專利名稱：含有川芎的藥物組合物在抗阿司匹林抵抗藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地說，本發(fā)明涉及一種含有川芎的藥物組合物在抗阿司匹林抵抗藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
阿司匹林(Aspirin)又稱阿司匹林或乙酰水楊酸，應(yīng)用于臨床已有80多年的歷史，是一種古老的解熱、鎮(zhèn)痛藥。近年來隨著前列腺素研究的深入，對(duì)阿司匹林又有了新的認(rèn)識(shí)臨床上除了傳統(tǒng)上用于解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎外，還用于抗血小板聚集等。臨床試驗(yàn)表明阿司匹林是心腦血管疾病高?；颊咭患?jí)預(yù)防有效的抗血小板藥物，對(duì)心肌梗死和缺血性血管事件的二級(jí)預(yù)防也有效。
但是目前在臨床上使用治療劑量的阿司匹林，仍然有部分心腦血管疾病患者發(fā)生了冠脈血栓和中風(fēng)，加大治療劑量，不僅未能達(dá)到治療及預(yù)防目的，而且不良反應(yīng)增加，這種現(xiàn)象稱為“阿司匹林抵抗”(Aspirin Resistance，AR)。
經(jīng)過長(zhǎng)期隨訪，原因如下第一血小板被其它途徑激活，不能被阿司匹林阻斷[Valles J，Santos MT，Aznar J，et al.Erythrocyte Promotion of platelet reactivity decreases the effectivenessof aspirin as an antithrombotic therapeutic modalitythe effect of low-dose aspirin is less thanoptimal in patients with vascular disease due to prothrombotic effects of erythrocytes on plateletreactivity.Circulation，1998；97350-355]；第二有些患者需要比常規(guī)劑量更大的劑量才能得到最佳抗栓效果，沒有證據(jù)表明阿司匹林抗栓作用與劑量相關(guān)[Patrono C.Prevention ofmyocardial infarction and stroke by aspirindifferent mechanisms？Different dosage？Thromb.Res.，1998；92S7-S12]；第三某些患者盡管應(yīng)用常規(guī)劑量阿司匹林也能生成TXA2[Tayllor DW，Low-dose and high-dose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomyarandomized controlled trail；ASA and Carotid Endarterectomy(ACE)Trial Collaborators.Lancet，1999；3532179-2184]。
研究表明，AR的發(fā)生與下列機(jī)制有關(guān)。
紅細(xì)胞提高血小板反應(yīng)性血小板-紅細(xì)胞相互作用影響血小板反應(yīng)性，通過血小板釋放反應(yīng)、類花生酸類物質(zhì)合成和血小板募集導(dǎo)致阿司匹林抵抗。紅細(xì)胞引起TXA2合成增加，5-HT、β-TG和ADP釋放，表明紅細(xì)胞調(diào)節(jié)血小板花生酸類物質(zhì)的生成[Valles J，et al.Erythrocyte metabolically enhancescollagen-induced platelet responsiveness via increased thromboxane production，adenosinediphosphate release，and recruitment.Blood，1991；78154-162]。
花生四烯酸(PGF2)代謝花生四烯酸經(jīng)脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生一系列有生物活性的PGF2見復(fù)合物。F2-isoprostanes是血管疾病重要的新的預(yù)測(cè)因子。不穩(wěn)定心絞痛、穩(wěn)定性心絞痛、變異性心絞痛患者和健康人，服用阿司匹林100mg/d測(cè)量8-iso-PGF2(質(zhì)脂過氧化作用的標(biāo)志物)和11脫氫-TXA2(TXA2生物合成的標(biāo)志物)的研究表明，不穩(wěn)定心絞痛患者8-iso-PGF2尿排泄量明顯高于穩(wěn)定心絞痛患者和對(duì)照組；TXA2的排泄量明顯高于穩(wěn)定性心絞痛患者。不穩(wěn)定心絞痛患者氧化劑應(yīng)激增加，8-iso-PGF2增多，血小板對(duì)其他激動(dòng)劑的反應(yīng)增強(qiáng)。
吸煙刺激吸煙是心血管疾病主要的危險(xiǎn)因素。資料表明阿司匹林能抑制血小板聚集率降低引起的血小板聚集[Davis JW，et al.Cigarette smoking-induced enhancement of platelet functionlack ifprevention by aspirin in men with coronary artery disease.J Lab Clin Med，1982；126637-639]。吸煙后血小板聚集率降低。不吸煙者和吸煙成癮者吸煙前服用阿司匹林能防止血小板聚集率下降。
兒茶酚胺水平增加血小板聚集增加體外血小板對(duì)腎上腺素的敏感性表明兒茶酚胺引起的血小板活化和急性冠脈綜合征之間存在聯(lián)系[Larsson PT et al，Norepinephrine-induced human platelet activation in vivo is only partlycounteracted by aspirin.Circulation，1994；891951-1957]。40個(gè)急性心肌梗死患者隨機(jī)分為華法林組和阿司匹林組。踏車試驗(yàn)前后取血，比較兩組的基線特征，運(yùn)動(dòng)時(shí)間和最大心率。在基線時(shí)華法林組比阿司匹林組血小板聚集率明顯降低，說明阿司匹林有抗血小板聚集的作用。運(yùn)動(dòng)時(shí)兩組的血小板聚集率均降低，表明血小板聚集能力增加。其原因可能是去甲腎上腺素水平增加導(dǎo)致血小板活化。
血小板對(duì)膠原的敏感性增加膠原是生理性的重要的血小板聚集的激動(dòng)劑。兩個(gè)試驗(yàn)研究阿司匹林應(yīng)答和膠原之間的關(guān)系。一個(gè)試驗(yàn)(n＝8健康男性)服用阿司匹林324mg/kg前，服藥2小時(shí)后測(cè)量出血時(shí)間，區(qū)分阿司匹林應(yīng)答者和無應(yīng)答者。8個(gè)人中7個(gè)參與了第二個(gè)試驗(yàn)，給予膠原0.15-4μg/ml確定阿司匹林應(yīng)答者和無應(yīng)答者血小板對(duì)膠原的敏感性。第一個(gè)試驗(yàn)8個(gè)患者中，5個(gè)阿司匹林應(yīng)答者，3個(gè)無應(yīng)答者。阿司匹林應(yīng)答者和無應(yīng)答者服藥前出血時(shí)間無差別[(408±121)和(330±30)秒，P＞0.05]，服藥后有明顯差別[(720±225)和(330±52)秒]。第二個(gè)試驗(yàn)7個(gè)患者中，4個(gè)阿司匹林應(yīng)答者，3個(gè)無應(yīng)答者。阿司匹林應(yīng)答者和無應(yīng)答者服藥前出血時(shí)間無差別[(405±52)和(357±31)秒，P＞0.05]，服藥后有明顯差別[(623±189)和(345±54)秒][Kawasaki T，el at.Incresed platelet sensitivity to cllagen in individuals resistant to low aspirin.Stroke，2000；31591-595]。
環(huán)氧化酶-2(COX-2)(p900)Cox是前列腺素合成的限速酶。Cox-1在大多數(shù)細(xì)胞和組織中表達(dá)。Cox-2的mRNA和蛋白質(zhì)正常情況下在大多數(shù)組織中不能檢測(cè)到。最近Webr等[Weber AA，et al.Cyclooxygenase-2 in human platelet as a possible factor in aspirin resistance.Lancet，1993；353900]報(bào)道Cox-2的蛋白質(zhì)和mRNA在健康人的循環(huán)血小板中表達(dá)，這可能是阿司匹林抵抗的一個(gè)原因。
藥物相互作用阿司匹林和其他非甾體類消炎藥(NSAIDS)的相互作用能夠削弱阿司匹林對(duì)血小板的作用。阿司匹林對(duì)絲氨酸殘基的乙?；饔?，需要首先與賴氨酸-120結(jié)合，賴氨酸-120是所有NSAIDS共同作用的位點(diǎn)。NSAIDS對(duì)賴氨酸-120的親和力較強(qiáng)，從而阻止了阿司匹林對(duì)血小板Cox-1的抑制作用。
以上闡述了阿司匹林抵抗的可能機(jī)制。明確血小板活化機(jī)制和可逆的危險(xiǎn)因素，有助于減少阿司匹林抵抗的發(fā)生，改善患者的預(yù)后。
阿司匹林抵抗是指服用阿司匹林后不能有效阻止血栓素A2的合成，即阿司匹林失去了對(duì)心腦血管系統(tǒng)的保護(hù)作用，這種現(xiàn)象被稱之為阿司匹林抵抗。對(duì)大多數(shù)患者來說，阿司匹林能使心血管危險(xiǎn)降低25％，但是阿司匹林抵抗的患者應(yīng)用阿司匹林治療心血管疾病，不能預(yù)防心血管事件的發(fā)生，反而會(huì)增加心梗和卒中的發(fā)生率，這些發(fā)現(xiàn)限制阿司匹林的使用。因此，這些心血管疾病在本發(fā)明當(dāng)中稱之為阿司匹林抵抗性心血管疾病，特別是指使用阿司匹林治療無效的冠心病、心絞痛。本發(fā)明將對(duì)阿司匹林抵抗性心血管疾病具有治療作用的藥物稱之為抗阿司匹林抵抗的藥物，這種治療作用稱之為抗阿司匹林抵抗作用。
目前，對(duì)于治療阿司匹林抵抗的報(bào)道還不是很多。Yusuf S等[Effects of pretreatment withclopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneouscoronary interventionthe PCI-CURE study.Lancet，2001]報(bào)道了在阿司匹林治療的基礎(chǔ)上加用氯毗格雷能減少急性冠脈綜合征患者包括經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的患者早期和長(zhǎng)期的嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生率。
中藥理血藥，特別是活血化瘀類藥物是歷代醫(yī)家所常用的藥物，本類藥物具有活血調(diào)經(jīng)、破血消癥、化瘀止痛、消腫生肌的功效，現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，理血藥具有擴(kuò)展冠狀動(dòng)脈、增加冠脈流量，降低心肌耗氧，降低外周血管阻力，抑制血小板聚集，改善微循環(huán)，抑制血栓形成，增強(qiáng)纖維蛋白溶解活性，抗凝血系統(tǒng)，改善微循環(huán)，降壓，緩解平滑肌痙攣等作用。理血藥中的川芎、丹參、益母草、桃仁、紅花、水蛭等的臨床作用不斷的拓展。
經(jīng)過長(zhǎng)期的臨床研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)認(rèn)為冠心病的病因病理多由于“陰陽(yáng)失調(diào)、氣機(jī)逆亂導(dǎo)致心血瘀滯、心脈痹阻、不通則痛”。根據(jù)上述原則，有人選取了肉桂、川芎、香附制成制劑，該制劑具有溫經(jīng)活血，理氣止痛之功效，用于寒凝氣滯，血瘀阻絡(luò)，胸痹心痛，遇寒發(fā)作，舌苔色白，有瘀斑者癥。由于其療效確切，不良反應(yīng)少，是臨床治療胸痹心痛的常用中成藥。目前對(duì)該制劑的研究主要集中在冠心病癥引起的心絞痛癥的研究上，有關(guān)該制劑治療阿司匹林抵抗作用尚未見報(bào)道。為了減輕心腦血管患者使用阿司匹林藥物治療心腦血管疾病時(shí)會(huì)產(chǎn)生阿司匹林抵抗的現(xiàn)象，目前一些科研工作者正在尋找能夠替代或減輕阿司匹林抵抗現(xiàn)象的藥物，本發(fā)明正是在此基礎(chǔ)上對(duì)目前現(xiàn)在一些藥物進(jìn)行試驗(yàn)，以求發(fā)現(xiàn)其藥物新用途，以解決目前阿司匹林用藥易產(chǎn)生阿司匹林抵抗現(xiàn)象。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種藥物組合物在制備抗阿司匹林抵抗的藥物中的應(yīng)用。
所述的中藥組合物由包括下列的原料藥制成肉桂、川芎、香附；優(yōu)選的所述的中藥組合物由包括下列的原料藥制成肉桂25～50g、川芎250～500g、香附(醋炙)150～300g；最佳的所述的中藥組合物由包括下列的原料藥制成肉桂39.2g、川芎392.4g、香附(醋炙)235.4g。
所述的中藥組合物可以制成滴丸、顆粒劑、膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液制劑形式。
所述的中藥組合物的有效成分的制備可以采用以下方法水提法、水提醇沉法、萃取法、浸漬法、滲漉法、回流提取法、連續(xù)回流提取法、大孔樹脂吸附法制備。例如，可將這些原料藥研成粉末混合均勻制成散劑沖服；也可以將這些藥物一起水煎，然后濃縮水煎液，制成口服液；但是為了使該藥物各原料藥更好地發(fā)揮藥效，優(yōu)選對(duì)原料采用如下工藝提取，但是這不能限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
所述的中藥組合物的制備方法可以采用如下步驟取肉桂39.2g、川芎392.4g、香附(醋炙)235.4g備用；以上三味，肉桂、川芎提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集；藥渣加水煎煮二次，第一次為2.5小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并煎液，濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25(50℃)，加等量乙醇使沉淀，吸取上清液，濾過，濾液備用。香附粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(附錄IO)用80％乙醇作溶劑，浸漬24小時(shí)后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液約2000ml，與肉桂、川芎過濾液合并，回收乙醇，并濃縮至約70ml；取揮發(fā)油，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80，制成增溶液；取500g聚乙二醇-6000，加熱熔融后，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，保持溫度在60～90℃，滴入液體石蠟中(0～5℃)，滴制成丸，即得。
以上組成在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)的比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以克為單位，重量可以增大或減小，但各組成之間的生藥材料重量配比比例不變。
為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面通過臨床觀察本藥物組合物在抗“阿司匹林抵抗”的試驗(yàn)結(jié)果，說明其在制藥領(lǐng)域中的新用途。
本發(fā)明采用目前常用的對(duì)阿司匹林抵抗的研究方法，應(yīng)用免疫酶標(biāo)法測(cè)定患者提供尿樣本，用來分析11-脫氫血栓素B2(TXB2)水平的變化，判斷患者在服用本發(fā)明藥物后是否具有降低阿司匹林抵抗的作用，本發(fā)明通過臨床研究觀察，證明了本發(fā)明藥物在制備抗阿司匹林抵抗的藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明藥物具有抗阿司匹林抵抗的作用，為了更好地理解本發(fā)明，下面用本發(fā)明藥物組合物的臨床試驗(yàn)結(jié)果說明其在制藥領(lǐng)域中的新用途。
實(shí)驗(yàn)例 本發(fā)明藥物組合物(按照實(shí)施例1方法制備)減少阿司匹林抵抗作用實(shí)驗(yàn)本研究采用回顧性方法正常值參照澳大利亞關(guān)于阿司匹林抵抗研究結(jié)果一般資料本組90例病人選自門診病人，并且是經(jīng)實(shí)驗(yàn)測(cè)定具有阿司匹林抵抗傾向的心血管疾病患者。其中男性75人，女性15人。年齡70歲～80歲，平均年齡75歲。服阿司匹林者30人；服用本發(fā)明藥物組合物30人；合用者30人(全部病人至采樣之日，至少已連續(xù)服藥半年以上)。
材料與方法所采尿樣為第一次晨尿中段，取后立即投入液氮中，后保存于-86℃低溫冰箱中備用。應(yīng)用免疫酶標(biāo)法檢測(cè)11-脫氫TXB2，試劑盒采用Cayman Chemical公司產(chǎn)品，全部實(shí)驗(yàn)在天士力研究院生物所完成，病人分組狀況對(duì)實(shí)驗(yàn)室人員及后期數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)人員實(shí)行雙盲。
結(jié)果如表1所示。
表1.各組病人尿值11-脫氫TXB2(ng/mmol)X±SD

結(jié)論本發(fā)明藥物組合物與阿司匹林合用組與阿司匹林單獨(dú)使用組組間尿中TXB2排泄量之間有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，p＜0.05；本發(fā)明藥物組合物組與阿司匹林組組間尿中TXB2排泄量之間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，p＞0.05；本發(fā)明藥物組合物組與本發(fā)明藥物組合物合用阿司匹林組組間尿中TXB2排泄量之間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，p＞0.05。
該實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，本發(fā)明藥物組合物合用阿司匹林可使尿中的TXB2排泄量減少，即在體內(nèi)可阻斷血栓素A2(TXA2)的形成，減少血小板的黏附和凝血，從而抑制血小板聚集，減少動(dòng)脈硬化、心肌梗塞的發(fā)生，結(jié)果說明本發(fā)明藥物組合物合用阿司匹林具有抗阿司匹林抵抗作用，對(duì)阿司匹林無效的心血管病患者，依然有改善生命指標(biāo)的作用。該藥物是否通過其它作用機(jī)制減少阿司匹林抵抗，尚需進(jìn)一步研究。
本發(fā)明藥物是通過以下實(shí)施例制備而成，以下具體實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的解釋，并不能限制本發(fā)明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1取肉桂39.2g、川芎392.4g、香附(醋炙)235.4g備用；以上三味，肉桂、川芎提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集；藥渣加水煎煮二次，第一次為2.5小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并煎液，濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25(50℃)，加等量乙醇使沉淀，吸取上清液，濾過，濾液備用。香附粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(附錄IO)用80％乙醇作溶劑，浸漬24小時(shí)后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液約2000ml，與肉桂、川芎過濾液合并，回收乙醇，并濃縮至約70ml；取揮發(fā)油，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80，制成增溶液；取500g聚乙二醇-6000，加熱熔融后，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，保持溫度在60～90℃，滴入液體石蠟中(0～5℃)，滴制成丸，即得。
實(shí)施例2取25g、川芎250g、香附(醋炙)300g備用；以上三味，肉桂、川芎提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集；藥渣加水煎煮二次，第一次為2.5小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并煎液，濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25(50℃)，加等量乙醇使沉淀，吸取上清液，濾過，濾液備用；香附粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(附錄I O)用80％乙醇作溶劑，浸漬24小時(shí)后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液約2000ml，與肉桂、川芎過濾液合并，回收乙醇，并濃縮至約70ml；取揮發(fā)油，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80，制成增溶液；取500g聚乙二醇-6000，加熱熔融后，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，保持溫度在60～90℃，滴入液體石蠟中(0～5℃)，滴制成丸，即得。
實(shí)施例3取50g、川芎500g、香附(醋炙)150g備用；以上三味，肉桂、川芎提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集；藥渣加水煎煮二次，第一次為2.5小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并煎液，濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25(50℃)，加等量乙醇使沉淀，吸取上清液，濾過，濾液備用。香附粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(附錄I O)用80％乙醇作溶劑，浸漬24小時(shí)后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液約2000ml，與肉桂、川芎過濾液合并，回收乙醇，并濃縮至約70ml；取揮發(fā)油，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80，制成增溶液；取500g聚乙二醇-6000，加熱熔融后，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，保持溫度在60～90℃，滴入液體石蠟中(0～5℃)，滴制成丸，即得。
實(shí)施例4取肉桂100g、川芎400g、香附(醋炙)150g備用；以上三味，肉桂、川芎提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集；藥渣加水煎煮二次，第一次為3.5小時(shí)，第二次3小時(shí)，合并煎液，濃縮至相對(duì)密度為1.02～1.15(40℃)，加等量乙醇使沉淀，吸取上清液，濾過，濾液備用；香附粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(附錄I O)用70％乙醇作溶劑，浸漬20小時(shí)后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液約2000ml，與肉桂、川芎過濾液合并，回收乙醇，并濃縮至約70ml；取揮發(fā)油，加乙醇適量溶解，加3ml吐溫-80，制成增溶液；取500g聚乙二醇-6000，加熱熔融后，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，保持溫度在60～90℃，滴入植物油中(-10～10℃)，滴制成丸，即得。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物在制備抗阿司匹林低抗的藥物中的應(yīng)用，其中該藥組合物由包括下列的原料藥制成肉桂、川芎、香附。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中該藥組合物由包括下列的原料藥制成肉桂25～50g、川芎250～500g、香附(醋炙)150～300g。
3.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中該藥組合物由包括下列的原料藥制成肉桂39.2g、川芎392.4g、香附(醋炙)235.4g。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的應(yīng)用，其特征在于所述的組合物為滴丸、顆粒劑、膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液制劑形式的一種。
5.如權(quán)利要求1、2或3所述的應(yīng)用，其特征在于該藥物組合物在制備治療阿司匹林抵抗性心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
6.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于所說的阿司匹林抵抗性心腦血管疾病是指使用阿司匹林治療無效的心腦血管疾病。
7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于所說的阿司匹林抵抗性心腦血管疾病是指使用阿司匹林治療無效的冠心病、心絞痛。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種藥物組合物的藥物新用途，該組合物是由肉桂、川芎、香附等組成，通過臨床試驗(yàn)證明，該藥物組合物具有改善阿司匹林抵抗的性質(zhì)，可在阿司匹林抵抗性心血管疾病中應(yīng)用，可以提高阿司匹林抵抗性心血管病患者的生命質(zhì)量。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1872265SQ20051001358
公開日2006年12月6日 申請(qǐng)日期2005年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月1日
發(fā)明者李永強(qiáng), 鄭永鋒 申請(qǐng)人:天津天士力制藥股份有限公司