這些層是接近于主動振動區(qū)/凹坑40施加的，則它們應當相對于主動元件的操作而言基本上透明地施加。優(yōu)選的結構是，如圖3A所示，一個惰性或非反應隔離層35至少布置在上部墊層25u上，以防止干粉藥物的純度和穩(wěn)定性受到影響，或者防止干粉藥物與墊層表面接觸并殘留在其上。在一個優(yōu)選實施例中，惰性或非反應隔離層35是一層薄聚合物覆層或涂覆材料，其以這樣的方式施加在平臺體20的上表面上，即在操作中其大致上會立即對壓電基片層28的變形作出響應。
再請參看圖3A，還優(yōu)選使第一和第二金屬跡線圖案層22u、22b彼此接觸，并且在壓電基片層28的兩側彼此對準。也就是說，第一金屬跡線圖案層22u排列在壓電基片層28的第一主表面上，以使之基本上疊加在第二金屬跡線圖案層22b上方，從而形成成對的相應輸電線26u、26b和主動墊層25u、25b。如圖3B中的示意性顯示，每對相應的輸電線26u、26b和主動墊層25u、25b構成了可單獨激勵的電激勵路徑33。
還請參看圖3A，優(yōu)選將平臺體20b構造得能夠提供出多個藥物保持容器或凹坑20。如圖所示，凹坑40被構造得能夠保存劑量為一劑或單塊體積的干粉藥物30。在一個優(yōu)選實施例中，凹坑40由形成在壓電基片層28中的凹入輪廓構成。還優(yōu)選利用一個密封層45例如聚合物覆層將干粉藥物30密封在凹坑中。在充入了預期藥物并且將多層式藥包緊固起來后，藥包就被這樣構造出來，即平臺體中的包含相反主動墊層25u、25b和非反應隔離層35(以及可選擇的背襯層50)在內(nèi)的各個相連層具有一致的凹入形狀。也就是說，每層均與壓電基片層28的形狀相符。換言之，在操作中，在向壓電基片層28的兩側施加了激勵信號后，每個層35、25u、28、25b將一致地移動。其他非圓形容器結構也可以采用，作為示例，它們包括但不局限于扁橢球或長橢球。
還是如圖3A所示，可將一個選裝背襯層50施加在平臺體20b的底側。同樣，優(yōu)選這樣施加背襯層50，即它與壓電基片層28的形狀相符，并且在選定的凹坑40受激后與壓電基片層一致地移動。由于背襯層50增大了干粉表面的相反側的重量，因此在激勵信號施加在壓電基片層28的兩側后，背襯層50有助于增大容器或凹坑40的振動。適于制作背襯層50的材料包括但不局限于聚氯乙烯(PVC)。
如圖1所示，輸電線26u向著藥包20的中心徑向向內(nèi)延伸，所述中心即DPI 10(見圖11A)所安置的部位，DPI 10帶有控制器125和電源150(優(yōu)選為至少一節(jié)5Vp-p或9V紐扣電池)。與此類似，輸電線26b也向著藥包20的中心延伸。在本實施例中，藥包的中心形成了一個孔或開口20o(圖2)。如圖11A所示，DPI 10被構造得具有頂部和底部75u、751，藥包20的中心開口20o使得保持在底部751中的元件容易與保持在頂部75u中的元件電連接。圖11A和11B中還示出了DPI殼體75，其可以被構造得帶有或不帶底部751。
在組裝圖1所示的DPI 10時，位于吸入腔11中并且毗鄰中心開口20o的輸電線端子可以獨立地被DPI 10中的控制器125電啟動，從而形成相應的選定成對輸電線26us、26bs和相關的電激勵信號路徑或電路33。輸電線26us、26bs在DPI殼體75中在一個電連接器(以方框100j示意性地表示)處相連，該電連接器在藥包20的適宜側面(上輸電線26u或下輸電線26b所在側)上設有信號/接地接點即+/-接點。連接器可以以多種方式設置，例如采用布置在表面上的跡線、柔性電路、布線和類似物。
這樣，控制系統(tǒng)100優(yōu)選通過運行而電啟動所述選定輸電線26us、26bs，而且控制系統(tǒng)100發(fā)出激勵信號而選擇性地引起藥包20的相關凹坑40所在區(qū)域機械振動。由于只有選定的輸電線電連接著電源，因此其他未選定藥物凹槽40將保持靜止(未被電激勵，并且與機械振動部位電隔離)。隨著下一密封凹坑40中的藥物轉(zhuǎn)動到吸入腔11中(所述吸入腔構成了從DPI 10向外延伸的排流路徑12)，一個毗鄰吸入腔11安置的穿刺器具(未示出)將拆開封口而暴露出凹坑40中的干粉藥物30，以使藥物能夠在凹坑40如前所述振動的情況下自由發(fā)放。所述轉(zhuǎn)動在圖1中以字母“R”表示。轉(zhuǎn)動方向既可以是順時針方向，也可以是逆時針萬向。
如前所述，干粉成分混合物可以是單一成分或多種成分的，而且既可以是主動的也可以是被動的。被動成分中可以包含用于提高流動性或者便于傳送到預期人體系統(tǒng)目標的添加劑(例如用于防止在吸入過程中過早附著在呼吸系統(tǒng)(例如口腔)中的添加劑)。干粉藥物成分中可以包含不同尺寸的活性顆粒。裝置可以特別適用于尺寸在大約0.5-50μm范圍內(nèi)、優(yōu)選在大約0.5-20.0μm范圍內(nèi)、最優(yōu)選在大約0.5-8.0μm范圍內(nèi)的活性顆粒。干粉藥物成分中還可以包含流動增強成分，這種成分一般具有大于活性成分顆粒尺寸的特定顆粒尺寸。流動增強成分優(yōu)選包括顆粒尺寸在大約50-100μm量級的賦形劑。優(yōu)選的賦形劑包括乳糖和海藻糖。其他類型的賦形劑也可以采用，例如美國食品及藥物管理局(FDA)批準的糖可以用作防凍劑(例如甘露糖醇)或溶解性增強劑(例如環(huán)式糊精)，或者也可以采用其他一般認為安全的(GRAS)賦形劑。
干粉治療法可以用于治療哮喘、流行性感冒和其他呼吸系統(tǒng)疾病。如前所述，醫(yī)學界有興趣擴展這種投藥概念，其中包括下列藥物的傳送抗菌劑例如抗肺結核合成劑，蛋白質(zhì)例如用于治療糖尿病或其他耐胰島素類疾病的胰島素，用于治療囊腫性纖維化基因的核酸或低聚核苷酸，以及肽類藥例如用于治療前列腺癌和/或子宮內(nèi)膜異位癥的醋酸亮丙瑞林。分布在吸入器中的組合成分混合物的常規(guī)劑量可以隨著患者身體大小、人體系統(tǒng)目標以及特定藥物的不同而變化。一種用于成人的示例性干粉劑量為平均大約20mg，用于少年兒童患者的劑量為平均大約5-10mg。
示例性的干粉藥物包括但不局限于沙丁胺醇、fluficasone、倍氯米松、色甘酸(鈉)、特布他林、非諾特羅、β-性粉劑和糖皮質(zhì)激素。
有益的效果是，如果將主動元件組合/包含在一次性藥包20的一部分中，則與許多傳統(tǒng)主動發(fā)放系統(tǒng)不同，吸入器的主動機構部分的清洗就不再需要了。
再請參看圖3A，壓電基片層28是一種壓電聚合物材料。在一個優(yōu)選實施例中，壓電聚合物薄膜由壓電活性材料制成，例如PVDF(俗稱KYNAR壓電薄膜或聚偏氟乙烯)及其共聚物，或者聚偏二氟乙烯及其共聚物(例如PVDF與三氟乙烯的共聚物(PVDF-TrFe))。
在一個優(yōu)選實施例中，壓電基片層28是一層PVDF薄膜。這里所用術語“薄膜”指的是壓電基片層28被構造為厚度優(yōu)選在大約10-200μm的柔性結構層或柔韌層。
金屬跡線圖案層22u、22b優(yōu)選通過向壓電基片層28的外表面上施加導電圖案層而構成。為了沉積或形成金屬跡線圖案層22u、22b，可以采用任何金屬沉積或覆層方法，例如將導電材料、金屬漆或諸如此類的材料通過電子束蒸發(fā)、熱蒸發(fā)、涂覆、噴涂、浸漬或濺鍍而施加在壓電基片(優(yōu)選為PVDF層，如前所述)的選定表面上。當然，也可以采用其他替代性的金屬電路、薄膜、表面，或者采用其他工藝，例如在壓電基片層28的外表面預期部位上附著導電聚脂薄膜層122或柔性電路。優(yōu)選的結構是，如果使用了柔性電路，則它們應當以這樣的狀態(tài)形成或附著在基片層28上，即相對于敏感元件陣列結構而言是基本透明的，以使它們對基片層28造成的任何潛在負面干擾最小化。還應指出，雖然圖中示出了導電圖案層的特定實施例，但本發(fā)明并不局限于此，其他替代性的導電圖案層也可以使用。
優(yōu)選的結構是，上下表面金屬跡線圖案層22u、22b不在平臺體20b上彼此連接。作為示例，導電漆或油膜(例如銀或金)可以施加在平臺體20b的主要表面上，而不會延伸超過壓電基片層28的圓周邊緣部分28e，從而利用壓電基片層28將上下表面金屬跡線圖案層22u、22b保持彼此隔離。在連接到控制系統(tǒng)100(圖12)上時，這種構造將形成電激勵路徑，以提供輸入/激勵信號，從而產(chǎn)生電場，以便在操作過程中啟動壓電基片層28的變形。這樣，每個墊層25u、25b的電路33通過相應的輸電線26u、26b而延伸到電端子上，所述電端子可操作地連接著控制器125(圖12)。
再請參看圖3A和3B，激勵電路結構33可以是這樣的，即上側跡線圖案層帶著正極操作，而下側跡線圖案層帶有負極或接地極，或者正好相反(從而提供出電場/壓差，以激勵選定凹坑40中的壓電基片)。當然，在施加激勵信號的過程中，極性也可以基于所用激勵信號的類型而快速改變(例如+變-，-變+)。
圖4中示出了一種DPI的替代性實施例，其總體上以10′表示。如圖所示，DPI 10′被構造得用于接收直線結構的干粉藥包20。類似地，其上的輸電線26u向著平臺體20e的一個邊緣側向延伸，從而電連接著DPI 10′中的電源150和控制器125。在本實施例中，不是通過轉(zhuǎn)動而使下一劑量的干粉藥物30移動到吸入腔11中，而是將藥包20沿著與輸電線26u的方向相垂直的方向平移就位的。如前所述，一個鋸齒邊緣或其他撕破或穿刺器具可以安置在吸入腔上或附近，以暴露出凹坑，從而使得干粉藥物能夠自由發(fā)放。當然，密封層45也可以手工去除。
圖5A、5B和5C中示出了帶有主動元件的多劑干粉藥包的替代性代表實施例。圖5A中示出的是，藥包20可以被構造得具有兩個彼此分隔的墊層25u1、25u2，而非如前所述地利用單一凹坑或單一激勵墊層發(fā)放單次使用的劑量。與前面所述相同，底部金屬跡線圖案層具有與第一跡線圖案層基本類似的構造，優(yōu)選為第一跡線圖案層的對稱圖像。所述兩個彼此分隔的墊層25u1、25u2(以及它們各自的底部墊層25b1、25b2)如圖中所示沿著吸入腔11的長度方向(以“L”表示的軸線方向)排列。它們也可以被替代性地構造成例如沿著寬度方向(圖4中以“W”表示的軸線方向)排列，和/或在“L”軸的左右偏置一段距離，但應當能夠這樣安置在吸入腔11中，即在使用者單次吸氣發(fā)放動作中能夠一起散發(fā)藥物。也就是說，每個墊層25u1、25u2(以及25b1、25b2)分別通過它們各自的輸電線26u1、26u2(26b1、26b2)而同時啟動，以將它們各自劑量的藥物發(fā)放到排流路徑12中。由于位于吸入腔11中的兩個凹坑40中分別發(fā)放出的藥量較小(在單次操作中發(fā)放的總劑量相同)，因此需要的能量較少，和/或能夠?qū)崿F(xiàn)更均勻的發(fā)放(或者可以將使用之前分開存放的兩種成分組合投放)。
圖5B中示出的是，輸電線26u、26b可以交替安置在平臺體20b的不同邊緣上。圖5C中示出的是，墊層和輸電線25u、26u(以及相應的25b、26b)可以這樣布置，即在沿著藥包20的一側發(fā)放之后，可以將藥包轉(zhuǎn)向、重新插入并且沿著另一側操作(從而提高藥物發(fā)放包的密度)。圖6A和6B中示出了類似結構的多劑量藥包20的圓形藥包替代性實施例。當然，盡管在圖5A和6B示出了可在吸入腔中同時激勵的兩個墊層25u1、25u2(25b1、25b2)，但藥包20中可以采用以不同方式組合的更多數(shù)量的墊層(例如并排安置、串聯(lián)排列、偏置或以類似方式布置的一個或多個藥包組合結構)。類似地，可以使用單一的加長墊層，墊層中形成了多重凹坑(未示出)，而非圖5A和6B中所示的利用輸電線連接著多個彼此分隔的可激勵墊層。
圖7A和7B中示出了根據(jù)本發(fā)明的帶有主動元件的多劑量藥包20的由一個實施例。如圖所示，藥包20是連續(xù)循環(huán)式的。圖7B中示出的是，藥包20還可以包含安置在各個凹坑或上表面墊層25u之間的密封脊129。密封脊129的作用將在后文中進一步討論。
圖8A-8C中示出了用于接收循環(huán)結構的藥包20(例如圖7A和7B所示的)的DPI(分別以10表示)的示例性實施例。如圖所示，DPI 10被構造得用于將藥包20封裝在其中。當藥包20旋轉(zhuǎn)進給時(例如通過現(xiàn)有的進給器具)，一個毗鄰吸入腔11和排流路徑12安置的穿刺器具200將刺破選定的凹坑40。如圖所示，每個實施例中分別包含一個吸入腔11，其與啟動的成對相應跡線圖案層25u、25b、26u、26b之間具有氣流連通功能。所述吸入腔11可以被構造得具有壁，所述壁在封裝結構中延伸一段距離而至少部分地抵靠在藥包20上，例如抵靠在前述密封劑129上，從而至少部分地密封住吸入腔11，以減少患者吸氣所需的力量。或者，可以在吸入腔11中形成整個封裝結構或殼體(未示出)。
圖10A-10C中示出了用于封裝并且優(yōu)選密封住圖2、6A和6B所示圓形多劑干粉藥包20的DPI(分別以10表示)的實施例。如圖10B和10C所示，DPI本體可以構造為各種奇形怪狀，以有助于兒童患者更容易接納這種裝置。圖10B中示出了一種科幻宇宙飛船式結構，圖10C中示出了龜殼式殼體結構。其他結構，例如瓢蟲殼、棒球手套或諸如此類，也可以是適于采用的。當然，也可以采用除圓形和大致圓形之外的結構，例如貝殼、車輪、草帽、動物或諸如此類。
圖11A-11B中示出了一種可局部密封的DPI 10。在本實施例中，吸入腔11的底板111f中的開口111被構造得容納著藥包20的藥物凹坑40。一個可被使用者操作的延伸件172用于將藥包20抬升到抵靠在吸入腔底板111f上的密封位置上。一個密封件229可以安置在藥包的凹坑40的周邊周圍，如圖11C所示。類似地，一個相應的密封件111s可以毗鄰吸入腔11的開口安置。如圖11B所示，當延伸件172將藥包20的一部分推入操作位置時，控制系統(tǒng)100與信號傳輸元件25u、25b、26u、26b發(fā)生電接觸，以啟動干粉30向局部密封吸入腔11中的發(fā)放，并且引導干粉成分從排流路徑12中排出。有時可能希望在延伸件172上構造出一個柔韌中央部分(未示出)，以使之能夠基本上符合于壓電基片層28的形狀(從而用作輔助振動的背襯層)。或者，延伸件172上可以構造得具有一個與藥包的活性藥物區(qū)相對應的中心開口(也未示出)，以使凹坑能夠振動，而不會顯著阻礙凹坑40的運動。
還是如圖11A和11B所示，在一個優(yōu)選實施例中，DPI 10包含一個安置在吸入腔11中的氣流傳感器300。氣流傳感器300電連接著控制系統(tǒng)100中的控制器125。氣流傳感器300用于測量使用者的吸氣力量。一種適宜類型的氣流傳感器300是“熱電阻線”，其被構造得能夠根據(jù)探測到的氣流量而被電流加熱。其他氣流傳感器也可以采用，這對本領域的普通技術人員而言是公知的。作為示例，使用葉輪或梁的氣流傳感器可能也適于用在吸入裝置中。還優(yōu)選將氣流傳感器300略微構造在藥物凹坑40的上游(藥物凹坑位于排流路徑與氣流傳感器300之間)，從而不會干涉藥物向排流路徑12中的發(fā)放。這樣的位置還能夠減小干粉顆粒在使用中附著到傳感器上的可能性(和/或數(shù)量)。
圖11A中還示出了擾流板302的使用情況，該擾流板毗鄰凹坑40(優(yōu)選剛好在凹坑上游)安置在排流路徑12中，并且橫貫凹坑40附近的氣流通道的一部分延伸。擾流板302用于干擾氣流模式，以增強氣流或引起更大精細顆粒比率的粉末顆粒部分從裝置中噴出或發(fā)放出來。擾流板302可以連接在氣流通道的頂板上，并且從此開始橫貫氣流通道的大部分延伸。在一個實施例中，對于17mm的氣流通道，擾流板可以是一個輕質(zhì)元件(由消毒膠質(zhì)玻璃或類似材料制成)，其被構造得具有大約12mm的寬度(2mm的厚度)，以便裝配在氣流通道中，并且留下距離底部(凹坑區(qū)域)大約5mm的間隙。當然，其他氣流通道擾流結構或元件也可以使用，例如在內(nèi)壁本身上形成輪廓或形狀/特征，以便增加/引起氣流紊流，從而提高裝置噴出的顆粒中的精細顆粒比率(FPF)。
氣流測量優(yōu)選在干粉藥物30發(fā)放過程中或剛剛啟動發(fā)放之前在動態(tài)下實施。此外，DPI 10所作的氣流測量可以儲存在控制器125的存儲器中，并且在日后被醫(yī)師下載以便分析。這樣，氣流測量數(shù)據(jù)可以提供出實時數(shù)據(jù)，并且可以用來調(diào)節(jié)適用于特定使用者的最佳吸入器類型、發(fā)放的藥物類型，或者甚至是藥包的結構(例如用于確定增加同時發(fā)放藥劑的凹坑的數(shù)量，如前所述)。這種數(shù)據(jù)還可以用于實施更加專門定制的處理和/或根據(jù)使用者的吸能力傳送藥物。另外，這種數(shù)據(jù)還使得醫(yī)師能夠監(jiān)視氣流對哮喘或呼吸系統(tǒng)疾病的消弱強度或帶來的變化。
在任何情況下，在實施至少一次實時或動態(tài)測量時，數(shù)據(jù)被輸送到控制器125中，控制器通過邏輯語言而編程并且可以調(diào)節(jié)發(fā)送到藥物凹坑40的激勵信號135，以增大或減小凹坑處的振動量級或程度?；蛘撸刂破?25能夠接收氣流測量結果，并且根據(jù)平均運行數(shù)據(jù)而調(diào)節(jié)下一次主動能量激勵脈沖。
圖12中示出了一種根據(jù)本發(fā)明實施例的控制系統(tǒng)100。如圖所示，控制系統(tǒng)包含一個控制器125(帶有一個定時器125t)、一個電池電源150和一個增壓變壓器130?？刂葡到y(tǒng)100還優(yōu)選包含氣流傳感器300。在操作中，控制系統(tǒng)100能夠基于與藥物流動性相對應的選定參數(shù)而調(diào)節(jié)發(fā)送到電信號路徑33的激勵信號，從而控制藥物的主動發(fā)放。作為示例，選定參數(shù)可以是下列一個或多個被投放的藥物類型(藥物的流動性以及相關的顆粒尺寸)；一個或多個凹坑中的劑量；吸入器的幾何形狀；藥物成分中是否有添加劑(例如賦形劑)；人體系統(tǒng)中的傳送目標；以及使用者的吸氣能力(優(yōu)選為在特定使用時間的能力)。許多這樣的參數(shù)可以確定為“先驗”數(shù)據(jù)，并且作為計算機可讀表格或可運行的程序而被編入控制器中。
在操作中，壓電基片層28用作機電變換器，也就是用作振動器。如圖3A所示，總體而言，凹坑40被這樣構造，即在壓電基片層28被施加了電位差或電壓后，凹坑將彎曲變形，變形程度與施加在壓電材料厚度方向兩側的激勵信號所產(chǎn)生的電場幅值成正比。通過將選定的凹坑40暴露在快速變化的電位下，受激的凹坑40將振動。電位的變化可以通過多個激勵信號而提供出(一些信號是連續(xù)的并且具有正負極，例如正弦、余弦和其他類型的波，一些信號只有單極性，例如矩形波)。
優(yōu)選使輸入到主動凹坑40所在區(qū)域兩側的激勵電壓信號在大約50-300伏的正負峰值電壓之間，更優(yōu)選在大約100-200伏的正負峰值電壓之間(如圖9所示)。激勵信號的頻率(如圖9中以fe所示的例子)和/或激勵信號的幅值可以根據(jù)特定的因素而變化，例如干粉類型、干粉劑量、藥包形狀和是否存在諸如賦形劑等添加劑。此外，還是如圖9所示，在吸入周期中，激勵信號的頻率和/或強度(幅值)可以調(diào)節(jié)為feadj(在吸入周期的后段，使用者的吸氣力量通常會減弱)。當然，所述調(diào)節(jié)也可以基于實時氣流傳感器對使用者實際吸氣力量所作的測量在一個實施例中，可以使用低頻激勵脈沖信號(即頻率在大約3-100Hz之間，更優(yōu)選在大約3-60Hz之間)。可以預期，這樣的低頻激勵信號可以使干粉流化進入排氣流中。在另一個實施例中，特別是在藥物成分中包含促進流動的添加劑的情況下，優(yōu)選使用高頻信號(例如大約10-100kHz，優(yōu)選大約25kHz-2MHz)。這樣的高頻信號可以在藥物發(fā)放時打破藥物顆粒的粘附或聚結趨勢。對于從一個以上的凹坑40同時發(fā)放藥物的藥包20(例如圖5A中所示的)，凹坑可以以不同的頻率單獨激勵。
盡管前面顯示和描述的干粉藥包10的優(yōu)選實施例中采用了單一的壓電基片層28，但其他結構也可以采用。例如，如圖3C中示意性顯示，平臺體20b可以包含兩個壓電基片層28、28′，二者被一個中間柔性芯層128分隔，并且它們每個分別帶有如前所述的金屬跡線圖案層22u、22b。芯層是柔性的，并且與壓電基片層28、28′一起在相同方向同時變形，以使藥包凹坑振動。在操作中，所有這些(四個跡線圖案層)將同時對施加在主動凹坑或容器40所在區(qū)域的電場作出反應。雙基片結構可以放大機械振動。
芯層128可以是一個聚氯丁橡膠層，其每側分別帶有一層粘結劑膜。因此，壓電基片層28、28′可以容易地緊固在芯層128的相應外表面上，以將芯層128疊加在它們之間。優(yōu)選將芯層128構造得具有較大厚度，具體地講，該厚度的量級大于壓電基片層28、28′的厚度。例如，對于具有60微米厚度的壓電基片層28、28′，芯層128的深度即厚度可以為大約600微米。
作為另一種替代性結構，如圖3D所示，可以采用如前所述的兩個壓電基片層28、28′和中間芯層128，但每個壓電基片層28、28′也可以分別在它們的內(nèi)表面(面向芯層128的表面)上帶有單一的金屬跡線圖案層。在本實施例中，頂部和底部壓電基片層28、28′具有一個外側公共接地表面122g。外側接地表面122g可以這樣施加在每個壓電基片層28、28′的外側主表面上，即施加一個連續(xù)的導電油墨或漆層，或者在基片上覆蓋并封裝一層聚酯薄膜或其他被本領域的普通技術人員所公知的導電材料。
如圖3D所示，對于跡線圖案層22u(頂部基片28上的)和22b(底部基片28′上的)，每個壓電基片層28、28′中的PVDF材料分別具有這樣的極性取向，即當每個壓電基片層28、28′上的單一跡線圖案層受激后，將導致基片沿相同方向同時變形，以使藥包20的凹坑振動。如圖所示，PVDF薄膜如此安置在芯層上，即分別具有負極和正極，而跡線層施加在帶有正極的薄膜側。通過使每個壓電基片層28、28′中PVDF薄膜沿著遠離公共接地極122g的方向延伸到控制系統(tǒng)100的控制器125中，就建立起了電連接。
本領域的普通技術人員可以理解，在任何情況下，為了顯著“提高”PVDF材料的壓電效果，通常可將材料以加長的時間暴露在施加在薄膜厚度兩側的用于形成電極的適宜電位下，以壓電“激活”薄膜。
優(yōu)選的結構是，對于前述多重壓電基片層結構，芯層128是通過將由聚氯丁橡膠或柔韌材料構成的芯層材料嵌在模具中而形成的。PVDF基片材料層28、28′優(yōu)選這樣形成在芯層128上，即基片材料的預期極性被適當?shù)囟ㄏ?。例如，第一基片?8敷設在芯層128上，以使其具有第一極，而第二基片層28′的外層60在第一外層50的相反方向接觸芯層128，從而具有第二極，該第二極與第一極相反(例如圖3D中所示)。或者，基片層28、28′的極性可以具有相同的取向，如圖3C中所示。
如前所述，本發(fā)明提供了一種在操作中將可吸入量的干粉藥物發(fā)放到患者吸氣流中的方法，其包括以下步驟將DPI定位和保持在一個藥包的容器部分上，所述容器部分中含有至少一個單位劑量的干粉藥物并且具有一個底表面，該底表面以可操作的方式與一個壓電聚合物薄膜相連；在容器區(qū)域的壓電聚合物薄膜兩側反復施加電壓差，以使容器變形；將容器中包含的干粉藥物排出，使之在使用者的吸氣吸入周期中發(fā)放到使用者的氣流或吸氣路徑中。
變形步驟優(yōu)選通過使容器區(qū)域的壓電材料彎曲變形而實施。當然，如前所述，前述方法還可以包括以下步驟測量使用者的吸氣流率，并且根據(jù)該測量步驟中獲得的使用者吸氣流率控制電壓施加步驟中施加的電壓和/或根據(jù)將要發(fā)放的藥物的預定藥物流動特性而控制施加的電壓(后一情況將在后文中描述)。
本發(fā)明的另一個方面涉及一種利用主動元件構造可發(fā)放干粉藥包的方法。該方法包括以下步驟構造第一整體式PVDF薄膜層，其具有第一和第二相反主表面；在PVDF薄膜層的第一和第二主表面上形成電跡線；在PVDF薄膜中毗鄰主動墊層形成多個藥物凹坑。應當指出，在藥包的制造過程中，特別是在消毒過程中，應當特別注意，要防止壓電材料暴露在120℃以上的溫度中，特別是在壓電材料曾經(jīng)被激活后。
本發(fā)明的另一個方面涉及施加干粉的控制系統(tǒng)，特別是用于DPI的控制系統(tǒng)。如前所述，通過使裝于藥包中的壓電聚合物材料機械振動，可以促進干粉藥物的流化和發(fā)放。因此，電激勵路徑和振動器被安裝在藥包(即帶有主動元件的可發(fā)放多劑藥包)中。用于促進干粉藥物發(fā)放的電激勵信號可以根據(jù)特定藥物成分的流動特性而控制，所述流動特性可以作為先驗數(shù)據(jù)而建立起來，如后文中進一步描述。
控制系統(tǒng)優(yōu)選采用“模糊邏輯”分析方法，該方法被編程到微控制器中。如圖13中的框圖所示，一種根據(jù)本發(fā)明的控制干粉藥物發(fā)放的方法中采用了“模糊邏輯”。該方法優(yōu)選包含設定代表為吸入而配備的干粉藥物的一個或多個流動特性的第一模糊邏輯關系(程序塊350)，以及優(yōu)選建立代表投藥所需吸入氣流的好、差評定結果的第二模糊邏輯關系(程序塊351)。該方法還包含測量使用者的吸氣流率，并將測量結果輸入到至少一個模糊邏輯關系中(程序塊352)。與被發(fā)放藥物的動態(tài)流動特性相關的數(shù)據(jù)(例如密度、流動性等等)可以作為先驗數(shù)據(jù)而建立起來，并且作為計算機可讀表格而輸入控制器中。接下來，該方法將計算用于代表數(shù)據(jù)與兩個模糊邏輯關系適配程度的數(shù)學值(程序塊354)。作為示例，將在模糊邏輯流率關系中分析使用者的實際吸氣流率，并且在第一模糊邏輯關系中分析被發(fā)放的粉末和賦形劑的流率。
還請參看圖13，至少部分地基于第一模糊邏輯函數(shù)中得到的藥物成分流動性評定結果而分析理想的操作激勵信號，并且還優(yōu)選測量使用者的吸氣流率并將測量結果輸入(和被考察于)模糊邏輯分析系統(tǒng)(作為第一模糊邏輯函數(shù)或第二模糊邏輯函數(shù)的一部分)中，從而確定出理想的操作激勵信號(程序塊356)。之后，選定的激勵信號被發(fā)送到選定的壓電發(fā)放元件(程序塊358)。激勵信號可以基于使用者實際吸氣流率的動態(tài)測量值/輸入值而調(diào)節(jié)(程序塊360)。
在操作中，控制器(利用模糊邏輯分析方法編程)隨后可以分析藥物流動性或使用者吸氣流率與相應模糊邏輯函數(shù)的隸屬度(所得值越大，則與函數(shù)的隸屬度越高)。接下來，將流動性和/或吸氣流率模糊邏輯函數(shù)的隸屬度或值與預期操作信號建立聯(lián)系，所述信號被發(fā)送到動力源/藥包發(fā)放系統(tǒng)，以輸出命令信號并且主動促進干粉藥物的發(fā)放。這樣，激勵能量或輸出信號將取決于實測氣流和藥物流動特性。
受控的輸出激勵信號可以在吸入過程中促進干粉藥物的流化和/或松開，從而使藥物發(fā)放得到改進。激勵信號的優(yōu)選頻率取決于粉末的升化特性和顆粒尺寸。因此，可以根據(jù)特定的藥物成分而選擇出本發(fā)明的優(yōu)選激勵信號。也就是說，特定成分的頻率和次諧波可以如后文所述建立起來，而且這一信息可以輸入到邏輯運算中，以確定將要發(fā)送到壓電聚合物元件上的激勵信號。
與多種不同藥物成分的流動特性相關的模糊邏輯函數(shù)/參數(shù)可以以多種方式建立，例如通過分析具有類似顆粒尺寸、密度或賦形劑混料的類似藥物，以及實際測量一種特定成分?？梢曰谡駝宇l譜分析而評估粉末成分，以至少部分地建立流動性參數(shù)。當然，其他分析技術也可以采用，例如傳統(tǒng)的利用旋轉(zhuǎn)鼓所作的粉末流動性分析。請參看下列文獻Crowder等的Signal Processingand Analysis Applied to Powder Behavior in a Rotating Drum，Part.Part.Syst.Charact.16(1999)191-196(描述了有關休止角時序和崩落尺寸變異度的傅里葉能量譜，這是一種測量團塊式粉末材料基本流動性能的好方法)。文中還對乳糖賦形劑混料作了檢驗。這種類型的分析可以用于為模糊邏輯模型提供粉末成分的流動性級別或輸入特征參數(shù)。
更優(yōu)選的措施是，通過測量單位劑量的粉末微量流動特性，以評估基于DPI的控制系統(tǒng)的流動性，并且為模糊邏輯系統(tǒng)提供相應的輸入?yún)?shù)。請參看下列文獻Crowder等的An instrument forrapid powder flow measurement and temporal fractal analysis，16 Part.Part.Syst.Charact.，pp.32-34(1999)。利用這種分析技術，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)藥物賦形劑實質(zhì)上是以基本離散的形式流動的。這意味著，以震蕩基頻次諧波的形式對系統(tǒng)作出小的干擾(可以利用振動頻譜技術確定出)，就能夠使控制系統(tǒng)將粉末激勵到諧振頻率，從而提高流動或發(fā)放性能。請參看下列文獻Aranson等的Controlled dynamics of interfaces in a vibrated granular layer，82Phys.Ref.Lett.731-734(1999)。
通過測量總體流動和微量流動，可以提供出數(shù)據(jù)，用以建立代表性的邏輯模型和/或提高本發(fā)明吸入器中的藥物劑量均勻性。還優(yōu)選在流動性和/或能量輸出模糊邏輯模型中包含對可吸粉末比率數(shù)據(jù)(通常是通過串級沖擊采樣器獲得的)的分析。一種適宜的沖擊采樣器是Andersen 8級固定式串級沖擊采樣器，其可以從美國佐治亞州Smyrna城的Graseby-Andersen公司購買到。
在構造本發(fā)明的模糊邏輯控制系統(tǒng)的模型時，優(yōu)選計入總體流動和微量流動中的至少一項，最好同時計入這兩項。對于微量流動分析，通常要采用一種使用60Hz振動頻率的振動頻譜技術。請參看下列文獻例如Crowder等的A Semiconductor Strain GaugeInstrument for Rapid Powder Flow Rate Measurement，16 Particleand Particle Sys.Charac.pp.32-34(1999)。如本參考文獻中所述，可以通過一個指輪調(diào)節(jié)振幅。在該文獻的分析中并未對調(diào)節(jié)進行測定，因此沒有記錄振幅。對于非噴射的干乳糖，所產(chǎn)生的碎裂尺寸為1.143+/-0.024，對于噴射的干乳糖，所產(chǎn)生的碎裂尺寸為1.001+/-0.001，對于篩分噴射的干乳糖，所產(chǎn)生的碎裂尺寸為1.002+/-0.0004。對代表性的粉末總體流動數(shù)據(jù)和實驗說明所作的討論見于下列文獻Crowder等的Signal Processing andAnalysis Applied to Powder Behavior in a Rotating Drum，16 Part.Part.Syst.Charact.，pp.191-196(1999)。
還應當指出，粉末的流動還會受到許多外界條件的影響，特別是相對濕度。因此，控制系統(tǒng)模型可以設定在包含典型條件的平均操作條件?？梢灶A期，這種平均或一定范圍內(nèi)的典型相對濕度對于藥物發(fā)放的目的而言是足夠的，除非藥物成分是嚴重吸濕性粉末。當然，對于存在問題的藥物或季節(jié)，可以將調(diào)節(jié)編入程予中。
盡管不是必需的，但由于影響粉末發(fā)放的變量太多，因此本發(fā)明的控制系統(tǒng)優(yōu)選使用模糊邏輯。由于從干粉吸入器和粉末本身的相關系統(tǒng)方程導出的控制算法可能在數(shù)學上是有難度和復雜的，因此即使僅僅監(jiān)視所述變量的一部分，也會導致在成本上難以承受?？刂葡到y(tǒng)接受特殊性或普遍性的能力是重要的，因此來自少量監(jiān)視變量的經(jīng)驗觀察效果可以用于為根據(jù)本發(fā)明一個方面的干粉吸入器提供依據(jù)。
現(xiàn)已知模糊邏輯是一種表達復雜關系的方式。美國加利福尼亞大學伯克利分校的Lotfi Zadeh博士在19世紀60年代提出了模糊邏輯。請參看下列文獻Lotfi Zadeh的Fuzzy Sets，Informationand Control，8338-353，1965。模糊邏輯是一種將絕對關系概括為連續(xù)變量形式的方法。在傳統(tǒng)的經(jīng)典集合論中，有序偶可以被確定，而且集合中的隸屬關系是絕對的并被計算機以布爾真值(“0”或“1”)的形式讀??；與此不同，模糊邏輯將結果以0-1之間大致連續(xù)的一系列離散數(shù)值的形式表示為某個函數(shù)中的隸屬關系，以代表隸屬度或“真實度”。通常，模糊邏輯隸屬函數(shù)不具有簡單形狀。它們許多是“朝向上方的三角形”，甚至可能更為復雜。例如，有人為一定的身高范圍建立了隸屬函數(shù)(高)，該函數(shù)還取決于(a)年齡和(c)重量。因此，某個人是否“高”，不只是取決于其身高，還應取決于其年齡和重量。請參看下列文獻What is fuzzy logicwww.cs.cmu.edu/Groups/Al/html/fraqs/ai/fuzzy/partl/faq-doc-2.html。因此，可以根據(jù)多個部分真值而將數(shù)據(jù)集中起來，在達到或超過了預定閾值后，所述部分真值將被組合而形成更高的真值。這樣，對于模糊邏輯模型或系統(tǒng)，某個定義函數(shù)中的隸屬度可以建立，其可以包含傳統(tǒng)的真值表(0和1，其中0代表非隸屬關系，1代表完全隸屬關系)，位于這兩個值之間的值代表所定義函數(shù)的中等隸屬關系或隸屬度。
模糊邏輯控制和系統(tǒng)已經(jīng)在復雜系統(tǒng)的控制中顯示出了有效性。請參看美國專利No.4,319,155，該專利中的全部內(nèi)容結合在作為參考。
現(xiàn)在參看圖15、16和17，其中以圖解的形式示出了用于干粉控制系統(tǒng)中的具有模糊推論系統(tǒng)的優(yōu)選模糊邏輯模型以及隸屬度函數(shù)。如圖所示，本發(fā)明的模糊邏輯系統(tǒng)模型中的選定參數(shù)為粉末流動性(圖17)和(吸入)氣流流率(圖16)。如圖17所示，粉末流率以一系列連續(xù)值表示，以代表粉末具有差或好的流動性。差或好的判別可以基于多項特征，例如顆粒尺寸、密度、添加的賦形劑、劑量、發(fā)放的預期目標(全身或局部)、聚結習性和諸如此類的特征。類似地，如圖16所示，氣流流率值被表示為從低到高連續(xù)延伸的形式。在利用氣流函數(shù)判別氣流流率是高、低或中間值時，可以考慮多種因素，例如年齡、吸入器尺寸、藥物傳送長度(吸氣力量)、使用者吸氣流率、經(jīng)過了藥物傳送時間后吸氣力量的衰退、使用時的基本壓力、人體系統(tǒng)目標和諸如此類的因素。這些輸入數(shù)據(jù)或制將代表相應模糊函數(shù)中的隸屬度。
如圖16所示，流動性變量和氣流流率變量的隸屬度值被輸入另一模糊邏輯算法或函數(shù)/模型中，以根據(jù)預設模糊邏輯法則而分析數(shù)據(jù)，并且確定適宜的輸出激勵信號。這種模糊邏輯模型可以定義模糊邏輯法則，以使理想的輸出能量值/頻率與特定的藥物成分相關。下面描述一種代表性的模糊邏輯輸出函數(shù)如果粉末是粘結性的，而且流率較低，則需要提高能量輸出。模糊邏輯控制系統(tǒng)優(yōu)選計入(通過所用模糊邏輯函數(shù))下列一項或多項因素特定的藥物成分(例如顆粒尺寸、粘結習性等等)、賦形劑類型、吸入器幾何形狀和使用者的吸氣能力。模糊邏輯模型可以將多個參數(shù)以這樣的方式組合在一起，即相對于傳統(tǒng)粉末控制系統(tǒng)而言在計算時的強度和復雜度下降了。
現(xiàn)在轉(zhuǎn)到圖14，圖中示出了一種用于控制一定量的可吸入干粉的傳送的優(yōu)選方法。一種用于測量干粉藥物成分流動性的模型被建立起來(程序塊400)。將要被投放或發(fā)放的干粉藥物被識別(程序塊410)。預期的人體系統(tǒng)傳送目標被識別(程序塊420)。選定激勵脈沖的操作范圍被識別(程序塊430)。程序塊400-430中的所述步驟可以在例如生產(chǎn)現(xiàn)場預編程。程序塊400、410、420、430中識別的一個或多個參數(shù)可以作為一個或多個模糊邏輯隸屬函數(shù)中的一部分參數(shù)。在操作中，吸入器被啟動(程序塊440)。使用者的吸入氣流流率可被確認并輸定到裝置的控制系統(tǒng)中。氣流流率可以基于存儲的使用者吸氣能力(平均或低)信息而確定(程序塊442)，或者可以在臨近于傳送藥物時實時測量(程序塊444)。適宜的激勵脈沖被確定(程序塊450)。(激勵脈沖的確定也可以也可以基于一種用于將氣流流率和流動性定義為模糊變量的模糊邏輯函數(shù))。壓電件被所確定出的激勵脈沖激勵(程序塊460)。干粉藥物在受激壓電件的促進下釋放到吸入腔中(程序塊470)。第一劑藥物通過吸氣而發(fā)放到目標中(程序塊480)。
應當指出，定義模糊邏輯模型可以向醫(yī)師提供信息，以有助于選擇粉末藥物和吸入器類型。例如，如果一名患者具有以下數(shù)據(jù)人體系統(tǒng)目標A、平均吸入氣流流率B、藥物過敏C、使用其他藥物D時會降低本藥的藥效、其他識別出的危險因素(年老、心臟病、糖尿病等等)，則模糊邏輯模向可以向醫(yī)師提供一項列舉了適宜吸入器類型(幾何形狀)和/或藥物和/或藥物成分的輸出結果(例如基于流動性、有效性的提高)。
DPI中的控制系統(tǒng)可被預設為用于操作特定的藥物成分，或者可以通過編程而接受藥師或醫(yī)師的代碼(為了安全)輸入信息，所述代碼可以基于UPC或其他與被投放藥物有關的編碼系統(tǒng)。當然，DPI還可以被構造得能夠電子讀取藥包本身上的基于計算機程序可讀編碼系統(tǒng)(條形碼或存儲芯片)編碼的流動性代碼。
還應當指出，根據(jù)本發(fā)明的控制系統(tǒng)還可以用于干粉制造系統(tǒng)和裝置中。也就是說，在制造過程中需要發(fā)放干粉物質(zhì)的情況下，本發(fā)明的控制系統(tǒng)能夠?qū)嵤┍O(jiān)視、反饋、分析，并且調(diào)節(jié)輸入到制造過程中的操作參數(shù)，以提供出更可靠或可重復的工藝過程，從而實現(xiàn)更好的工藝控制。通常，工藝參數(shù)輸入包括所用干粉的類型及其流動性、溫度、濕度、流率等等。因此，本發(fā)明的控制系統(tǒng)可以有助于實現(xiàn)改進了的輸送速度、孔隙尺寸、供給次數(shù)、噴嘴尺寸，以及藥物制品的混合、研磨、輸送或藥囊填充。此外，可以預期，利用粉末的專用信號(對于特定的PVDF結構而言可能也是專用的)這一思想也可以用于在工業(yè)過程中輸送粉末。
本發(fā)明的控制系統(tǒng)還可以與其他主動能量發(fā)放系統(tǒng)一起使用，例如前面描述的系統(tǒng)，還有其他帶有機械式振動器或其他振動系統(tǒng)的DPI裝置。
可以理解，框圖(或圖示流程圖)中的每個程序框以及圖示流程圖中的程序框組合(或框圖中的程序框組合)可以通過計算機程序指令而實現(xiàn)其功能。所述計算機程序指令可以被輸入到計算機或其他可編程數(shù)據(jù)處理裝置中，從而構造成一臺設備，以使計算機或其他可編程數(shù)據(jù)處理裝置中執(zhí)行的指令能夠在設備中產(chǎn)生某種作用，從而實現(xiàn)流程圖的一個或多個程序框中所規(guī)定的功能。計算機程序指令還可以儲存在計算機可讀存儲器中，該存儲器可以以特定的方式控制計算機或其他可編程數(shù)據(jù)處理裝置的操作，從而使得儲存在計算機可讀存儲器中的指令可以產(chǎn)生制造過程中的操作項目，包括流程圖的一個或多個程序框中所規(guī)定的功能。計算機程序指令還可以被如此輸入到計算機或其他可編程數(shù)據(jù)處理裝置中，即能夠在計算機或其他可編程裝置中實施一系列的操作步驟，以形成可由計算機完成的工藝過程，從而使得在計算機或其他可編程裝置中執(zhí)行的計算機程序指令能夠提供出用于實現(xiàn)包括流程圖和/或框圖的一個或多個程序框中所規(guī)定功能的工藝步驟。
因此，流程圖或框圖中的程序框可以為用于實現(xiàn)特定功能的裝置與用于實現(xiàn)特定功能的程序指令之間的組合提供支持。還可以理解，流程圖或框圖中的每個程序框，以及流程圖或框圖中的程序框的組合，可以利用基于硬件執(zhí)行特定功能或步驟的專用計算機系統(tǒng)實現(xiàn)，或者通過專用硬件與計算機指令的組合而實現(xiàn)。
為了獲得更高的諧振頻率，變壓器和/或聚合物薄膜振動元件可以被重新構造。聚合物的電容為大約250PF/cm2。壓電元件可以被構造得優(yōu)選具有大約1000-2000PF的電容，更優(yōu)選具有大約1500PF的電容。換言之，藥囊優(yōu)選具有這樣的尺寸，即其面積為大約4-8cm2，更優(yōu)選為大約6cm2。這意味著，對于圓形藥囊而言，可以采用半徑最小為大約1至1.5厘米的藥囊。
這樣就構造出了一種新式主動元件，其具有較小的面積，因而能夠減小電路的電容，并且可以使用更高頻的信號。
有益的結果是，對有信號輸入到主動元件和沒有信號輸入的情況下從裝置噴出的精細顆粒比率(FPF)方面作比較，結果表明，可以利用壓電主動元件獲得高得多的FPF比率。精細顆粒指的是在使用中能夠基本上傳送到肺部的氣霧劑部分。FPF是利用8級Andersen固定式串級沖擊采樣器進行實驗測定的。對于在60Hz下調(diào)制出的31kHz信號的振幅，噴出的FPF為0.11＝/-0.0002(n＝4)。在沒有信號時，F(xiàn)PF為0.05＝/-0.0003(n＝4)。這種比較說明，利用PVDF元件可以產(chǎn)生大約兩倍的FPF值。通過尾端測試可以確認，在p＜0.05的情況下，可以利用信號提高FPF值?？梢灶A期，安置在氣流中的擾流板可以導致更大比率的粉末從裝置中排出。
前面對本發(fā)明所作描述是解釋性的，而不應認為是限定性的。盡管這里描述了本發(fā)明的少量幾個代表性實施例，但本領域的普通技術人員容易理解，在不脫離本發(fā)明的創(chuàng)新思想和優(yōu)點的前提下，可以對代表性實施例作出許多修改。因此，所有這些修改均被認為包含在權利要求書中提出的本發(fā)明范圍內(nèi)。在權利要求書中，利用手段加功能性詞語修飾的項目意味著包含這里描述的用于實現(xiàn)這種功能的結構，而且不但包含結構的等同替代，還包含等同結構。因此，可以理解，前面的描述僅僅是為了解釋本發(fā)明，而不能認為本發(fā)明被限定在所公開的特定實施例，而且對公開的實施例所作改型以及其他形式的實施例均被認為包含在權利要求書的范圍內(nèi)。本發(fā)明是由權利要求書限定的，對權利要求書的等同替代也包含在本發(fā)明中。
權利要求
1.一種多劑干粉囊式藥包，包括平臺體，其包含具有相反第一和第二主表面的壓電材料層；在空間上彼此相隔的多個第一金屬跡線，它們布置在所述壓電材料層的所述第一主表面上，所述多個第一金屬跡線被構造得包含輸電線和主動墊層區(qū)；在空間上彼此相隔的多個第二金屬跡線，它們布置在所述壓電材料層的所述第二主表面上，所述多個第二金屬跡線被構造得包含輸電線和主動墊層區(qū)，所述多個第二金屬跡線中的每個分別被這樣安置，即對準與之相隔的所述多個第一金屬跡線中的相應一個，從而形成相應的一對相反金屬跡線，在二者之間延伸著可單獨操作式電激勵路徑；以及形成在所述平臺體中的多個凹坑，它們被構造得將預定量的干粉藥物容納在其中，每個所述凹坑分別安置在所述平臺體上，以大致覆蓋在相應一對第一和多個第二金屬跡線各自的主動墊層區(qū)上。
2.根據(jù)權利要求1所述的多劑干粉囊式藥包，其特征在于，在操作中，響應于施加在所述可單獨操作式電激勵路徑中的選定一個上的激勵電壓差，所述壓電材料層在所述主動墊層區(qū)變形，從而主動將所述干粉藥物從所述凹坑中發(fā)放出來。
3.根據(jù)權利要求1所述的多劑干粉囊式藥包，還包括密封的可釋放聚合物覆層，其被安置得覆蓋在所述多個凹坑上。
4.根據(jù)權利要求3所述的多劑干粉囊式藥包，還包括安置在每個所述凹坑中的非反應隔離層，用于在凹坑中形成干粉藥物接觸表面。
5.根據(jù)權利要求4所述的多劑干粉囊式藥包，還包括背襯材料層，其被安置得覆蓋在所述第二主表面的相當大的部分上。
6.根據(jù)權利要求1所述的多劑干粉囊式藥包，其特征在于，所述壓電材料是PVDF薄膜。
7.根據(jù)權利要求6所述的多劑干粉囊式藥包，其特征在于，所述多個第一和第二金屬跡線被構造得基本上對稱分布在所述薄膜PVDF的相反側。
8.根據(jù)權利要求1所述的多劑干粉囊式藥包，其特征在于，所述干粉藥物包含尺寸為大約0.5-8.0μm的活性成分顆粒。
9.根據(jù)權利要求8所述的多劑干粉囊式藥包，其特征在于，所述干粉藥物包含尺寸大于活性成分顆粒的流動增強成分。
10.根據(jù)權利要求9所述的多劑干粉囊式藥包，其特征在于，所述流動增強成分包含尺寸為大約50-100μm的顆粒。
11.根據(jù)權利要求10所述的多劑干粉囊式藥包，其特征在于，所述干粉藥物流動增強成分包括乳糖。
12.根據(jù)權利要求2所述的多劑干粉囊式藥包，其與電源組合，其特征在于，位于每個所述可單獨操作式電激勵路徑中的所述成對金屬跡線中的選定一個被構造得利用正極操作，另一個被構造得利用相對負極或接地極操作。
13.根據(jù)權利要求12所述的多劑干粉囊式藥包，其特征在于，所述電源被構造得能夠向所述可單獨操作式電激勵路徑施加大約100-200伏正負峰值電壓范圍內(nèi)的輸入電壓。
14.根據(jù)權利要求12所述的多劑干粉囊式藥包，其特征在于，激勵電壓以大約3-60Hz之間的頻率施加，以促進所述干粉藥物的流化發(fā)放。
15.根據(jù)權利要求12所述的多劑干粉囊式藥包，其特征在于，激勵電壓以大約25kHz-2MHz之間的頻率施加。
16.根據(jù)權利要求1所述的多劑干粉囊式藥包，其特征在于，所述平臺體是大致圓形的，而所述多個彼此相隔的金屬跡線沿圓周方向分隔。
17.根據(jù)權利要求1所述的多劑干粉囊式藥包，其特征在于，所述平臺體是大致線條狀的并且具有長度和寬度，而所述多個彼此相隔的金屬跡線沿著所述平臺體長度方向分隔。
18.根據(jù)權利要求17所述的多劑干粉囊式藥包，其特征在于，所述平臺體是沿長度方向連續(xù)循環(huán)的，而所述彼此相隔的金屬跡線的所述輸電線沿著所述平臺體的寬度方向延伸。
19.根據(jù)權利要求1所述的多劑干粉囊式藥包，其特征在于，所述藥包被構造得能夠容納在干粉吸入器中，所述干粉吸入器包括殼體和安置在殼體中的控制系統(tǒng)，所述殼體被構造得能夠在操作中與使用者建立氣流連通并且形成引自殼體的排流路徑，所述控制系統(tǒng)包括控制器，其被構造得能夠與所述可單獨操作式電激勵路徑中的選定一個接通；電池，其具有第一電壓輸出，并且可操作地連接著所述控制器；變壓器，其用于將所述第一電壓升高到預期的激勵電壓，并且可操作地連接著所述控制器和所述選定的可單獨操作式電激勵路徑；以及氣流傳感器，其安置在所述排流路徑中。
20.根據(jù)權利要求19所述的多劑干粉囊式藥包，其特征在于，所述氣流傳感器在所述凹坑下游安置在所述排流路徑中。
21.根據(jù)權利要求19所述的多劑干粉囊式藥包，其特征在于，所述控制器被構造得能夠根據(jù)與所述干粉藥物的發(fā)放相關的預定參數(shù)而調(diào)節(jié)所述激勵電壓。
22.根據(jù)權利要求21所述的多劑干粉囊式藥包，其特征在于，所述控制器利用代表所述干粉藥物流動特性和使用者吸氣能力二者中至少一個的模糊邏輯系統(tǒng)而編程，以使所述控制器響應于所述模糊邏輯系統(tǒng)而控制傳輸?shù)剿鲞x定電激勵路徑的激勵電壓。
23.一種一次性多劑干粉藥包，其上形成了整體式主動元件，并且包括壓電聚合物薄膜，其具有大致平面輪廓和上下表面；安置在所述上表面上的第一金屬跡線圖案層，所述第一金屬跡線圖案層具有多個第一墊層區(qū)和多個第一線狀輸電線，其中每個所述第一墊層區(qū)分別連接著相應的一個第一線狀輸電線；安置在所述下表面上的第二金屬跡線圖案層，所述第二金屬跡線圖案層具有多個第二墊層區(qū)和多個第二線狀輸電線，其中每個所述第二墊層區(qū)分別連接著相應的一個第二線狀輸電線，而且所述第一和第二金屬跡線圖案層在所述壓電聚合物材料層兩側彼此對準；多個單獨劑量的干粉藥物，它們被安置得基本上覆蓋在位于所述上表面上的每個所述第一墊層區(qū)上；以及密封層，其被安置得覆蓋在每個所述單獨劑量的干粉藥物上，以將它們緊固在所述一次性多劑干粉藥包中。
24.根據(jù)權利要求23所述的多劑干粉囊式藥包，還包括非反應隔離層，其被安置得覆蓋在所述第一墊層區(qū)的上表面上，以形成干粉藥物接觸表面。
25.根據(jù)權利要求24所述的多劑干粉囊式藥包，還包括背襯材料層，其被安置得覆蓋在所述壓電聚合物薄膜的下表面的相當大的部分上。
26.根據(jù)權利要求23所述的多劑干粉囊式藥包，其特征在于，所述壓電聚合物薄膜是PVDF薄膜。
27.一種用于將可吸入量的干粉藥物發(fā)放到患者吸氣流中的方法，包括以下步驟安置并夾持住干粉吸入器，使之與使用者建立氣流連通，并且準備就緒以便在吸入過程中將一定量的干粉藥物引入使用者的吸氣流中，其中藥包在其容器部分中保存著至少一個單位劑量的干粉藥物，容器部分中包含壓電聚合物材料層；在容器區(qū)域中的壓電聚合物薄膜兩側反復施加電壓差，以使容器變形；以及將保存在藥包容器部分中的干粉藥物排出，使之在使用者的吸氣吸入周期中發(fā)放到使用者的吸氣流中。
28.根據(jù)權利要求27所述的方法，其特征在于，所述變形步驟是通過使容器部分所在區(qū)域的壓電材料彎曲變形而實施的。
29.根據(jù)權利要求27所述的方法，其特征在于，所述施加步驟是通過施加大約100-200伏正負峰值電壓而實施的。
30.根據(jù)權利要求29所述的方法，其特征在于，所述施加步驟是以大約3-60Hz之間的頻率實施的。
31.根據(jù)權利要求30所述的方法，其特征在于，所述施加步驟是以大約25kHz-2MHz之間的頻率實施的。
32.根據(jù)權利要求27所述的方法，其特征在于，所述方法還包括測量使用者吸氣流率的步驟。
33.根據(jù)權利要求32所述的方法，其特征在于，所述方法還包括以下步驟響應于由所述測量步驟獲得的使用者吸氣流率而控制在所述電壓施加步驟中施加的電壓。
34.根據(jù)權利要求33所述的方法，其特征在于，所述測量步驟是在臨近于干粉藥物從干粉吸入器容器主動發(fā)放時臨時實施的。
35.根據(jù)權利要求27所述的方法，其特征在于，在所述施加步驟中施加的電壓是在干粉吸入器的主動操作過程中響應于使用者吸氣力量而自動調(diào)節(jié)的。
36.根據(jù)權利要求35所述的方法，還包括以下步驟定義代表至少一個預定條件的模糊邏輯函數(shù)，所述至少一個預定條件與下列因素中的至少一個相關干粉吸入器構型、使用者吸氣力量、被投放干粉藥物成分的流動性、與干粉成分有關的可吸顆粒比率數(shù)據(jù)；確定所述至少一個預定條件相對于所述定義的模糊邏輯函數(shù)的隸屬度；以及基于所述定義和確定步驟而在所述電壓施加步驟中調(diào)節(jié)所施加的激勵電壓。
37.根據(jù)權利要求36所述的方法，其特征在于，所述模糊邏輯函數(shù)在所述電壓施加步驟中控制所施加的電壓輸出，而且所述模糊邏輯函數(shù)定義為代表至少兩個條件，所述至少兩個條件對應于下列因素中的至少兩個干粉藥物成分的流動性、藥物中是否含有任何賦形劑以及所用賦形劑的特性、干粉吸入器的幾何形狀、與使用者吸氣力量相對應的實測氣流流率。
38.根據(jù)權利要求27所述的方法，還包括以下步驟利用計算機可讀程序代碼為干粉吸入器編程，所述代碼用于識別一個范圍內(nèi)的具有相關頻率、幅值和相關信號圖形的操作性激勵輸出脈沖，并且將用于定義適合預定干粉藥物成分類型的操作性激勵輸出脈沖的計算機可讀程序代碼編程到干粉吸入器中。
39.根據(jù)權利要求38所述的方法，還包括以下步驟利用計算機可讀程序為干粉吸入器編程，所述程序提供了一個范圍內(nèi)的適用于特定人體系統(tǒng)傳送目標類型的理想操作性激勵脈沖。
40.根據(jù)權利要求27所述的方法，其特征在于，壓電聚合物薄膜是PVDF。
41.一種用于促進一劑干粉藥物發(fā)放到吸入傳送路徑中的方法，包括以下步驟將一個劑量的干粉藥物安置在藥包中，藥包具有壓電聚合物材料層，該壓電聚合物材料層具有多個容器區(qū)，這些容器區(qū)的構型和尺寸適合于將干粉藥物貼緊保存在其中，壓電聚合物材料層中構造了與所述多個容器區(qū)相對應的多個選擇性可激勵區(qū)；向至少一個所述選擇性可激勵區(qū)選擇性地施加激勵信號，以使所述可激勵區(qū)的壓電聚合物材料層快速彎曲變形，從而導致所述至少一個容器區(qū)變形，以促進干粉藥物向吸入傳送路徑中發(fā)放。
42.根據(jù)權利要求41所述的方法，其特征在于，壓電聚合物薄膜是PVDF。
43.根據(jù)權利要求41所述的方法，其特征在于，所述施加步驟是通過向所述多個容器中的至少一個所在區(qū)域中的所述壓電聚合物材料兩側施加大約100-200伏正負峰值電壓而實施的。
44.根據(jù)權利要求41所述的方法，其特征在于，所述激勵信號是以大約3-60Hz之間的頻率施加的。
45.根據(jù)權利要求41所述的方法，其特征在于，所述激勵信號是以大約25kHz-2MHz之間的頻率施加的。
46.一種用于控制干粉吸入器的方法，包括以下步驟備制干粉吸入器，其具有主動傳送系統(tǒng)和安置在排流路徑中的氣流傳感器；在臨近于希望投放干粉藥物時，測量與使用者使用干粉吸入器時的吸氣力量相關的氣流；以及基于所述測量步驟而調(diào)節(jié)輸入到主動傳送系統(tǒng)的能量，從而根據(jù)使用者吸氣能力而提高藥劑發(fā)放的均勻度。
47.一種用于控制干粉藥物在吸入器中主動傳送的方法，所述吸入器被構造得具有主動能量促進式藥物發(fā)放系統(tǒng)，所述方法包括以下步驟建立有關多種干粉藥物成分的流動性特征的先驗數(shù)據(jù)；測量使用者使用干粉吸入器時的吸氣流率；利用第一模糊邏輯函數(shù)確定將被發(fā)放的藥物的流動性的隸屬度；利用第二模糊邏輯函數(shù)確定實測使用者吸氣流率的隸屬度；以及基于確定出的隸屬度而控制輸入到吸入器主動能量系統(tǒng)的激勵信號。
48.根據(jù)權利要求47所述的方法，其特征在于，所述控制步驟包括利用第三模糊邏輯函數(shù)確定一項隸屬度，該隸屬度與前述確定出的相對于所述第一和第二模糊邏輯函數(shù)的隸屬度值相關。
49.根據(jù)權利要求47所述的方法，其特征在于，與藥物流動性相關的第一模糊邏輯函數(shù)用于分析藥物的粘附習性，而與使用者使用干粉吸入器時的吸氣流率相關的第二模糊邏輯函數(shù)用于基于動態(tài)實測的使用者吸氣流率而確定隸屬度。
50.一種用于制造可發(fā)放式多劑干粉藥包的方法，所述藥包中形成了整體式主動元件，所述方法包括以下步驟將帶有至少一個壓電聚合物薄膜層的藥包成形為具有上下表面的預期幾何形狀；分配一定劑量的干粉藥物，使之基本上覆蓋在壓電聚合物薄膜層上的多個在空間上彼此分隔的選定上表面區(qū)域上；以及將所述分配的干粉藥物密封，使之緊固在干粉藥包中。
51.根據(jù)權利要求50所述的方法，其特征在于，所述至少一個壓電聚合物薄膜層是一層薄膜，所述方法還包括以下步驟在所述上表面上成形出第一金屬跡線圖案層，所述第一金屬跡線圖案層具有多個墊層區(qū)和多個線狀輸電線，每個輸電線分別連接著相應的一個所述墊層區(qū)；以及在所述下表面上成形出第二金屬跡線圖案層，所述第二金屬跡線圖案層具有多個墊層區(qū)和多個線狀輸電線，每個輸電線分別連接著相應的一個所述墊層區(qū)。
52.根據(jù)權利要求50所述的方法，其特征在于，所述至少一個壓電聚合物薄膜層是兩層，它們被安置在中間的柔韌芯層分隔。
53.一種計算機程序制品，其用于控制干粉吸入器的操作，以主動促進干粉藥物發(fā)放到吸入器的排氣流中并且進入使用者的吸入氣流路徑中，所述計算機程序制品包括計算機可讀存儲介質(zhì)，其具有輸入到所述介質(zhì)中的計算機可讀程序代碼，所述計算機可讀程序代碼包括計算機可讀程序代碼，其控制輸入到干粉藥物吸入器的主動傳送機構中的激勵脈沖，所述吸入器被構造得具有主動能量促進式藥物發(fā)放系統(tǒng)；計算機可讀程序代碼，其定義了用于控制輸送到主動能量系統(tǒng)的能量值的模糊邏輯分析模型；計算機可讀程序代碼，其定義了用于控制輸送到主動能量系統(tǒng)的能量值的模糊邏輯分析模型；計算機可讀代碼，其用于確定將要投放的干粉藥物相對于與干粉藥物流動性相關的第一模糊邏輯函數(shù)的隸屬度；以及計算機可讀代碼，其至少部分地根據(jù)所確定出的相對于第一模糊邏輯函數(shù)的隸屬度而調(diào)節(jié)輸送到吸入器主動能量系統(tǒng)的激勵信號的類型、頻率或尺寸中的至少一項。
54.根據(jù)權利要求53所述的計算機程序制品，還包括這樣的計算機可讀程序代碼，其用于在臨近于將干粉藥物主動發(fā)放到吸入器排流路徑時測量使用者吸氣動作的吸氣流率，而且所述定義了用于控制輸送到主動能量系統(tǒng)的能量值的模糊邏輯分析模型的計算機可讀程序代碼包含用于分析實測使用者吸氣流率的計算機可讀編碼系統(tǒng)。
55.根據(jù)權利要求54所述的計算機程序制品，還包括這樣的計算機可讀程序代碼，其在確定將要輸出的激勵脈沖時附加考慮以下一項或多項因素用在干粉藥物成分中的賦形劑的類型、干粉藥物的粘結性、吸入器的幾何形狀、人體系統(tǒng)傳送目標。
56.根據(jù)權利要求53所述的計算機程序制品，其特征在于，所述主動能量系統(tǒng)包括壓電材料，所述材料以可操作的方式與所述干粉藥物相關聯(lián)，所述壓電材料可被電激勵而變形，并且促進干粉藥物發(fā)放到干粉吸入器的排氣流路中。
57.一種具有主動能量促進式發(fā)放系統(tǒng)的干粉吸入器，包括殼體，其被構造得用于將多劑干粉藥包接收在其中，所述殼體具有氣流排流路徑；控制系統(tǒng)，其安置在所述殼體中，所述控制系統(tǒng)包括控制器；電源，其可操作地連接著所述控制器；變壓器，其可操作地連接著所述控制器和所述電源，并且被構造得能夠產(chǎn)生用于輸送到多劑干粉藥包的選定區(qū)域的激勵能量；以及計算機可讀程序代碼，其被編程到所述控制器中，以確定輸送到多劑干粉藥包的激勵能量。
58.根據(jù)權利要求57所述的具有主動能量促進式發(fā)放系統(tǒng)的干粉吸入器，還包括安置在所述排流路徑中的氣流傳感器，所述氣流傳感器可操作地連接著所述控制器，而且所述計算機可讀程序代碼還包括基于實測氣流流率確定輸送到干粉藥包的激勵能量的計算機代碼。
59.根據(jù)權利要求58所述的具有主動能量促進式發(fā)放系統(tǒng)的干粉吸入器，還包括這樣的計算機可讀程序代碼，其用于建立與被投放干粉成分的流動性和相關適宜激勵能量有關的模糊邏輯模型，而且所述用于確定激勵能量的計算機可讀程序代碼將基于流動性模糊邏輯模型的結果而確定輸送到干粉藥包的激勵能量。
60.根據(jù)權利要求57所述的具有主動能量促進式發(fā)放系統(tǒng)的干粉吸入器，還包括一次性多劑干粉藥包，其將在空間上彼此分隔的多劑干粉藥物保存在其中，所述藥包包含壓電聚合物薄膜基片和位于基片上的在空間上彼此分隔的多個電信號路徑，所述干粉藥包安置在所述殼體中，以使所述激勵信號被輸送到所述多個信號路徑中的選定的一個上，從而利用輸送的電信號而引起藥包在存放于選定信號路徑中的藥劑附近振動，以將所述干粉主動發(fā)放到所述排流路徑中。
61.根據(jù)權利要求57所述的干粉吸入器，其特征在于，所述排流路徑被構造成不規(guī)則形狀的排流路徑，以便在空氣運行通過所述排流路徑時促進紊流形成。
62.根據(jù)權利要求61所述的干粉吸入器，其特征在于，所述排流路徑具有寬度，而且所述不規(guī)則形狀的排流路徑中包括擾流板，其安裝在所述殼體中并且橫跨所述排流路徑的寬度延伸了一段距離。
63.一種計算機程序制品，其用于在藥物制造過程中控制干粉的發(fā)放，所述計算機程序制品包括計算機可讀存儲介質(zhì)，其具有輸入到所述介質(zhì)中的計算機可讀程序代碼，所述計算機可讀程序代碼包括計算機可讀程序代碼，其定義了用于控制與干粉藥物制造過程相關的至少一個參數(shù)的模糊邏輯分析模型；計算機可讀程序代碼，其用于識別多種干粉藥物的流動性特征；計算機可讀程序代碼，其用于確定被識別干粉藥物的流動性相對于第一模糊邏輯函數(shù)的隸屬度；以及計算機可讀程序代碼，其用于根據(jù)確定出的相對于第一模糊邏輯函數(shù)的隸屬度而調(diào)節(jié)與制造過程相關的至少一個工藝控制參數(shù)。
64.根據(jù)權利要求63所述的計算機程序制品，其特征在于，制造工藝參數(shù)包括粉末的可調(diào)發(fā)放時間、可調(diào)輸送速度和可調(diào)噴嘴尺寸中的一個或多個，而且所述用于調(diào)節(jié)工藝控制參數(shù)的計算機可讀程序代碼用于控制發(fā)放時間、輸送速度和噴嘴尺寸中的一個或多個。
65.根據(jù)權利要求64所述的計算機程序制品，還包括這樣的計算機可讀程序代碼，其用于接收在毗鄰干粉藥物制造場所測量到的外界溫度和外界濕度中的一個或多個值，而且所述用于調(diào)節(jié)工藝控制參數(shù)的計算機可讀程序代碼將考慮外界溫度和外界濕度的影響。
全文摘要
帶有整體式輔助患者主動能量發(fā)放系統(tǒng)的干粉吸入器(圖1)被構造得具有控制系統(tǒng)，用于根據(jù)使用者的吸氣能力和/或被投放干粉的流動性而供應可調(diào)的能量輸出。多劑干粉藥包(圖2)具有壓電聚合物基片，其通過彎曲變形而使與干粉藥物相對應的選定藥包區(qū)域機械振動，從而在使用者吸氣過程中發(fā)放藥物?？刂葡到y(tǒng)(圖12)采用了模糊邏輯，從而可對使用者的吸氣力量作出反應。
文檔編號A61M13/00GK1416357SQ01806260
公開日2003年5月7日 申請日期2001年1月24日 優(yōu)先權日2000年3月10日
發(fā)明者安東尼·J·?；? 蒂莫西·M·克勞德 申請人:北卡羅來納大學查珀爾希爾分校