專利名稱：含三七提取物的藥物在抗阿司匹林抵抗藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地說，本發(fā)明涉及—種含三七提取物的藥物在抗阿司匹林抵抗藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
阿司匹林屬于非甾體抗炎藥，是一種有效的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，其作用機(jī)制是抑制前列腺素的合成，該藥物最常見的副作用是胃腸道反應(yīng)，如食欲不振、潰瘍，甚至穿孔；過敏反應(yīng)；還有急性腎功能衰竭、慢性間質(zhì)性腎炎等。隨著對阿司匹林研究的深入，阿司匹林的適應(yīng)證也由治療發(fā)熱、輕度至中等度的頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛及痛經(jīng)、風(fēng)濕病等拓展到腦動(dòng)脈硬化、冠心病、心肌梗死的治療和二級預(yù)防。目前，阿司匹林被廣泛的應(yīng)用于心腦血管疾病的治療，其作用機(jī)理是阿司匹林在體內(nèi)可阻斷血栓素A2(TXA2)的形成，TXA2可促進(jìn)血小板的黏附和凝血，從而抑制血小板聚集，減少動(dòng)脈硬化、心肌梗塞的發(fā)生，但研究發(fā)現(xiàn)，部分人服用阿司匹林后不能有效阻止血栓素A2的合成，即阿司匹林失去了對心腦血管系統(tǒng)的保護(hù)作用，這種現(xiàn)象稱為阿司匹林抵抗。對大多數(shù)患者來說，阿司匹林能使心血管危險(xiǎn)降低25％，但是阿司匹林抵抗的患者應(yīng)用阿司匹林治療心腦血管疾病，不僅不能預(yù)防心血管事件的發(fā)生，反而會(huì)增加心梗和卒中的發(fā)生率，這些發(fā)現(xiàn)限制阿司匹林的使用。目前對阿司匹林抵抗的研究，多采用免疫酶標(biāo)法測定患者提供用藥前尿樣本，用來分析11-脫氫血栓素B2(TXB2)，11-脫氫血栓素B2是血栓素A2代謝產(chǎn)物，尿中高水平的11-脫氫TXB2能鑒別患者是否存在阿司匹林抵抗，以及藥物是否具有減輕阿司匹林抵抗作用，本發(fā)明正是在此基礎(chǔ)上完成的。
中藥理血藥，特別是活血化瘀類藥物是歷代醫(yī)家所常用的藥物，本類藥物具有活血調(diào)經(jīng)、破血消癥、化瘀止痛、消腫生肌的功效，現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，理血藥具有擴(kuò)展冠狀動(dòng)脈、增加冠脈流量，降低心肌耗氧，降低外周血管阻力，抑制血小板聚集，改善微循環(huán)，抑制血栓形成，增強(qiáng)纖維蛋白溶解活性，抗凝血系統(tǒng)，改善微循環(huán)，降壓，緩解平滑肌痙攣等作用。理血藥中的川芎、丹參、益母草、桃仁、紅花、水蛭等的臨床作用不斷的拓展。
三七屬于止血類中藥。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其具有散淤止血，消腫定痛的功能，既止血又活血?，F(xiàn)代藥理研究證明三七既有止血作用又有抗凝血作用。止血作用包括縮短出凝血時(shí)間、增加血小板數(shù)量并使其出現(xiàn)伸展偽足、聚集、脫顆粒等現(xiàn)象，還能降低毛細(xì)血管通透性。顯示抗凝血作用的是三七中的部分成分三七根總皂式、三七人參二醇型皂求和三醇型皂式，它們均能抑制人和兔血小板的聚集。三七總皂式可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌組織型纖溶酶原(t-N)，阻止血栓的形成。
經(jīng)過長期的臨床研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)認(rèn)為冠心病的病因病理多由于“陰陽失調(diào)、氣機(jī)逆亂導(dǎo)致心血瘀滯、心脈痹阻、不通則痛”。根據(jù)上述原則，有人選取了三七為原料制成制劑，用于治療冠心病、心絞痛等疾病。該制劑具有活血化瘀之功效，用于冠心病癥引起的心絞痛癥。由于其療效確切，不良反應(yīng)少，是臨床治療冠心病、胸悶、心絞痛的常用中成藥。目前對該制劑的研究主要集中在冠心病癥引起的心絞痛癥的研究上，有關(guān)該制劑治療阿司匹林抵抗作用尚未見報(bào)道。為了減輕心腦血管患者使用阿司匹林藥物治療心腦血管疾病時(shí)會(huì)產(chǎn)生阿司匹林抵抗的現(xiàn)象，目前一些科研工作者正在尋找能夠替代或減輕阿司匹林抵抗現(xiàn)象的藥物，本發(fā)明正是在此基礎(chǔ)上對目前現(xiàn)在一些藥物進(jìn)行試驗(yàn)，以求發(fā)現(xiàn)其藥物新用途，以解決目前阿司匹林用藥易產(chǎn)生阿司匹林抵抗現(xiàn)象。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種由三七制成的藥物制劑在制備抗阿司匹林抵抗的藥物中的應(yīng)用。
其中該藥組合物由包括下列的原料藥制成三七提取物。
所述的中藥組合物的可以采用中藥制劑常規(guī)方法制備。本發(fā)明藥物有效成分的制備可以采用以下方法水提法、水提醇沉法、萃取法、浸漬法、滲漉法、回流提取法、連續(xù)回流提取法、大孔樹脂吸附法制備。例如，可將這些原料藥研成粉末混合均勻制成散劑沖服；也可以將這些藥物一起水煎，然后濃縮水煎液，制成口服液；但是為了使該藥物各原料藥更好地發(fā)揮藥效，優(yōu)選對原料采用如下工藝提取，但是這不能限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
所述的中藥組合物的制備方法可以采用如下步驟制備取三七根粗粉1000g，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(附錄IO)，用95％乙醇作溶劑，浸漬40小時(shí)后，以每分鐘1～2ml的速度進(jìn)行滲漉，收集滲漉液至三七總皂甙完全漉出(用liberman反應(yīng)檢查)，滲漉液經(jīng)氧化鋁脫色，濾過，回收乙醇并濃縮至稠膏狀，經(jīng)水沉后進(jìn)行脫脂處理，將脫脂液過樹脂柱吸附并洗脫，收集洗脫液，回收溶劑，濃縮至稠膏狀，干燥，即得三七總皂甙；所述的中藥組合物的制備方法還可以采用如下步驟取三七的干燥絨根，粉碎成粗粉，加90％以上乙醇4倍量，浸泡12小時(shí)，每隔2小時(shí)，循環(huán)一次，時(shí)間30分鐘；同法提取三次，第一次144次，第二次48小時(shí)，第三次24小時(shí)，提取液濾過，減壓濃縮成清膏，噴霧干燥，加輔料適量，制成片劑或膠囊劑。
所述的中藥組合物可制成目前常見的劑型；優(yōu)選制成口服制劑形式，所制成的劑型可以是片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、軟膏劑、硬膏劑、噴霧劑、滴丸劑、注射液、粉針劑、滴丸劑；優(yōu)選的是膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液制劑形式。
以上組成在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)的比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以克為單位，重量可以增大或減小。
本發(fā)明的藥物在使用時(shí)可根據(jù)病人的情況確定用法用量，可每日1-3次，每日各生藥用量以國家藥典用藥量為準(zhǔn)，不超過藥典規(guī)定量。
為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面通過臨床觀察本藥物在抗“阿司匹林抵抗”的試驗(yàn)結(jié)果，說明其在制藥領(lǐng)域中的新用途。
本發(fā)明采用目前常用的對阿司匹林抵抗的研究方法，通過測定血小板聚集率，判斷患者在服用本發(fā)明藥物后是否具有降低阿司匹林抵抗的作用，本發(fā)明通過臨床研究觀察，證明了本發(fā)明藥物在制備抗阿司匹林抵抗的藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明藥物具有抗阿司匹林抵抗的作用，為了更好地理解本發(fā)明，下面用本發(fā)明藥物的臨床試驗(yàn)結(jié)果說明其在制藥領(lǐng)域中的新用途。
實(shí)驗(yàn)例本發(fā)明藥物(按照實(shí)施例1方法制備)減少阿司匹林抵抗作用實(shí)驗(yàn)我們共選定阿司匹林抵抗患者86名(男54名，女32名，年齡70.2±6.35歲)，發(fā)現(xiàn)阿司匹林抵抗發(fā)生率約為15.6％。將阿司匹林抵抗患者分成合用組(55名；聯(lián)合使用阿司匹林及本發(fā)明藥物)、單用本發(fā)明藥物組(31名，停用阿司匹林，單用本發(fā)明藥物)，治療2周后再次測定血小板最大聚集率。
方法一.入選標(biāo)準(zhǔn)1.連續(xù)服用小劑量阿司匹林超過2周者2.應(yīng)用美國CHRON-LOG AGGREGOMETER 540VS檢測其花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板最大聚集率大于30％
同時(shí)符合上述兩條者可入選二.排除標(biāo)準(zhǔn)1.血液系統(tǒng)疾病尤其是出血性疾??；2.癌癥3.慢性阻塞性肺疾病符合其一者即被排除三.分組合用組隨機(jī)選擇55名阿司匹林抵抗患者，繼續(xù)使用阿司匹林，同時(shí)加用2周本發(fā)明藥物，口服，一次4片，一日3次。
單用三七關(guān)心寧組隨機(jī)選擇31名阿司匹林抵抗患者，停用阿司匹林，改用本發(fā)明藥物，口服，一次4片，一日3次，2周。
四.療效判定標(biāo)準(zhǔn)顯效血小板最大聚集率小于30％(效果等同于正常阿司匹林效果)有效血小板最大聚集率大于30％，但低于80％(血小板活化值在正常范圍內(nèi)，但低于阿司匹林正常抑制效果)無效治療前后最大聚集率變化范圍在±10％升高治療前后最大聚集率變化大于10％有效率＝(顯效人數(shù)+有效人數(shù))/總?cè)藬?shù)結(jié)果一、阿司匹林抵抗 阿司匹林和本發(fā)明藥物聯(lián)合使用1.治療有效率

阿司匹林和本發(fā)明藥物聯(lián)合使用的總有效率達(dá)到82％(45/55)2.血小板最大聚集率前后比較治療前(69.3±22.8)，治療2周后(29.6±23.5)，經(jīng)配對t檢驗(yàn)p＜0.01；血小板聚集率平均降幅為50.21％。
注降低幅度＝(用藥前值—用藥后值)/用藥前值二.阿司匹林抵抗停阿司匹林，單用本發(fā)明藥物1.治療有效率

停阿司匹林，單用本發(fā)明藥物，對阿司匹林抵抗治療的總有效率達(dá)到45％(14/31)2.血小板最大聚集率前后比較治療前(81.5±13.3)，治療2周后(64.5±30.1)，經(jīng)配對t檢驗(yàn)p＜0.05；血小板聚集率平均降幅為17.22％。
注降低幅度＝(用藥前值—用藥后值)/用藥前值結(jié)論對阿司匹林抵抗者，同時(shí)使用阿司匹林和本發(fā)明藥物治療能明顯減低血小板聚集率，有效率為82％，平均降幅為50.21％；單用本發(fā)明藥物治療阿司匹林抵抗，其有效率為45％，平均降幅為17.22％。結(jié)果說明對單獨(dú)使用阿司匹林治療無效的心血管病患者，本發(fā)明藥物與阿司匹林合用具有良好的治療阿司匹林抵抗作用，單獨(dú)使用本發(fā)明藥物治療阿司匹林抵抗也有較好的效果，但作用不及與阿司匹林合用組，本發(fā)明藥物是否通過其它作用機(jī)制減少阿司匹林抵抗，尚需進(jìn)一步研究。
本發(fā)明藥物是通過以下實(shí)施例制備而成，以下具體實(shí)施例是對本發(fā)明的解釋，并不能限制本發(fā)明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1取三七的干燥絨根，粉碎成粗粉，加90％以上乙醇4倍量，浸泡12小時(shí)，每隔2小時(shí)，循環(huán)一次，時(shí)間30分鐘；同法提取三次，第一次144次，第二次48小時(shí)，第三次24小時(shí)，提取液濾過，減壓濃縮成清膏，噴霧干燥，加輔料適量，制成顆粒，壓片，包糖衣，每片含干浸膏100mg，即得。
實(shí)施例2取三七的干燥絨根，粉碎成粗粉，加90％以上乙醇4倍量，浸泡12小時(shí)，每隔2小時(shí)，循環(huán)一次，時(shí)間30分鐘；同法提取三次，第一次144小時(shí)，第二次48小時(shí)，第三次24小時(shí)，提取液濾過，減壓濃縮成清膏，噴霧干燥，加輔料適量，混勻，裝入膠囊，每粒含干浸膏100mg，即得。
實(shí)施例3取三七總皂甙50g，加葡萄糖2300g，蔗糖550g，糊精100g，混勻，制成顆粒，制成3000g，即得。
實(shí)施例4取三七總皂甙加適量賦形劑制成的片劑。
實(shí)施例5取三七總皂甙按注射劑方法制成的滅菌水溶液。
實(shí)施例6(a)取三七總皂苷20g、淀粉30g備用；(b)按常規(guī)片劑方法制成1000片，包衣，即得。
實(shí)施例7(a)取三七總皂苷25g、淀粉75g備用；(b)按常規(guī)片劑方法制成1000片，包衣，即得。
實(shí)施例8(a)取三七總皂苷15g、淀粉25g備用；(b)按常規(guī)膠囊劑方法制成1000粒膠囊，即得。
實(shí)施例9(a)取三七總皂苷35g、淀粉65g備用；(b)按常規(guī)膠囊劑方法制成1000粒膠囊，即得。
實(shí)施例10(a)取三七總皂苷1g、淀粉59g備用；(b)按常規(guī)顆粒劑方法制成20袋，即得。
實(shí)施例11(a)取三七總皂苷1g、氯化鈉溶液500ml備用；(b)按常規(guī)注射液制備方法制成，即得。
實(shí)施例12(a)取三七總皂苷1g、葡萄糖250ml備用；(b)按常規(guī)注射液制備方法制成，即得。
實(shí)施例13取三七500g，粉碎成細(xì)粉，加輔料適量，制成顆粒，壓制成1000片，即得。
實(shí)施例14取三七主根粗粉1000g，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(附錄IO)，用95％乙醇作溶劑，浸漬40小時(shí)后，以每分鐘1～2ml的速度進(jìn)行滲漉，收集滲漉液至三七總皂甙完全漉出(用liberman反應(yīng)檢查)，滲漉液經(jīng)氧化鋁脫色，濾過，回收乙醇并濃縮至稠膏狀，經(jīng)水沉后進(jìn)行脫脂處理，將脫脂液過樹脂柱吸附并洗脫，收集洗脫液，回收溶劑，濃縮至稠膏狀，干燥，即得三七總皂甙；取三七總皂甙適量、氯化鈉8.5g，加注射用水500ml，煮沸使溶解，放冷，靜置過夜，加注射用水至1000ml，加適量活性炭，攪勻，靜置30分鐘，濾過，用0.5mol/L氫氧化鈉溶液或0.5mol/L鹽酸溶液調(diào)pH值至5.5～7.0，灌封，滅菌，制成2ml∶70mg(三七總皂甙)或5ml∶175mg(三七總皂甙)或2ml∶100mg或2ml∶200mg或5ml∶250mg或10ml∶250mg的規(guī)格，即得。
實(shí)施例15取三七總皂甙加適量賦形劑按片劑常規(guī)方法制成每片重量為100mg或50mg或25mg的片劑，即得。
實(shí)施例16取三七根粗粉1000g，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(附錄IO)，用95％乙醇作溶劑，浸漬40小時(shí)后，以每分鐘1～2ml的速度進(jìn)行滲漉，收集滲漉液至三七總皂甙完全漉出(用liberman反應(yīng)檢查)，滲漉液經(jīng)氧化鋁脫色，濾過，回收乙醇并濃縮至稠膏狀，經(jīng)水沉后進(jìn)行脫脂處理，將脫脂液過樹脂柱吸附并洗脫，收集洗脫液，回收溶劑，濃縮至稠膏狀，干燥，即得三七總皂甙；向三七總皂甙中加適量賦形劑，按常規(guī)方法制成每粒膠囊重50mg或100mg的膠囊劑。
實(shí)施例17取三七總皂甙50g，加葡萄糖2300g，蔗糖550g，糊精100g，混勻，制成顆粒，制成3000g，制成袋裝顆粒劑，每袋3g，其中含三七總皂甙50mg，即得。
實(shí)施例18取三七，加水提取3次，每次2小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮，加入適量輔料，按常規(guī)方法制成片劑。
權(quán)利要求
1.一種藥物在制備抗阿司匹林低抗的藥物中的應(yīng)用，其中該藥組合物由包括下列的原料藥制成三七提取物。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述的組合物為片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、軟膏劑、硬膏劑、噴霧劑、滴丸劑、注射液、粉針劑、滴丸劑。
3.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于該藥物組合物在制備治療阿司匹林抵抗性心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
4.如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于所說的阿司匹林抵抗性心腦血管疾病是指使用阿司匹林治療無效的心腦血管疾病。
5.如權(quán)利要求4所述應(yīng)用，其特征在于所說的阿司匹林抵抗性心腦血管疾病是指使用阿司匹林治療無效的冠心病、心絞痛。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種藥物組合物的藥物新用途，該組合物是由三七提取物等組成，通過臨床試驗(yàn)證明，該藥物組合物具有改善阿司匹林抵抗的性質(zhì)，可在阿司匹林抵抗性心血管疾病中應(yīng)用，可以提高阿司匹林抵抗性心血管病患者的生命質(zhì)量。
文檔編號A61P9/10GK1872110SQ200510013579
公開日2006年12月6日 申請日期2005年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月1日
發(fā)明者李永強(qiáng), 鄭永鋒 申請人:天津天士力制藥股份有限公司