專利名稱：經(jīng)增強(qiáng)的親水藥物的經(jīng)皮給藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上是涉及藥理活性藥物的局部和經(jīng)皮給藥，尤其涉及使用堿性透過增強(qiáng)劑組合物來增強(qiáng)親水藥物透過體表的流量的方法和組合物。
背景技術(shù)：
藥物通過皮膚進(jìn)行給藥的方式具有許多優(yōu)點首先，這樣的給藥方式是舒適的、方便的和無創(chuàng)傷的。可避免在口服治療中遇到的吸收和新陳代謝速率的可變性，也可消除其它內(nèi)在的麻煩，例如胃腸刺激等。經(jīng)皮藥物給藥也使得對任何特殊藥物的血液濃度的高度控制成為可能。
皮膚是結(jié)構(gòu)復(fù)雜并且相對較厚的膜。從環(huán)境移入并通過完整皮膚的分子必須首先穿透角質(zhì)層和其表面上的任何物質(zhì)。它們?nèi)缓蟊仨毚┻^有活力的表皮、毛細(xì)管真皮和毛細(xì)管壁進(jìn)入到血流系統(tǒng)或淋巴管。為了如上所述那樣被吸收，分子必須克服不同的阻力以透入到任何類型的組織中。由此可見，穿過皮膚膜是一種復(fù)雜的現(xiàn)象。然而，對局部組合物或經(jīng)皮給藥藥物的吸收造成主要屏障的是角質(zhì)層的細(xì)胞。角質(zhì)層是一種大約10-15微米厚度的致密的、高度角質(zhì)化的薄層，覆蓋在身體的大部分上。一般認(rèn)為，這些細(xì)胞內(nèi)的高度角質(zhì)化以及它們的致密壓縮在多數(shù)情況下形成了對藥物穿透基本不透過的屏障。對于許多藥物，如果不使用一些手段來增強(qiáng)皮膚的透過性，則通過皮膚的透過速度會極低。
作為增加藥物透過皮膚的速度的手段，人們已經(jīng)研究了許多化學(xué)藥劑。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會理解，化學(xué)增強(qiáng)劑是與藥物一起給藥的化合物(或者在一些情況下皮膚可以用化學(xué)增強(qiáng)劑預(yù)處理)，以便增加角質(zhì)層的透過性，由此使通過皮膚的藥物的穿透性增強(qiáng)。理論上，這些在本文中被稱作化合物的化學(xué)穿透增強(qiáng)劑或“透過增強(qiáng)劑”是無毒的化合物并且僅僅用于促進(jìn)藥物通過角質(zhì)層的擴(kuò)散。具有不同理化特性的許多治療藥物的透過性可以通過使用這些化學(xué)增強(qiáng)手段而被增強(qiáng)。然而，存在與某些增強(qiáng)劑的高濃度相關(guān)的皮膚刺激和致敏問題。

發(fā)明內(nèi)容
在Luo的美國專利No.6,586,000、Luo的美國專利No.6,558,695、Luo的美國專利No.6,565,879和國際專利公開No.WO01/43775中，(其中所有這些專利都共同轉(zhuǎn)讓給Dermatrends有限公司(圣地亞哥，加利福尼亞州))，已經(jīng)公開了例如無機(jī)氫氧化物這樣的堿性透過增強(qiáng)劑，其可十分地有效用于增加藥物穿透進(jìn)入和通過皮膚的速度，而不導(dǎo)致皮膚損傷或全身中毒，甚至對于高分子藥物也是如此。本發(fā)明就是涉及改進(jìn)的這種方法，通過這種方法可使經(jīng)皮給藥的親水藥物的透過速度相對于單獨利用無機(jī)氫氧化物所提供的速率增強(qiáng)明顯增加，特別對于水溶解度、酸性藥物。本發(fā)明并不要求在含藥物的經(jīng)皮制劑或“貼片”中無機(jī)氫氧化物具有更高的濃度，而是涉及使用堿性透過增強(qiáng)劑組合物，在該組合物中無機(jī)氫氧化物與較弱的堿結(jié)合。
因此，本發(fā)明的第一方面是提供了一種用于增強(qiáng)親水藥物通過體表的流量的方法，即增強(qiáng)藥物透過個體的皮膚或粘膜組織的速度的方法。該方法包括(a)向人類患者體表的特定部位給藥有效治療劑量的藥物；和(b)對所述特定部位應(yīng)用有效流量增強(qiáng)劑量的堿性透過增強(qiáng)劑組合物，其中所述增強(qiáng)劑組合物由下列物質(zhì)(i)無機(jī)氫氧化物和(ii)較弱的含氮堿組成。含氮堿的選擇是使0.1M所述堿的水溶液的pH值比0.1M無機(jī)氫氧化物的水溶液的pH值低大約1.0至大約6.5。另外，組合物中含氮堿與無機(jī)氫氧化物的摩爾比率在大約0.5n∶1至大約20n∶1的范圍內(nèi)，其中n是無機(jī)氫氧化物每分子中的氫氧根離子的數(shù)量。組合物的有效流量增強(qiáng)劑量通常是在經(jīng)皮給藥期間足夠在體表的特定部位提供大約8.0至大約13.0范圍內(nèi)的pH值的劑量。
本發(fā)明的另一方面涉及經(jīng)皮給藥親水性藥物的給藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括(a)至少一個藥物貯囊，其包含(i)效治療劑量的親水藥物和(ii)有效流量增強(qiáng)量的堿性透過增強(qiáng)劑組合物，該組合物包含無機(jī)氫氧化物和較弱的含氮堿，其中在堿性透過增強(qiáng)劑組合物中的兩種堿的相對強(qiáng)度和它們的摩爾比率如上所述；(b)用于使處于藥物-和增強(qiáng)劑-傳遞關(guān)系中的系統(tǒng)與體表保持在體表-系統(tǒng)界面的方法以形成體表-系統(tǒng)分界面；和(c)在使用期間用作裝置的外表面的襯層。
本發(fā)明的又一方面涉及用于體表并且提供親水藥物的經(jīng)皮給藥的藥物制劑。該制劑包括(a)有效治療劑量的藥物；(b)有效流量增強(qiáng)量的堿性透過增強(qiáng)劑組合物，該組合物包含無機(jī)氫氧化物和含氮堿，其中在堿性透過增強(qiáng)劑組合物中的兩種堿的相對強(qiáng)度和它們的摩爾比率如上所述；和(c)適用于經(jīng)皮給藥的藥物學(xué)可接受的載體。
所述制劑可以是凝膠劑、乳膏劑、洗劑或糊劑，等等。


圖1說明了在體外從包含本發(fā)明的堿性透過增強(qiáng)劑組合物的美洛昔康(meloxicam)溶液中透過皮膚的美洛昔康的累積劑量，如實施例1所述。
圖2說明了在體外從由本發(fā)明的堿性透過增強(qiáng)劑組合物配制的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中透過皮膚的雙氯芬酸鈉的累積劑量，如實施例2所述。
圖3說明了在體外從包含本發(fā)明的堿性透過增強(qiáng)劑組合物的阿侖膦酸鈉溶液中透過皮膚的阿侖膦酸鈉的累積劑量，如實施例3所述。
發(fā)明詳述術(shù)語，定義，和概述應(yīng)當(dāng)理解，除非另外指出，本發(fā)明并不局限于特定的藥物、制劑成分、給藥系統(tǒng)、載體，等等，因為這些可以改變。也應(yīng)當(dāng)理解的是，在此使用的術(shù)語的目的僅僅是用于描述特定實施例，而不意味著限制本發(fā)明。另外，當(dāng)在本發(fā)明說明書和其后所附權(quán)利要求中使用時，除非文中清楚地另外指出，否則單數(shù)形式的“一種”、“一個”和“所述”包括多個所指對象。因此，例如參考“親水藥物”不僅包括單一親水藥物，而且包括混合或不混合的兩種或兩種以上的親水藥物，參考“無機(jī)氫氧化物”包括單一無機(jī)氫氧化物以及兩種或兩種的無機(jī)氫氧化物，等等。
在描述本發(fā)明并提出權(quán)利要求時，將根據(jù)以下列出的定義使用后面的術(shù)語。
術(shù)語“藥物”，“活性藥物”和“藥理活性劑藥物”在此可以互換地使用以表示能夠產(chǎn)生有益的生物效應(yīng)，優(yōu)選藥理反應(yīng)的任何試劑，其本質(zhì)上可以是治療性的、診斷性的或預(yù)防性的。所述術(shù)語也包括在此具體提到的那些藥物的藥物學(xué)可接受的、藥理學(xué)有效的衍生物，包括但不限于鹽、酯、酰胺、前藥、活性代謝物、異構(gòu)體、片段、類似物，等等。當(dāng)使用術(shù)語“藥物”、“活性藥物”和“藥理活性藥物”時，或者當(dāng)具體識別特定藥物時，應(yīng)當(dāng)理解的是，活性藥物的藥物學(xué)可接受的、藥理學(xué)有效的鹽、酯、酰胺、潛藥、活性代謝物、異構(gòu)體、片段、類似物等與活性本身一樣要求保護(hù)。應(yīng)當(dāng)注意的是，根據(jù)本發(fā)明，可以給藥單一藥物或者可以組合給藥兩種或以上的藥物。
藥物的“有效治療劑量”表示藥物能提供所需有益效果的無毒但足夠的劑量。例如，用于治療遭受機(jī)能紊亂、疾病或其它不利生理狀況的個體的藥物有效治療劑量是這樣一種劑量，該劑量將使癥狀的嚴(yán)重度和/或頻率減小，消除癥狀和/或它們的潛在原因，和/或促進(jìn)損傷的改善或醫(yī)治。作為另一個例子，給予易受特定機(jī)能紊亂、疾病或其它不利生理狀況影響的臨床無癥狀的個體的藥物有效治療劑量是這樣一種劑量，該劑量將防止癥狀的發(fā)生和/或它們的潛在原因。
“有效治療”的藥物的劑量隨個體的不同而發(fā)生變化，這取決于個體的年齡和總體狀況、特定的一種或多種藥物，等等。因此，不可能總是指定精確的“有效劑量”。然而，在任何個體情況下合適的“有效”劑量可以由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員利用常規(guī)實驗來確定。當(dāng)術(shù)語“有效治療劑量”用于表示不是限定劑型的制劑中的劑量時，例如制劑為凝膠劑、乳膏劑、洗劑、糊劑或類似物，所述術(shù)語表示制劑中藥物的濃度，所述濃度對應(yīng)于單位劑量之間中的藥物的有效治療劑量。
“藥學(xué)可接受的”(例如在“藥學(xué)可接受的載體”或“藥學(xué)可接受的添加劑”中所述的那些)，表示材料不是生物性的或者不理想的，即所述材料可以被結(jié)合到本發(fā)明的藥物制劑或給藥系統(tǒng)中而不導(dǎo)致任何明顯的生物效應(yīng)或以有害的方式與包含它的配方或系統(tǒng)的任何其它成分相互作用?！八幚韺W(xué)有效的”(如在藥物的“藥理學(xué)有效的”衍生物中所述)，表示衍生物所具有的藥理活性的類型與母體化合物相同并且在程度上近似等效。當(dāng)術(shù)語“藥物學(xué)可接受的”用于表示活性藥物的衍生物(例如鹽)時，應(yīng)當(dāng)理解該化合物也是藥理學(xué)有效的。當(dāng)術(shù)語“藥物學(xué)可接受的”用于表示載體或賦形劑時，意味著賦形劑滿足美國食品和藥物管理局所要求的針對非活性成份的毒理學(xué)和生產(chǎn)測試。
用于本發(fā)明的制劑的術(shù)語“水的”用于表示制劑包含水或在應(yīng)用于皮膚或粘膜組織之后變得含有水。
在此使用的“穿透增強(qiáng)”或“透過增強(qiáng)”是指皮膚或粘膜組織對所選藥理學(xué)有效的藥物的透過性增加，從而使藥物透過其中的速度，即藥物通過體表的“流量”相對于在沒有透過增強(qiáng)劑的情況下獲得的速度增加。通過使用這樣的增強(qiáng)劑實現(xiàn)的增強(qiáng)的透過性可以通過例如使用本領(lǐng)域中公知的且在本文的實施例中使用的弗朗茲(Franz)擴(kuò)散裝置測量藥物通過動物或人的皮膚的擴(kuò)散速度進(jìn)行觀察。
本發(fā)明的透過增強(qiáng)劑組合物的“有效透過增強(qiáng)劑量”表示增強(qiáng)劑組合物的這樣一種劑量，該劑量無毒、無害并且足夠提供藥物通過人的皮膚或粘膜組織的流量的預(yù)期增加，并相應(yīng)地使穿透的預(yù)期深度、給藥速度和給藥的藥物量增加。
皮膚或粘膜組織的“特定部位”表示個體的體表的區(qū)域，藥物增強(qiáng)劑制劑通過該區(qū)域給藥，并且該區(qū)域是完整未破損的活體皮膚或粘膜組織的限定區(qū)域。該區(qū)域通常在大約5-200cm2的范圍，更通常在大約5-100cm2的范圍，優(yōu)選在大約20-60cm2的范圍。然而，藥物給藥領(lǐng)域的技術(shù)人員將會理解，通過其給藥的皮膚或粘膜組織的區(qū)域可以明顯變化，這取決于制劑的性質(zhì)、所給的特定藥物、期望的劑量、藥貼外形，等等。
“經(jīng)皮”藥物給藥表示對個體的體表給藥，從而使藥物穿過皮膚組織并且進(jìn)入個體的血流，由此提供全身效果。術(shù)語“經(jīng)皮”意味著包括“經(jīng)粘膜”給藥，即對個體身體內(nèi)的粘膜(例如舌下的，口腔的，陰道的，直腸的)表面給藥，從而使藥物穿過粘膜組織并且進(jìn)入血流。
本發(fā)明通過使用包含無機(jī)氫氧化物和第二種、較弱的堿的堿性增強(qiáng)劑組合物提供親水藥物的經(jīng)皮給藥，從而使得通過個體體表的藥物流量相對于僅僅使用無機(jī)氫氧化物作為穿透增強(qiáng)劑所獲得的藥物流量增加。本發(fā)明在沒有必要使用更高濃度的無機(jī)氫氧化物的情況下使流量明顯增加，所述高濃度將有可能對許多患者產(chǎn)生刺激和其它問題。令人驚奇地，增強(qiáng)程度的增加遠(yuǎn)高于當(dāng)將兩種類型的堿組合在單一制劑和給藥系統(tǒng)中時所預(yù)期得到的效果。另外，系統(tǒng)的pH值保持在高水平的時間長于僅僅包含無機(jī)氫氧化物作為穿透增強(qiáng)劑的現(xiàn)有系統(tǒng)可能的時間。這又保證了使水溶解度隨著pH值減小而減小的親水藥物(典型地為酸性藥物)在延長的時間內(nèi)給藥而不沉淀。
因此，本發(fā)明提供了用于在延長的時間內(nèi)以增強(qiáng)的穿透速度經(jīng)皮給藥親水藥物的方法、給藥系統(tǒng)和制劑。所述方法包括將有效治療劑量的藥物給藥至體表的特定部位和將有效流量增強(qiáng)劑量的堿性透過增強(qiáng)劑組合物給藥到特定部位。堿性透過增強(qiáng)劑組合物、親水藥物、合適的給藥系統(tǒng)和藥物制劑將如下面所述。
透過增強(qiáng)劑組合物堿性透過增強(qiáng)劑組合物包含無機(jī)氫氧化物和含氮堿的混合物，其中0.1M含氮堿的水溶液的pH值比0.1M無機(jī)氫氧化物的水溶液的pH值低大約1.0至大約6.5，優(yōu)選比0.1M無機(jī)氫氧化物的水溶液的pH值低大約1.5至大約6.5。另外，增強(qiáng)劑組合物中含氮堿與無機(jī)氫氧化物的摩爾比率在大約0.5n∶1至大約20n∶1的范圍內(nèi)，其中n是每個無機(jī)氫氧化物分子的氫氧根離子的數(shù)量。因此，對于氫氧化銨或者諸如氫氧化鈉這樣的堿金屬氫氧化物，n為1，則含氮堿與無機(jī)氫氧化物的摩爾比率因此在大約0.5∶1至大約20∶1的范圍內(nèi)。對于諸如氫氧化鈣這樣的堿土金屬氫氧化物，n為2，則含氮堿與無機(jī)氫氧化物的摩爾比率因此在大約1∶1至大約40∶1的范圍。優(yōu)選地，增強(qiáng)劑組合物中含氮堿與無機(jī)氫氧化物的摩爾比率在大約0.5n∶1至大約10n∶1的范圍內(nèi)。將會理解的是，更強(qiáng)和/或更高分子量的含氮堿的使用量更少，而相對較弱和/或較低分子量的含氮堿的使用量更大。
無機(jī)氫氧化物通常選自堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、氫氧化銨火它們的組合。堿金屬氫氧化物包括氫氧化鈉和氫氧化鉀，而堿土金屬氫氧化物包括氫氧化鈣和氫氧化鎂。優(yōu)選的無機(jī)氫氧化物是堿金屬氫氧化物，特別是氫氧化鈉。如下表所指出的，當(dāng)在25℃測量時0.1M堿金屬氫氧化物的水溶液具有大約13.0的pH值。
堿性透過增強(qiáng)劑組合物的另一成分，即含氮堿，首先可以是伯胺、仲胺、叔胺、酰胺、肟、腈、含氮雜環(huán)，或尿素。也可以使用含氮堿的混合物。
在這里優(yōu)選的含氮堿是氨基醇和尿素。典型的氨基醇是那些通式為NR1R2R3的氨基醇，其中R1是羥基取代的C1-C18烴基，R2和R3選自H、C1-C18烴基(任選地由除了羥基之外的其它取代基取代)，或羥基取代的C1-C18烴基。在這些中，優(yōu)選的氨基醇是這樣的，其中R1是由1至12個羥基取代的C1-C12烷基，R2和R3選自H、C1-C12烷基(任選地由除了羥基之外的其它取代基取代)，或由1至12個羥基取代的C1-C12烷基，更優(yōu)選的氨基醇是這樣的，其中R1是由1至5個羥基取代的C1-C6烷基，R2和R3選自H、C1-C6烷基，或由1至5個羥基取代的C1-C6烷基。更優(yōu)選的氨基醇的特定例子為三乙醇胺(R1，R2和R3是-CH2CH2OH)，二乙醇胺(R1和R2是-CH2CH2OH，R3是H)，N-甲基葡糖胺(R1是-CH2-[CH(OH)]4-CH2OH，R2是CH3，R3是H)(也稱為“甲葡胺”)，2-氨基-2-甲基-1，3丙二醇(R1是-C(CH3)(CH2OH)2，R2和R3是H)，和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(R1是-C(CH3)(CH2OH)，R2和R3是H)。
其它優(yōu)選的含氮堿包括但不限于烷基胺(包括單-，雙-，和三-烷基胺)，例如甲胺、乙胺、異丙胺、正丁胺、2-氨基庚烷、環(huán)己胺、乙二胺和1，4-丁二胺；芳基胺和芳烷基胺如苯胺、N，N-二乙苯胺、芐胺、α-甲基芐胺和苯乙胺；芳族含氮雜環(huán)，例如2-氨基-吡啶、苯并咪唑、2，5-二氨基吡啶、2，4-二甲基咪唑、2，3-二甲基吡啶、2，4-二甲基吡啶、3，5-二甲基吡啶、咪唑、甲氧基吡啶、γ-皮考啉和2，4，6-三甲基吡啶；和非芳族含氮雜環(huán)，例如1，2-二甲基哌啶、2，5-二甲基哌嗪、1，2-二甲基吡咯烷、1-乙基哌啶、n-甲基吡咯烷、嗎啉和哌嗪。
與本發(fā)明有關(guān)的有用代表性堿的強(qiáng)度如下


優(yōu)選地，與親水藥物組合應(yīng)用于體表的特定部位的堿性透過增強(qiáng)劑組合物的劑量能在給藥期間在體表的特定部位提供pH值范圍為大約8.0至大約13.0，優(yōu)選地為大約8.5至大約11.5，更優(yōu)選地為大約9.5至大約11.5，最優(yōu)選地大約10.0至大約11.5。
在體表的特定部位的pH值是體表與本發(fā)明的給藥系統(tǒng)或藥物制劑的界面處的pH值。無水給藥系統(tǒng)和制劑可以不具有可測量的pH值，所述系統(tǒng)或制劑于是可以被設(shè)計成在界面處提供目標(biāo)pH值。在各種類型的給藥系統(tǒng)和制劑中，來自體表的濕氣可以遷移到系統(tǒng)或制劑中，溶解堿性透過增強(qiáng)劑組合物，因此將堿性組合物釋放到溶液中，然后該溶液將在界面處提供期望的目標(biāo)pH值。在一些情況下，通過應(yīng)用包含親水藥物和堿性透過增強(qiáng)劑組合物的制劑(或者包含制劑的給藥系統(tǒng))而在體表的特定部位提供期望的pH值，其中配方本身具有的pH值范圍為大約8.0至大約13.0，優(yōu)選地大約8.5至大約11.5，更優(yōu)選地大約9.5至大約11.5，最優(yōu)選地大約10.0至大約11.5。在其它情況下，將體表暴露于堿性透過增強(qiáng)劑組合物足夠的時間以在體表提供高pH值，從而在皮膚或粘膜中產(chǎn)生藥物通過的通道?？梢灶A(yù)期藥物流量與溶液的強(qiáng)度和暴露時間成正比。然而，需要對藥物流量的最大化和皮膚損傷的最小化進(jìn)行平衡。這可以以多種方式實現(xiàn)。例如，可以通過在8.0-13.0范圍內(nèi)選擇較低的pH值、通過將皮膚暴露于制劑或系統(tǒng)更短的時間，或者通過包括至少一種緩和刺激的添加劑，可以最小化皮膚損傷?；蛘撸梢越ㄗh患者在每次給藥時改變應(yīng)用位置。
根據(jù)所選擇的親水藥物和堿性增強(qiáng)劑組合物的成分，增強(qiáng)劑組合物將占到局部給藥制劑或藥物給藥系統(tǒng)的藥物貯囊的大約0.3wt.％至大約7.0wt.％，優(yōu)選為大約0.5wt.％至大約4.0wt.％，更優(yōu)選地大約0.5wt.％至大約3.0wt.％，最優(yōu)選地大約0.75wt.％至大約2.0wt.％。優(yōu)選地在藥物給藥期間，通過控制堿性增強(qiáng)劑組合物釋放的速度和/或劑量可以使用更大的百分率。
親水藥物使用本發(fā)明的方法、給藥系統(tǒng)和配方給藥的藥物是親水的。術(shù)語“親水”和“疏水”通常根據(jù)分配系數(shù)P定義，該分配系數(shù)是有機(jī)相中化合物的平衡濃度與水相中的平衡濃度的比率。盡管不是必要的，這里的親水化合物通常具有的log P值小于3.5，通常小于1.0，更典型地小于大約0.5，其中P是化合物在辛醇和水之間的分配系數(shù)(同時，作為對比，疏水化合物通常將具有至少3.5，典型地大于大約5.0的logP)。在這里優(yōu)選的親水藥物是水溶解性的，特別是在堿性水溶液中。通常，在25℃時測量，在8.0的pH值下，本發(fā)明用于經(jīng)皮給藥的親水藥物具有大于2.5mg/ml的表觀水溶解度，在25℃時測量，在8.0的pH值下，本文優(yōu)選的親水藥物具有大于10mg/ml的表觀水溶解度。
為了本發(fā)明的目的，親水藥物也包括不具有小于3.5log P值，但是具有隨著pH值增加而增加的表觀水溶解度的藥物。優(yōu)選這樣的藥物具有上述表觀水溶解度，即在25℃時測量，在8.0的pH值下具有大于2.5mg/ml的表觀水溶解度，更優(yōu)選地在25℃時測量，在8.0的pH值下具有大于10mg/ml的表觀水溶解度。
還包括在本文中的“親水”藥物范圍內(nèi)的是可電離的活性藥物，當(dāng)處于非電離形式時所述活性藥物通常被視為疏水性的，但是當(dāng)電離時按照log P和/或表觀水溶解度是親水性的。也就是說，例如，當(dāng)處于電中和、非電離形式時為疏水性的未電離的可電離藥物D-COOH(其中D是藥物的分子核心，H是氫原子)當(dāng)被轉(zhuǎn)化為與陽離子平衡離子結(jié)合的陰離子DCOO-時，即轉(zhuǎn)化為堿性加成鹽時，卻可以用作這里的親水藥物。
這樣，在上述參數(shù)內(nèi)，給藥的親水藥物可以是適合經(jīng)皮給藥并且引起期望的局部或全身有益效果的任何化合物。這樣的化合物包括通過體表和膜(包括皮膚)給藥的種類眾多的化合物。盡管藥物可以被分類為一種以上，引起人們興趣的典型種類包括但不限于止痛劑、麻醉劑、抗心絞痛藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗心律不齊藥、止喘藥、抗生素、抗癌藥、抗膽堿能藥、抗凝血藥、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗真菌藥、抗青光眼藥；抗痛風(fēng)藥、驅(qū)蟲劑、抗組胺劑、抗高血脂藥、抗高血壓藥、抗炎劑、抗瘧藥、抗偏頭痛藥、抗毒蕈堿劑、止惡心藥、減肥藥、抗骨質(zhì)疏松藥、抗恐慌藥；抗帕金森病藥、抗原蟲藥、止癢藥、抗緊張劑、退熱藥、抗結(jié)核藥、鎮(zhèn)咳藥、抗?jié)兯帯⒖共《舅?、抗焦慮藥、食欲抑制劑、鈣通道阻滯劑、心肌收縮藥、β-阻滯劑、骨密度調(diào)節(jié)劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑、認(rèn)知增強(qiáng)藥、皮質(zhì)類固醇、減充血劑、利尿藥、胃腸藥、遺傳物質(zhì)、激素溶解劑、安眠藥、抗低血糖藥、免疫抑制劑、角質(zhì)軟化劑、白細(xì)胞三烯抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯、有絲分裂抑制劑、肌肉松弛藥、麻醉拮抗劑、神經(jīng)安定藥、尼古丁、副交感神經(jīng)阻滯藥、肽、多肽、蛋白質(zhì)、糖、鎮(zhèn)靜劑、性激素、擬交感神經(jīng)藥、抑制分娩藥、安定劑、血管擴(kuò)張劑、維生素或它們的組合物。
在一個優(yōu)選的實施方案中，親水藥物是一種抗炎藥，通常是非類固醇類抗炎藥(NSAID)或COX-2抑制藥。這樣的藥物的特定例子包括但不限于阿司匹林、阿氯芬酸、阿明洛芬、苯噁洛芬、布替布芬、布氯酸、卡洛芬、塞來考昔、clidenac、雙氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非諾洛芬、fentiazic、氟芬那酸、flufenasol、氟比洛芬、呋羅芬酸、異丁芬酸、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、伊索克酸、伊索昔康、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、咪洛芬、萘普生、奧沙普秦、羥布宗、oxpinac、帕瑞考昔、保泰松、吡拉米司特、吡羅昔康、吡洛芬、吡喃洛芬、羅非考昔、舒多昔康、舒林酸、舒洛芬、tenclofenac、噻洛芬酸、托芬那酸、托美丁、曲馬多、伐地考昔、佐美酸或它們的藥理學(xué)有效的堿性加成鹽加成鹽。
在另一優(yōu)選的實施例中，親水藥物是用于診斷和治療與骨吸收，鈣代謝和磷酸鹽代謝相關(guān)的機(jī)能紊亂和狀況的二膦酸衍生物。這些二膦酸的例子包括1-羥乙基-1，1-二膦酸(依替膦酸)、1，1-二氯亞甲基-1，1-二膦酸(氯膦酸)、3-氨基-1-羥基亞丙基-1，1-二膦酸(帕米膦酸)、4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-二磷酸(阿侖膦酸)、6-氨基-1-羥基亞己基-1，1-二膦酸(奈立膦酸)、(4-氯苯基)硫代甲烷-1，1-二膦酸(替魯膦酸)、1-羥基-2-(3-吡啶)-亞乙基-1，1-二膦酸(利塞膦酸)、環(huán)庚基氨基亞甲基-1，1-二膦酸(cimadronic acid)、1-羥基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)亞丙基-1，1-二膦酸(伊班膦酸)、3-(二甲基氨基)-1-羥基亞丙基-1，1-二膦酸(奧帕膦酸)、[2-(2-吡啶)亞乙基]-1，1-二膦酸(吡膦酸)和1-羥基-2-(1H-咪唑-1-基)亞乙基-1，1-二膦酸(唑來膦酸)。
盡管不是必須的，酸性藥物通常將以堿性加成鹽的方式包含在本發(fā)明的藥物給藥系統(tǒng)和制劑中。酸性藥物的堿性加成鹽通過使用傳統(tǒng)的方法由游離酸制備，所述方法包括與藥物學(xué)可接受的堿反應(yīng)。作為例子，這樣的堿包括有機(jī)堿，例如乙胺、正丁胺、正己胺、二異丙胺、三甲胺、三乙胺、2-二乙氨基乙醇、賴氨酸、膽堿，及無機(jī)堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨或氫氧化鈣。
親水藥物的代表性堿性加成鹽包括但不限于雙氯芬酸鈉、色甘酸鈉、酮洛酸氨丁三醇、托美丁鈉、甲氯滅酸鈉和依替膦酸鈉。堿性加成鹽也可以與水分子結(jié)合，從而采用水合物的形式；一種這樣的例子是4-氨基-1-羥基-亞丁基-1，1-二膦酸單鈉鹽三水合物，也稱為“阿侖膦酸鹽”。
可以使用本發(fā)明的方法、組合物和系統(tǒng)有利地進(jìn)行給藥的另一些優(yōu)選的藥物是“生物分子”，即為活體或可以是活體的一部分的有機(jī)分子(無論這些分子全部或部分是天然產(chǎn)生的、重組產(chǎn)生的或是化學(xué)合成的)。生物分子包括例如核苷酸、氨基酸和單糖，以及寡聚和多聚種類，例如寡核苷酸和多核苷酸、肽分子如寡肽、多肽和蛋白質(zhì)，糖，例如二糖、寡糖、多糖、粘多糖或肽聚糖(肽-多糖)，等等。
對于那些本質(zhì)上是手性的并且因此可以為純對映體形式或者為外消旋混合物的活性藥物，這些藥物可以作為消旋物或者以純對映體形式結(jié)合到藥物給藥系統(tǒng)或制劑中。
給藥藥物的劑量將取決于許多因素并且所個體的不同而發(fā)生變化，并且取決于所給的特定藥物、進(jìn)行治療的特定機(jī)能紊亂或狀況、癥狀的嚴(yán)重性、給藥對象的年齡、體重、總體狀況，和開處方醫(yī)生的判斷。針對經(jīng)皮藥物給藥的其它因素包括藥物給藥裝置中載體和粘合層的溶解性和透過性(如果使用的話)，和這樣的系統(tǒng)固定到皮膚或其它體表的時間長短。藥物的最小劑量由必須在裝置或組合物中具有足夠的藥物劑量以在給定應(yīng)用時間保持期望的釋放速度這樣的要求決定的。出于安全目的而采用的最大劑量由存在的藥物劑量不能超過達(dá)到毒性水平的釋放速度這樣的要求決定的。通常，最大濃度由這樣的藥劑劑量確定，所述劑量可以容納在載體中并且不產(chǎn)生不利的組織效果，例如刺激、不可接受的高初始脈動藥劑進(jìn)入身體或者不對給藥裝置的特性例如粘度的損失、粘性產(chǎn)生不利影響，或其它性質(zhì)的損害。
藥物制劑和藥物給藥系統(tǒng)所述方法將典型地包括將如上所述的包含親水藥物和堿性透過增強(qiáng)劑組合物的制劑或藥物給藥系統(tǒng)應(yīng)用到皮膚或其它組織的預(yù)定區(qū)域足夠的時間以提供期望的局部或全身的有益效果。所述方法可以包括直接應(yīng)用作為凝膠劑、乳膏劑、洗劑、糊劑或類似物的制劑，或者可以包括使用藥物給藥裝置。在任何一種情況下，為了堿能提供氫氧化物離子，制劑中優(yōu)選地存在水，從而提高親水藥物通過患者體表的流量。因此，這樣的制劑或藥物貯囊可以是水性的，即包含水，或者可以是無水的并且與閉塞性襯層組合使用，以便在給藥期間將從體表蒸發(fā)的濕氣保持在制劑或經(jīng)皮系統(tǒng)中。然而，在一些情況下，例如使用閉塞凝膠，則可以在帶有或不帶有閉塞性襯層的情況下使用無水制劑。
合適的制劑包括凝膠劑、乳膏劑、洗劑、糊劑，等等。
藥物制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員將會理解，凝膠是半固態(tài)的、懸浮式的系統(tǒng)。單相凝膠包含基本上均勻分布于整個載液中的有機(jī)高分子，所述載液典型地為水，但是優(yōu)選地包含乙醇，和任選地包括油。優(yōu)選的有機(jī)高分子(即膠凝劑)與丙烯酸聚合物交聯(lián)，所述丙烯酸聚合物例如為“卡波姆”族聚合物，例如可以在商業(yè)上獲得的商標(biāo)為Carbopol的羧基聚烷撐。還優(yōu)選的是親水聚合物，例如聚環(huán)氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧化丙烯共聚物和聚乙烯醇；纖維素聚合物，例如羥丙纖維素、羥乙纖維素、羥丙甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維和甲基纖維素；樹膠，例如西黃蓍膠和黃單胞菌膠；海藻酸鈉；和明膠。為了制備均勻的凝膠，可以添加分散劑，例如乙醇或丙三醇，或者可以通過研磨，機(jī)械混合或攪拌，或者它們的組合來分散膠凝劑。
如本領(lǐng)域中所公知的乳膏是粘稠的液體或半固態(tài)的乳劑，要么水包油，要么油包水。乳膏的基體是可水洗的，并且包含油相、乳化劑和水相。油相，也稱為“內(nèi)”相，通常包括礦脂和脂肪醇，例如十六醇或硬脂醇。盡管不是必須的，但是水相通常在體積上超過油相，并且通常包含濕潤劑。乳膏制劑中的乳化劑通常是非電離的、陰離子的、陽離子的或者兩性的表面活性劑。
優(yōu)選用于給藥美容劑的洗劑是無摩擦地應(yīng)用于皮膚表面的制劑，并且典型地為液體或半液體制劑，在該制劑中包括活性藥物的固態(tài)顆粒存在于水基或乙醇基中。洗劑通常是固體的懸浮液，并且為了本目的優(yōu)選地包括水包油形式的液體油性乳狀液。由于應(yīng)用更多的流體組合物比較容易，因此在這里洗劑是用于治療大身體區(qū)域的優(yōu)選制劑。通常有必要的是洗劑中的不溶物質(zhì)被精細(xì)地分離。洗劑典型地將包含能產(chǎn)生更好分散的懸浮劑，以及用于將活性藥物定位和保持與皮膚接觸的化合物，例如甲基纖維素，羧基甲基纖維素鈉，等等。
糊劑是半固態(tài)劑型，其中活性藥物懸浮在合適的基體中。根據(jù)基體的性質(zhì)，糊劑在脂肪糊劑或由單相水凝膠制成的糊劑之間分開。脂肪糊劑中的基體通常是礦脂或親水礦脂或類似物。由單相水凝膠制成的糊劑通常包含作為基體的羧基甲基纖維素或類似物。
基體也可以由脂質(zhì)體、微團(tuán)和微球制備。脂質(zhì)體是具有包括脂雙層的脂質(zhì)壁的微觀泡囊，并且在這里以可以用作藥物給藥系統(tǒng)。通常，脂質(zhì)體制劑優(yōu)選地用于難溶或不溶的藥物。用于當(dāng)前發(fā)明中的脂質(zhì)體制劑包括陽離子的(帶正電荷)、陰離子的(帶負(fù)電荷)和中性制劑。陽離子脂質(zhì)體容易獲得。例如，可獲得商標(biāo)為Lipfectin(GIBCO BRL，格蘭德島市，內(nèi)布拉斯加州)的N-[1-2，3-二氧油酰丙基]-N，N，N-三乙銨脂質(zhì)體。陰離子和中性脂質(zhì)體也容易獲得，例如從Avanti Polar Lipids(伯明翰，AL)，或者可以使用容易獲得的材料制備。這樣的材料包括磷脂酰甘油、膽固醇、磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰乙醇胺，及其它。這些材料可以以合適的比例與N-[1-2，3-二氧油酰丙基]-N，N，N-三乙銨(DOTMA)混合。使用這些材料制造脂質(zhì)體的方法在本領(lǐng)域中是公知的。
微團(tuán)在本領(lǐng)域中是已知的并且由布置好的表面活性劑分子組成，所述表面活性劑分子被布置成使得它們的極化首基形成球形外殼，而疏水的烴鏈被定向成朝著球體的中心，形成核心。微團(tuán)在包含足夠高的濃度的表面活性劑的水溶液中形成，從而微團(tuán)自然地產(chǎn)生。有利于形成微團(tuán)的表面活性劑包括但不限于月桂酸鉀、辛烷磺酸鈉、癸烷磺酸鈉、十二烷磺酸鈉、月桂基磺酸鈉、多庫酯鈉、溴化癸基三甲銨、溴化十二烷基三甲銨、溴化十四烷基三甲銨、氯化十四烷基三甲銨、氯化十二烷銨、聚烴氧基8十二烷基醚(polyoxyl 8 dodecyl ether)、聚烴氧基12十二烷醚(polyoxyl 12 dodecyl ether)、壬基聚醇10(nonoxynol 10)和壬基聚醇30(nonoxynol)。微團(tuán)制劑通過結(jié)合到局部或經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的貯囊中，或者結(jié)合到將應(yīng)用于體表的制劑中而與本發(fā)明結(jié)合使用。
類似地，微球可以結(jié)合到本制劑和藥物給藥系統(tǒng)中。與脂質(zhì)體和微團(tuán)類似，微球基本封裝了藥物或含藥物的配方。盡管不是必須的，它們通常由脂質(zhì)，優(yōu)選諸如磷脂這樣的帶電荷脂質(zhì)形成。脂質(zhì)微球的制備在本領(lǐng)域中是公知的并且在有關(guān)文章和著作中被描述。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的各種添加劑可以包含在局部制劑中。例如，包括較少量乙醇的溶劑可以用于促進(jìn)某些藥物的增溶。其它可選的添加劑包括不透明劑、抗氧化劑、芳香劑、著色劑、膠凝劑、增稠劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑或類似物。也可以添加其它試劑，例如抗菌劑，以防止在儲存時變質(zhì)，即抑制諸如酵母和霉菌這樣的微生物生長的。典型的抗菌劑選自對羥基苯酸的甲酯或丙酯(即對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯)、苯甲酸鈉、山梨酸、咪脲或它們的混合物。
所述制劑也可以包含緩解刺激的添加劑以最小化或消除之間中的藥物、堿性增強(qiáng)劑或其它成分引起的皮膚刺激或皮膚損傷的可能性。合適的緩解刺激的添加劑包括例如α-生育酚；單胺氧化酶抑制劑，特別是苯乙醇，例如2-苯基-1-乙醇；丙三醇；水楊酸和水楊酸酯；抗壞血酸和抗壞血酯；離子載體，例如莫能星；兩性胺；氯化銨；N-乙酰半胱氨酸；順式尿刊酸；辣椒素；和氯喹。如果存在，緩解刺激的添加劑結(jié)合到配方中的濃度能有效地緩解刺激或皮膚損傷，該濃度典型地不超過配方的大約20wt.％，更典型地不超過配方的大約5wt.％。
一種替代和預(yù)選的方法包括使用藥物給藥系統(tǒng)，例如局部或經(jīng)皮“貼片”，其中活性藥物包含在待固定于皮膚的層狀結(jié)構(gòu)中。在這樣的結(jié)構(gòu)中，藥物組合物包含在層中，或者在上襯層之下的“貯囊”中，所述上襯層在使用時用作裝置的外表面。層狀結(jié)構(gòu)可以包含單一貯囊，或者它可以包含多個貯囊。
因此，本發(fā)明的另一實施例是一種用于經(jīng)皮給藥親水藥物的給藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括(a)至少一個藥物貯囊，其包含(i)有效治療劑量的親水藥物和(ii)有效流量增強(qiáng)劑量的堿性透過增強(qiáng)劑組合物，該組合物包含無機(jī)氫氧化物和含氮堿，其中在堿性透過增強(qiáng)劑組合物中的兩種堿的相對強(qiáng)度和它們的摩爾比率如上所述；(b)用于使處于藥物和增強(qiáng)劑傳遞關(guān)系中的系統(tǒng)保持在體表以形成體表-系統(tǒng)界面的手段；和(c)在使用期間用作裝置的外表面的襯層。
所述系統(tǒng)的藥物貯囊可以包括藥物學(xué)可接受的粘合材料的聚合物基質(zhì)，該聚合物基質(zhì)在藥物給藥期間用于將系統(tǒng)固定到皮膚上；典型地，粘合材料是適合用于長時間與皮膚接觸的壓敏粘合劑(PSA)，其應(yīng)當(dāng)在物理和化學(xué)上與活性藥物、無機(jī)或有機(jī)堿和存在的任何載體、賦形劑或其它添加劑相容。合適的粘合材料的例子包括但不限于如下聚乙烯；聚硅氧烷；聚異丁烯；聚丙烯酸酯；聚丙烯酰胺；聚氨酯；增塑的乙烯-乙烯醋酸共聚物；和粘性橡膠，例如聚異丁烯、聚丁二烯、聚苯乙烯-異戊二烯共聚物、聚苯乙烯-丁二烯共聚物和氯丁橡膠(聚氯丁烯)。優(yōu)選的粘合劑是聚異丁烯，特別優(yōu)選的粘合劑由聚異丁烯和諸如交聯(lián)聚(乙烯替吡咯烷酮)(“交聚維酮”)這樣的交聯(lián)聚(N-乙烯內(nèi)酰胺)組成。單一基質(zhì)層既用作藥物貯囊也用作皮膚接觸粘合劑的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)通常被稱為“單片”給藥系統(tǒng)。
襯層主要用作經(jīng)皮給藥裝置的結(jié)構(gòu)元件并且具有柔性和優(yōu)選地具有閉塞性。用于襯層的材料應(yīng)當(dāng)是惰性的并且不能吸收包含在裝置中的制劑的藥物、堿性透過增強(qiáng)劑組合物或其它成分。襯層優(yōu)選地由柔性彈性材料組成，所述材料用作保護(hù)蓋來防止藥物和/或載體透過貼片的上表面而損失，并且將優(yōu)選地在一定程度上使系統(tǒng)閉塞，從而使得貼片覆蓋的體表區(qū)域在使用時變得含水。用于襯層的材料應(yīng)當(dāng)允許裝置符合皮膚的輪廓并且舒適地穿戴在通常受到機(jī)械應(yīng)力的皮膚的區(qū)域上，例如關(guān)節(jié)或其它彎曲點，并且裝置幾乎不可能由于皮膚和裝置的柔性或彈性差異而脫離皮膚。如上所述，盡管閉塞的襯層是預(yù)選的，但是用作襯層的材料既可以是閉塞性的也可以是可透過的，并且通常得自合成聚合物(例如，聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、氯化聚乙烯立定和聚醚酰胺)、天然聚合物(例如，纖維素材料)、或者大孔編織或非編織材料。
在儲存期間和使用之前，層狀結(jié)構(gòu)優(yōu)選包括釋放襯里。在快要使用之前，將該層從裝置去除以便系統(tǒng)可以固定到皮膚上。所述釋放襯里應(yīng)當(dāng)由藥物/增強(qiáng)劑/載體可透過材料制造，并且是一次性元件，其僅僅用于在應(yīng)用之前保護(hù)裝置。典型地，釋放襯里由不可透過藥理學(xué)活性試劑和堿性增強(qiáng)劑的材料形成，并且在使用之前容易從經(jīng)皮貼片剝離。
含藥物的貯囊和皮膚接觸粘合劑也可以作為獨立的和不同的層存在于本發(fā)明的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中，并且粘合劑在貯囊的下方。在這樣的情況下，貯囊可以是如上所述的聚合物基質(zhì)?；蛘?，貯囊可以由包含在封閉隔室或囊腔中的液態(tài)或半固態(tài)制劑組成，或者它可以是水凝膠貯囊，或者可以采用一些其它形式。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會理解的是，水凝膠是大分子網(wǎng)狀物，其吸收水份而膨脹，但是不溶解在水中。也就是說，水凝膠包含能吸水的親水官能團(tuán)，但是水凝膠由引起水不溶性的交聯(lián)聚合物組成。這樣，一般來說水凝膠由交聯(lián)親水聚合物組成，例如聚氨酯、聚乙烯醇、聚丙烯醇、聚丙烯酸、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚(甲基丙烯酸羥)(聚(HEMA))、或它們的共聚物或混合物。特別優(yōu)選的親水聚合物是HEMA和聚乙烯吡咯烷酮的共聚物。
附加層，例如中間織物層和/或速度控制膜，也可以存在于這些藥物給藥系統(tǒng)的任何一個中?？椢飳涌梢杂欣谘b置的構(gòu)建，而速度控制膜用于控制成分透出裝置的速度。所述成分可以是藥物、堿性增強(qiáng)劑、附加增強(qiáng)劑或包含在藥物給藥系統(tǒng)中的其它成分。
如果存在，速度控制膜將包括在系統(tǒng)中，位于一個或多個藥物貯囊的皮膚面上。用于形成這樣的膜的材料的選擇的標(biāo)準(zhǔn)是限制包含在藥物制劑中的一個或多個成分的流量。有利于形成速度控制膜的代表性材料包括聚烯烴，例如聚乙烯或聚丙稀、聚酰胺、聚酯、乙烯-利尿酸酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯-甲基醋酸乙烯共聚物、乙烯-丙基醋酸乙烯共聚物、聚異戊二烯、聚丙烯腈、乙烯-丙烯共聚物，等等。
通常，經(jīng)皮裝置的下表面，即與皮膚接觸的區(qū)域，具有的面積范圍為大約5至大約200cm2，優(yōu)選大約5至大約100cm2，更優(yōu)選大約20至大約60cm2。當(dāng)然，該面積將隨著待給藥的藥物的劑量和通過體表的藥物流量而變化。更大的貼片可以適用于大劑量藥物，而更小的貼片可以用于具有較高透過速度的一種藥物和/或多種藥物的更小劑量。
可以使用本領(lǐng)域中已知的常規(guī)的涂層和壓片技術(shù)制造這樣的藥物給藥系統(tǒng)。例如，可以通過將粘合劑，藥物，增強(qiáng)劑組合物和載體的流體混合物澆鑄到襯層上，之后通過層疊釋放襯里來制備粘合劑基質(zhì)系統(tǒng)。類似地，可以將粘合劑混合物澆鑄到釋放襯里上，之后層疊襯層?；蛘?，藥物貯囊可以在沒有藥物或賦形劑的情況下制備，然后通過浸漬藥物/增強(qiáng)劑組合物/載體混合物而被負(fù)載。通常，通過溶劑蒸發(fā)、薄膜鑄造、熔化擠出、沖切等等來制造本發(fā)明的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。堿性透過增強(qiáng)劑組合物通常是在貼片制造期間而不是在制備裝置之后被結(jié)合到裝置中的。因此，堿性透過增強(qiáng)劑組合物于是將使非電離的酸性藥物轉(zhuǎn)化為鹽形式的離子化藥物。
在優(yōu)選的給藥系統(tǒng)中，也可以用作給藥系統(tǒng)的襯層的粘合劑重疊層可用于更好地將貼片固定到體表。該重疊層的尺寸被確定成使得它延伸超出藥物貯囊，以便重疊層上的粘合劑與體表接觸。所述重疊層是有用的，因為粘合劑/藥物貯囊層會在應(yīng)用之后的若干小時內(nèi)由于水合而失去其粘性。通過包含粘合劑重疊層，給藥系統(tǒng)將在要求的時限內(nèi)保持在原地。
經(jīng)皮藥物給藥領(lǐng)域的技術(shù)人員將會理解，經(jīng)皮藥物給藥系統(tǒng)的其它類型和構(gòu)造也可以與本發(fā)明的方法一同使用。例如參見Ghosh，經(jīng)皮和局部藥物給藥系統(tǒng)(Interpharm Press，1997)，特別是第2和第8章。
如同本發(fā)明的局部應(yīng)用配方一樣，包含在這些層狀系統(tǒng)的藥物貯囊中的藥物和堿性透過增強(qiáng)劑組合物可以包括多種附加成分。在一些情況下，藥物和增強(qiáng)劑可以不經(jīng)稀釋地被輸送，即在沒有附加液體的情況下。然而在多數(shù)情況下，藥物將被溶解、分散或懸浮在合適的藥物學(xué)可接受的載體中，所述載體典型地為溶劑或凝膠?？梢源嬖诘钠渌煞职ǚ栏瘎?、穩(wěn)定劑、表面活性劑、增溶劑、附加增強(qiáng)劑，等等。
應(yīng)當(dāng)理解，盡管結(jié)合其優(yōu)選的特定實施例描述了本發(fā)明，但是前述描述用于舉例說明而不是限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明其它方面、優(yōu)點和改進(jìn)對于本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員來說將是顯而易見的。此外，除非另外指出，本發(fā)明的實施將利用藥物制劑，特別是局部和經(jīng)皮藥物制劑的常規(guī)技術(shù)，所述常規(guī)技術(shù)為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知。這樣的技術(shù)在文獻(xiàn)中被全面地解釋。參見Remington藥學(xué)的科學(xué)和實踐，引用supra，以及Goodman和Gilman的治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)，第10版(2001)。
提出以下的實施例以便向本領(lǐng)域的技術(shù)人員提供如何實施所述方法以及如何制造和使用本發(fā)明的組合物的完整公開和描述，并且所述例子并不意味著限制本發(fā)明人所認(rèn)為的本發(fā)明的范圍。已經(jīng)試圖保證關(guān)于數(shù)量(例如劑量，溫度等)的精確性，但是應(yīng)當(dāng)允許一些誤差和偏差。除非另外指出，份是重量份，溫度是℃，壓力為大氣壓或接近大氣壓。
實施例實施例1使用美洛昔康的四種溶液進(jìn)行體外皮膚透過研究，每種溶液包含氫氧化鈉和含氮堿。用于制備每個制劑的成分及每種成分的實際重量和在每個配方中的重量百分比在表1中列出。每種成分按照表1中列出的順序加入。溶液如下所述被直接放置在人的尸體皮上。
來自制劑A，B，C和D的美洛昔康的體外透過性是通過使用擴(kuò)散面積為1cm2的弗朗茲型擴(kuò)散池進(jìn)行評估的。受體溶液的體積為8ml。人的尸體皮被切成合適的大小并且角質(zhì)層朝上地放置在擴(kuò)散池的受體室上。供體室放置在角質(zhì)層的頂上，并且所述池被夾在一起。將50μl的每個美洛昔康制劑加入到夾在所述池的供體和受體室之間的角質(zhì)層上。每個制劑使用三個擴(kuò)散池。受體室充滿0.5M KH2PO4溶液(調(diào)節(jié)到pH值6.5)。受體溶液和擴(kuò)散池保持在32℃。在每個時間點受體溶液被完全撤回并且用新的磷酸緩沖受體溶液替換。使用在受體溶液中測到的美洛昔康濃度計算透過人的尸體皮的美洛昔康的累積劑量，然后對時間進(jìn)行繪圖。結(jié)果在圖1中顯示。
當(dāng)未加入含氮堿時透過皮膚的美洛昔康的累積劑量是0.46mg/cm2。當(dāng)加入N-甲基葡糖胺時，透過皮膚的美洛昔康的累積劑量是0.65mg/cm2。當(dāng)加入三乙醇胺時，透過皮膚的美洛昔康的累積劑量是0.57mg/cm2。當(dāng)加入含氮堿尿素時，透過皮膚的美洛昔康的累積劑量是0.79mg/cm2。在24小時內(nèi)從包含尿素的系統(tǒng)透過人的尸體皮的美洛昔康的累積劑量是0.79mg/cm2，這是制劑中不存在含氮堿時的大約1.7倍。
表1成分的重量和重量百分比(以溶液的總重量計)

實施例2使用四種雙氯酚酸鈉經(jīng)皮給藥系統(tǒng)進(jìn)行體外皮膚透過研究。用于制備每個系統(tǒng)的成分及每種成分的實際重量和在每個配方中的重量百分比(以溶液總重量計)在表2中列出。將每個配方涂在釋放襯里上并且在65℃下在烘箱中烘干兩小時以去除水份和其它溶劑。將烘干的粘合劑包被藥物/釋放襯里薄膜層壓成襯層薄膜，然后將襯層/粘合劑包被藥物/釋放襯里薄片切成直徑為9/16英寸的圓盤。烘干后，系統(tǒng)的每種成分重量的理論重量百分比(以假設(shè)所有易揮發(fā)成份在烘干期間被完全去除為前體進(jìn)行計算的)在表3中列出。
來自這些圓盤的雙氯酚酸鈉對人的尸體皮的體外透過性是使用擴(kuò)散面積為1cm2的弗朗茲型擴(kuò)散池進(jìn)行評估的，并且受體溶液的容量為8ml。將人的尸體皮切成合適的大小并且角質(zhì)層一側(cè)朝上放置在平坦的表面上。將釋放襯里從圓盤薄片剝離。然后將襯層/粘合劑包被藥物薄膜壓靠在皮膚上并且粘合劑一側(cè)朝著角質(zhì)層。皮膚/粘合劑/襯層薄片被夾在擴(kuò)散池的供體和受體室之間并且皮膚一側(cè)面對受體溶液。每個制劑使用三個擴(kuò)散池。受體室充滿pH值調(diào)節(jié)到6.5的0.05M KH2PO4溶液。所有池和受體溶液在研究的24小時期間保持在32℃。在每個時間點全部受體溶液被收集并且用新的磷酸緩沖溶液替換。收集的受體溶液由HPLC分析以確定雙氯酚酸鈉的濃度。使用在受體溶液中測到的雙氯酚酸濃度來計算透過人的尸體皮的雙氯酚酸鈉的累積劑量，將其對時間進(jìn)行繪圖并且顯示在圖2中。
當(dāng)未加入含氮堿時，透過皮膚的雙氯酚酸的累積劑量是0.90mg/cm2。當(dāng)加入含氮堿三乙醇胺時，透過皮膚的雙氯酚酸的累積劑量是1.08mg/cm2。當(dāng)加入N-甲基葡糖胺時，透過皮膚的雙氯酚酸的累積劑量是1.54mg/cm2。當(dāng)加入單乙醇胺時，透過皮膚的雙氯酚酸的累積劑量是1.57mg/cm2。在24小時內(nèi)從包含單乙醇胺的系統(tǒng)透過人的尸體皮的雙氯酚酸的累積劑量是1.57mg/cm2，這是配方中不存在含氮堿時的大約1.7倍。
表2成分的重量和重量百分比(以溶液的總重量計)

表3干膜中成分的重量和理論重量百分比

實施例3使用三種阿侖膦酸鈉的溶液如實施例1中那樣進(jìn)行體外皮膚透過研究，每種溶液包含氫氧化鈉和含氮堿。用于制備每個配方的成分及每種成分的實際重量和在每個配方中的重量百分比在表4中列出。每種成分按照表4中列出的順序加入。將溶液如下所述直接放置在人的尸體皮上。
來自制劑I，J和K的阿侖膦酸的體外透過性使用擴(kuò)散面積為1cm2的弗朗茲型擴(kuò)散池評估。受體溶液的體積為8ml。將人的尸體皮切成合適的大小并且角質(zhì)層朝上地放置在擴(kuò)散池的受體室上。供體室放置在角質(zhì)層的頂上，并且所述池被夾在一起。將50μl的每個美洛昔康制劑加入到夾在所述池的供體和受體室之間的角質(zhì)層上。每個配方使用三個擴(kuò)散池。受體室充滿帶有0.9％NaCl溶液的0.5M KH2PO4溶液(調(diào)節(jié)到pH值6.5)。受體溶液和擴(kuò)散池保持在32℃。在每個時間點受體溶液被完全撤回并且用新的磷酸緩沖鹽水受體溶液替換。使用在受體溶液中測到的阿侖膦酸鈉濃度計算透過人的尸體皮的阿侖膦酸鈉的累積劑量，將其對時間進(jìn)行繪圖并且在圖3中顯示。
當(dāng)未加入含氮堿時透過皮膚的阿侖膦酸鈉的累積劑量是1.24mg/cm2。當(dāng)加入尿素時，透過皮膚的阿侖膦酸鈉的累積劑量是1.25mg/cm2。當(dāng)加入N-甲基葡糖胺和三乙醇胺時，透過皮膚的阿侖膦酸鈉的累積劑量是1.50mg/cm2。在23.5小時內(nèi)從包含N-甲基葡糖胺和三乙醇胺的系統(tǒng)透過人的尸體皮的阿侖膦酸鈉的累積劑量是1.50mg/cm2，這是配方中不存在含氮堿時的大約1.2倍。
表4成分的重量和重量百分比(以溶液的總重量計)

權(quán)利要求
1.一種用于增強(qiáng)親水藥物通過體表的流量的方法，該方法包括(a)對患者體表的特定部位給藥有效治療劑量的親水藥物；和(b)對所述特定部位應(yīng)用有效流量增強(qiáng)劑量的堿性透過增強(qiáng)劑組合物，所述增強(qiáng)劑組合物包括下述物質(zhì)的混合物(i)無機(jī)氫氧化物和(ii)含氮堿，其中0.1M含氮堿的水溶液的pH值比0.1M無機(jī)氫氧化物的水溶液的pH值低大約1.0至大約6.5，并且增強(qiáng)劑組合物中含氮堿與無機(jī)氫氧化物的摩爾比率在大約0.5n∶1至大約20n∶1的范圍，其中n是每個無機(jī)氫氧化物分子中的氫氧根離子的數(shù)量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中0.1M含氮堿的水溶液的pH值比0.1M無機(jī)氫氧化物的水溶液的pH值低至少大約1.5。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中組合物中含氮堿與無機(jī)氫氧化物的摩爾比率在大約0.5n∶1至大約10n∶1的范圍內(nèi)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中組合物的有效流量增強(qiáng)劑量對應(yīng)于在給藥期間足夠在體表的特定部位提供大約8.0至大約13.0范圍內(nèi)的pH值的劑量。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述pH值在大約8.5至大約11.5的范圍內(nèi)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述pH值在大約9.5至大約11.5的范圍內(nèi)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述無機(jī)氫氧化物選自氫氧化銨、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物，或它們的結(jié)合。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述無機(jī)氫氧化物是堿金屬氫氧化物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述堿金屬氫氧化物選自氫氧化鈉或氫氧化鉀。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述含氮堿是尿素。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述含氮堿是氨基醇。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中氨基醇的結(jié)構(gòu)通式為NR1R2R3，其中R1是羥基取代的烴基，R2和R3選自H、烴基、或羥基取代的烴基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中R1是由1至12個羥基取代的C1-C12烷基，R2和R3選自H、C1-C12烷基或由1至12個羥基取代的C1-C12烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中R1是由1至5個羥基取代的C1-C6烷基，R2和R3選自H、C1-C6烷基或由1至5個羥基取代的C1-C6烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中R1，R2和R3是-CH2CH2OH，從而所述氨基醇為三乙醇胺。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中R1和R2是-CH2CH2OH，R3是H，從而所述氨基醇為二乙醇胺。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中R1是-CH2-[CH(OH)]4-CH2OH，R2是CH3，R3是H，從而所述氨基醇為N-甲基葡糖胺。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述親水藥物的表觀水溶解度隨著pH值的增加而增加。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述親水藥物在25℃時的表觀水溶解度大于2.5mg/ml。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中親水藥物在25℃時的表觀水溶解度大于10mg/ml。
21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中親水藥物是可電離的藥物。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中親水藥物是堿性加成鹽形式的酸性藥物。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述體表是皮膚。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述體表是粘膜組織。
25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述親水藥物和堿性透過增強(qiáng)劑組合物存在于單一藥物制劑中。
26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述親水藥物和堿性透過增強(qiáng)劑組合物存在于獨立的藥物制劑中。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中(a)和(b)同時執(zhí)行。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中(a)在(b)之前執(zhí)行。
29.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中(b)在(a)之前執(zhí)行。
30.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中通過將藥物給藥裝置固定到患者體表的特定部位來執(zhí)行(a)和(b)，由此形成體表-給藥裝置界面，所述裝置包括親水藥物和堿性透過增強(qiáng)劑組合物并且具有外襯層，該外襯層在使用期間用作裝置的外表面。
31.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述制劑是凝膠劑、乳膏劑、洗劑或糊劑。
32.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中親水藥物選自止痛劑、麻醉劑、抗心絞痛藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗心律不齊藥、止喘藥、抗生素、抗癌藥、抗膽堿能藥、抗凝血藥、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗真菌藥、抗青光眼藥；抗痛風(fēng)藥、驅(qū)蟲劑、抗組胺劑、抗高血脂藥、抗高血壓藥、抗炎劑、抗瘧藥、抗偏頭痛藥、抗毒蕈堿劑、止惡心藥、減肥藥、抗骨質(zhì)疏松藥、抗恐慌藥；抗帕金森病藥、抗原蟲藥、止癢藥、抗緊張劑、退熱藥、抗結(jié)核藥、鎮(zhèn)咳藥、抗?jié)兯帯⒖共《舅?、抗焦慮藥、食欲抑制劑、鈣通道阻滯劑、心肌收縮藥、β-阻滯劑、骨密度調(diào)節(jié)劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑、認(rèn)知增強(qiáng)藥、皮質(zhì)類固醇、減充血劑、利尿藥、胃腸藥、遺傳物質(zhì)、激素溶解劑、安眠藥、抗低血糖藥、免疫抑制劑、角質(zhì)軟化劑、白細(xì)胞三烯抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯、有絲分裂抑制劑、肌肉松弛藥、麻醉拮抗劑、神經(jīng)安定藥、尼古丁、副交感神經(jīng)阻滯藥、肽、多肽、蛋白質(zhì)、糖、鎮(zhèn)靜劑、性激素、擬交感神經(jīng)藥、抑制分娩藥、安定劑、血管擴(kuò)張劑、維生素或它們的組合。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述親水藥物是抗炎藥。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中抗炎藥選自乙酰水楊酸、阿氯芬酸、阿明洛芬、苯噁洛芬、布替布芬、布氯酸、卡洛芬、塞來考昔、clidenac、雙氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非諾洛芬、fentiazic、氟芬那酸、flufenasol、氟比洛芬、呋羅芬酸、異丁芬酸、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、伊索克酸、伊索昔康、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、咪洛芬、萘普生、奧沙普秦、羥布宗、oxpinac、帕瑞考昔、保泰松、吡拉米司特、吡羅昔康、吡洛芬、吡喃洛芬、羅非考昔、舒多昔康、舒林酸、舒洛芬、tenclofenac、噻洛芬酸、托芬那酸、托美丁、曲馬多、伐地考昔、佐美酸或它們的藥理學(xué)有效的堿性加成鹽。
35.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中親水藥物是二膦酸衍生物。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中二膦酸衍生物選自依替膦酸、氯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、奈立膦酸、替魯膦酸、利塞膦酸、cimadronic acid、伊班膦酸、奧帕膦酸、吡膦酸、唑來膦酸或它們藥理學(xué)有效的堿性加成鹽。
37.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中親水藥物是生物分子。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中生物分子選自核苷酸、寡核苷酸、多核苷酸、氨基酸、寡肽、多肽、蛋白質(zhì)、單糖、二糖、寡糖、多糖、粘多糖、肽聚糖或它們的組合。
39.一種用于經(jīng)皮給藥親水藥物的給藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括(a)至少一個藥物貯囊，其包含(i)有效治療劑量的親水藥物和(ii)有效流量增強(qiáng)劑量的堿性透過增強(qiáng)劑組合物，該組合物包含無機(jī)氫氧化物和含氮堿，其中0.1M含氮堿的水溶液的pH值比0.1M無機(jī)氫氧化物的水溶液的pH值低大約1.0至大約6.5，并且增強(qiáng)劑組合物中含氮堿與無機(jī)氫氧化物的摩爾比率在大約0.5n∶1至大約20n∶1的范圍，其中n是每個無機(jī)氫氧化物分子的氫氧根離子的數(shù)量；(b)用于使處于藥物-和增強(qiáng)劑傳遞關(guān)系中的系統(tǒng)保持在體表的手段，從而形成體表-系統(tǒng)界面的；和(c)在使用期間用作裝置的外表面的襯層。
40.一種用于經(jīng)皮給藥親水藥物的制劑，該制劑包括(a)有效治療劑量的親水藥物；(b)有效流量增強(qiáng)劑量的堿性透過增強(qiáng)劑組合物，該組合物包含無機(jī)氫氧化物和含氮堿，其中0.1M含氮堿的水溶液的pH值比0.1M無機(jī)氫氧化物的水溶液的pH值低大約1.0至大約6.5，并且增強(qiáng)劑組合物中含氮堿與無機(jī)氫氧化物的摩爾比率在大約0.5n∶1至大約20n∶1的范圍，其中n是每個無機(jī)氫氧化物分子的氫氧根離子的數(shù)量；和(c)適用于經(jīng)皮給藥的藥物學(xué)可接受的水性載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用堿性增強(qiáng)劑組合物來增強(qiáng)經(jīng)皮給藥的親水藥物的流量的方法、制劑和藥物給藥系統(tǒng)。所述增強(qiáng)劑組合物包含無機(jī)氫氧化物和較弱的含氮堿，其中所述堿的選擇是使0.1M含氮堿的水溶液的pH值比0.1M無機(jī)氫氧化物的水溶液的pH值低大約1.0至大約6.5。另外，增強(qiáng)劑組合物中含氮堿與無機(jī)氫氧化物的摩爾比率在大約0.5n∶1至大約20n∶1的范圍內(nèi)，其中n是每個無機(jī)氫氧化物分子中的氫氧根離子的數(shù)量。
文檔編號A61K9/70GK1886105SQ200480035299
公開日2006年12月27日 申請日期2004年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月14日
發(fā)明者T－M·許, E·雅各布森, E·盧奧, N·T·格里岑科, A·T·J·?；?申請人:德馬全茲股份有限公司