專利名稱：含有胰島素的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的含有胰島素的油基藥物組合物。本發(fā)明也涉及制備該組合物的方法。
為了使治療劑顯示出其最大功效，常常需要它們以微細的分散形式或以能夠在機體內(nèi)導(dǎo)致快速分散作用的形式提供給機體。達到這種目的的最簡便途徑是所述治療劑以液體形式作為溶液給藥。雖然存在于含水介質(zhì)中的溶液最容易制成，并且制造方便，但含有大量游離水的制劑可能存在保存期短和長時間保藏穩(wěn)定性有限的缺點。特別當(dāng)是蛋白質(zhì)的情況時，小分子的水可以穿透到蛋白質(zhì)的內(nèi)部并且引起構(gòu)象改變，同時形成和重構(gòu)氫鍵，由此可導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性，并且喪失活性。另一缺點是含有水分的溶液常常與藥物制劑的其他的潛在賦形劑不相容(例如，油類，或在干燥形式起作用的物質(zhì))。
所以，獲得親水性治療劑之非水溶劑中的溶液是人們十分期望的。所述介質(zhì)的一個實例是聚乙二醇，如PEG200。其他實例是甘油、丙二醇、四甘醇和transcutol。不幸的是，在無水相媒介的條件下，胰島素以高濃度溶解在這些介質(zhì)中的能力非常有限。
而且，胰島素難以溶解在親水性溶劑中，甚至當(dāng)水存在時亦如此。一般地，僅能獲得低濃度的胰島素，并且在可得的制備方法中溶解時間過長以至無法使用。
配制胰島素的困難是該技術(shù)領(lǐng)域中公認的，迄今為止為克服它們已作了許多嘗試。
因此，譬如WO95/13795描述了親水性物質(zhì)如胰島素存在于疏水相中的單相制劑，通過以下方法可獲得這些制劑使親水性物質(zhì)與兩親物在液體介質(zhì)中結(jié)合，除去液體介質(zhì)殘留下兩親物和親水性分子的陣列(array)，隨后使疏水性溶劑包繞該陣列。所用液體介質(zhì)可以是極性有機溶劑，如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或冰醋酸，或可以是水，在后一情況中，可利用冷凍干燥除去水。
WO96/17593公開了采用溶解助劑制備的類似組合物，該溶解助劑選自(a)具有至少一定程度極性的低分子量化合物，(b)脂溶性有機酸(c)兩親物和(d)甘油或其它多元醇。(a)和(b)兩者特別可以是羧酸。然而，如同WO95/13975所述，一個關(guān)鍵步驟是除去液體介質(zhì)。
除去液體介質(zhì)的要求需要一個分離步驟并且在制備過程中引入了額外的復(fù)雜性。因此希望制得制劑而無需這種步驟。
美國專利號5284657(Abbot實驗室)公開了用于舌下或經(jīng)頰給予治療劑的藥物組合物，其中的治療劑是那些通常在口服給藥時會發(fā)生降解的治療劑，尤其是多肽類物質(zhì)(特別是胰島素)，所述藥物組合物除了含有治療劑以外還含有一種溶劑體系，該溶劑體系包括無毒醇(特別是丙二醇或聚乙二醇)和一種口腔粘膜轉(zhuǎn)運促進劑，所述促進劑可以是酸(特別是乳酸)或精油或揮發(fā)油。優(yōu)選的多肽是亮丙瑞林(Ieuprolide)，優(yōu)選的醇是乙醇并且優(yōu)選的酸是苯甲酸。該專利中沒有含胰島素制劑的具體實施例。所述制劑可以任選地含有選自水或可藥用油的共溶劑。無毒醇占載體總體積的約50-95％w/v，轉(zhuǎn)運促進劑約為0.5-50％w/v，并且當(dāng)存在時共溶劑為約5-50％w/v。這篇專利中不曾建議任何可用來口服給藥的制劑，即用于自消化道吸收。
美國專利號5206219(Applied Analytical Industries Inc.)公開了適合口服給藥的腸溶包衣藥物組合物，該組合物含有配制在含藥用溶劑(如聚乙二醇或丙二醇)和脂質(zhì)藥用溶劑(如油酸)的介質(zhì)中的蛋白質(zhì)藥物，特別可以是胰島素。通常，這些共溶劑的量是約15-35％的多元醇至30-60％的脂質(zhì)。多元醇溶劑相也可以特別含有有機酸(如檸檬酸)作為穩(wěn)定劑，以及高HLB表面活性劑。脂質(zhì)相也可以含有附加成分，如膽甾醇、磷脂和親脂性表面活性劑。該組合物據(jù)稱為澄清液體的形式，其性質(zhì)可以是自由流動的至微粘性的。
英國專利申請GB2142238(Nitto Electric Industrial Co.)公開了經(jīng)皮給藥的藥物組合物，該組合物在含有三種組分的載體中含有藥劑(如苯并二氮雜)，第一組分(A)可以選自任選的鹵代的脂族烴；脂族羧酸酯；醚；酮；或脂族一元醇，所有這些物質(zhì)本質(zhì)上疏水。第二組分(B)可以特別是乳酸，第三組分(C)是二醇。(A)的重量以(A)+(B)計為0.1-80％，并且(C)的重量優(yōu)選為(B)重量的10-100％(重量)。
WO98/00155(猶他大學(xué)研究基金會(University of Utah ResearchFoundation))同時公開了降鈣素的含水液體組合物和降鈣素的非水液體組合物，所述含水液體組合物含有SDS和有機酸的含水混合物，所述非水液體組合物含有約90-100％(體積)的C8/C10甘油單酯和甘油二酯與約0-10％(體積)的極性非水溶劑的混合物。
然而，仍然需要改進的胰島素制劑。
我們目前驚奇地發(fā)現(xiàn)，可以將胰島素和任選的抑酶肽以非常高的濃度和相對短的時間溶解在非水親水性溶劑中。我們進一步發(fā)現(xiàn)，所得溶液可以與疏水性溶劑(如中鏈偏甘油酯)混合，以提供特別適宜藥學(xué)給藥，尤其是口服途徑給藥的組合物。本發(fā)明的組合物優(yōu)選為微細懸浮液的形式。
本發(fā)明的組合物(如此后定義)發(fā)現(xiàn)具有多個優(yōu)點。所以，它們可以以少數(shù)相對簡捷的工藝步驟來制備，避免采用冷凍干燥或其它除水技術(shù)。它們一般含有較少組分并且比制備上述制劑的多種復(fù)雜性小。當(dāng)獲得呈懸浮液的本發(fā)明組合物時，這些組合物是具有均勻和可重現(xiàn)粒度的穩(wěn)定懸浮液。所提供的微細懸浮液形式的胰島素不同于現(xiàn)有技術(shù)的已知制劑(如微乳液)且在穩(wěn)定性方面優(yōu)于這類制劑。另外，該組合物提供高濃度的胰島素，并且證實在口服給藥后胰島素吸收水平良好。特別令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，鑒于事實上該胰島素組合物僅懸浮在油相中，沒有非水親水性介質(zhì)不具有藥用所必不可少的活性。
在第一方面中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，該組合物含有存在于基本非水親水性介質(zhì)中的、任選與抑酶肽混合的胰島素溶液，所述介質(zhì)中含有醇和共溶劑；所述介質(zhì)與中鏈偏甘油酯結(jié)合(association)，所述中鏈偏甘油酯任選擇地與長鏈PEG類物質(zhì)混合。
在第二方面，本發(fā)明提供一種制備含有任選與抑酶肽混合的胰島素的藥物制劑的方法，按照第一方面，該方法包括步驟(a)將所述胰島素和任選的抑酶肽溶解在基本非水的親水性介質(zhì)中，該介質(zhì)含有醇和共溶劑，和(b)使所得溶液與中鏈偏甘油酯結(jié)合，如果必要或希望，所述中鏈偏甘油酯與長鏈PEG物質(zhì)混合。
本發(fā)明中所用的醇可以包括，例如C2-C8一元醇，如乙醇、正丙醇、異丙醇或叔丁醇；C2-C8多元醇，例如二醇，如乙二醇(1，2-乙二醇)、丙二醇(1，2-丙二醇)、亞丙基二醇(1，3-丙二醇)或甘油(1，2，3-丙三醇)，或末端帶有一個或兩個羥基的醚或聚醚，如聚乙二醇、四甘醇或transcutol。應(yīng)理解，當(dāng)聚乙二醇用作溶劑時，它應(yīng)是液體。通常，分子量小于600道爾頓的聚乙二醇適用。所以，優(yōu)選的聚乙二醇包括PEG200、PEG300和PEG400。優(yōu)選的醇是液態(tài)聚乙二醇，如PEG300，或多元醇，如甘油或丙二醇或其混合物。聚乙二醇可以多種商品名稱獲得，譬如PEG300以商品名Macrogol300TM可得。
共溶劑可以是酸，如羧酸或磺酸；弱酸的鹽，如乙酸鈉或熊脫氧膽酸鈉；弱堿，如三乙胺；或兩性離子化合物，如肉堿。
適用于本發(fā)明的羧酸可以是，例如C2-C8烷基羧酸，任選地被OH取代并且?guī)в?、2或3個羧基。所述羧酸的實例包括乙酸、乳酸、檸檬酸、己酸或蘋果酸。該酸優(yōu)選是乳酸或乙酸。特別優(yōu)選的酸是室溫下為液態(tài)的DL-乳酸。
適用于本發(fā)明的磺酸可以例如是苯磺酸、甲苯磺酸或甲磺酸。
在一個優(yōu)選實施方案中，親水性介質(zhì)同時含有酸性和羥基官能團。這些可以通過混合定義如上的羧酸和醇來提供。另外，酸和羥基功能團可以由同一化合物提供，例如乳酸。DL-乳酸是特別適用于本發(fā)明的共溶劑。
應(yīng)選擇親水性介質(zhì)的組分使胰島素(和抑酶肽，如果存在)溶解。優(yōu)選該大分子物質(zhì)達到完全溶解。親水性介質(zhì)可以含有一種以上的醇和/或一種以上的共溶劑。應(yīng)理解，含有非水親水性溶解介質(zhì)的一種或多種溶劑和共溶劑應(yīng)可混溶。
另外發(fā)現(xiàn)，DL-乳酸單獨(即不與醇混合)可以為胰島素和任選的抑酶肽提供適當(dāng)?shù)姆撬H水性溶解介質(zhì)。所以在另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，該組合物含有任選與抑酶肽混合的、存在于DL-乳酸中的胰島素溶液，該溶液與中鏈偏甘油酯結(jié)合，所述中鏈偏甘油酯任選地與長鏈PEG物質(zhì)混合。
本發(fā)明也提供一種制備含有與任選的抑酶肽混合的胰島素的藥物制劑的方法，按照第一方面該方法包括步驟(a)將胰島素和任選的抑酶肽溶解在DL-乳酸中，和(b)使所得溶液與中鏈偏甘油酯結(jié)合，如果必要或希望，所述中鏈偏甘油酯與長鏈PEG物質(zhì)混合。
所以，本發(fā)明的特定非水親水性溶解介質(zhì)包括·一種醇，如聚乙二醇、四甘醇或transcutol，該醇與C2-C8一元醇或C2-C8多元醇和羧酸或磺酸或鹽如(熊脫氧膽酸鈉或乙酸鈉)混合；·一種醇，如聚乙二醇、四甘醇或transcutol，該醇與C2-C8一元醇或C2-C8多元醇和弱堿(如三乙胺)或兩性離子化合物(如肉堿)混合；·一種醇，如聚乙二醇、四甘醇或transcutol，該醇與羧酸或磺酸或與鹽如(熊脫氧膽酸鈉或乙酸鈉)混合；·一種醇，如聚乙二醇、四甘醇或transcutol，該醇與兩性離子化合物如肉堿混合；·C2-C8多元醇，如甘油或丙二醇，該醇與羧酸或磺酸或與鹽(如熊脫氧膽酸鈉、乙酸鈉或L-乳酸鈉)混合；·DI-乳酸。
因此，適用的溶解介質(zhì)包括聚乙二醇＋丙二醇或甘油＋乙酸、檸檬酸、乳酸或己酸；聚乙二醇＋1，2-丙二醇、1，3-丙二醇或甘油＋DL-乳酸；聚乙二醇＋1，2-丙二醇、1，3-丙二醇或甘油＋三乙胺或肉堿；聚乙二醇＋檸檬酸、乳酸或己酸；聚乙二醇＋DL-乳酸；聚乙二醇＋肉堿；聚乙二醇＋1，2-丙二醇、1，3-丙二醇或甘油＋熊脫氧膽酸鈉或乙酸鈉；聚乙二醇＋熊脫氧膽酸鈉或乙酸鈉；1，2-丙二醇、1，3-丙二醇或甘油＋乙酸、檸檬酸、乳酸或己酸；1，2-丙二醇、1，3-丙二醇或甘油＋熊脫氧膽酸鈉、乙酸鈉或L-乳酸鈉；和DL-乳酸。
本發(fā)明優(yōu)選的親水性溶解介質(zhì)是聚乙二醇和DL-乳酸的混合物。
在本發(fā)明的組合物中，中鏈甘油酯優(yōu)選地選自甘油單酯和甘油二酯(偏甘油酯)，適宜的是中鏈甘油單酯和甘油二酯的混合物。適用于本發(fā)明的中鏈偏甘油酯具有8-10個碳原子的鏈長，例如可以含有直鏈飽和脂肪酸。特別是甘油單酯可以占油相總量的40-90％，優(yōu)選60-70％。適當(dāng)?shù)母视王セ旌衔锏膶嵗承┘墑e的AkolineTM(購自Karlshamns瑞典，S/34782Karlshamn，瑞典)和某些級別的ImwitorTM(Condea，德國)。這些產(chǎn)品主要含有癸酸(C10)和辛酸(C8)的甘油單酯和甘油二酯的混合物。
中鏈偏甘油酯優(yōu)選的占組合物總量的至少80％，優(yōu)選85％和優(yōu)選90％。親水相優(yōu)選的不超過該組合物總量的20％，優(yōu)選不超過15％和更優(yōu)選不超過10％。
在本發(fā)明的某些實施方案中，可能需要或希望向中鏈甘油酯中加入長鏈PEG類物質(zhì)，如聚氧化乙烯-40-單硬脂酸酯(POE-40-S)或PEG3350。發(fā)現(xiàn)這有助于懸浮液的形成。然而已發(fā)現(xiàn)，通常胰島素?zé)o需加入此類物質(zhì)就可形成懸浮液。
如果希望，中鏈偏甘油酯可以含有制藥領(lǐng)域中已知的試劑，例如有助于體內(nèi)分散。所以，甘油酯可以含有表面活性劑，如聚氧乙烯化蓖麻油衍生物或其他含POE表面活性劑。
本發(fā)明的組合物可以通過如下方法來制備將胰島素和任選的抑酶肽溶解在定義如上的基本非水親水性介質(zhì)(如聚乙二醇和DL-乳酸的混合物)中，并且將所得溶液與如上定義的、任選地與長鏈PEG物質(zhì)混合的中鏈偏甘油酯混合?；旌蠒r，胰島素可能由親水性介質(zhì)中沉淀出來形成微細懸浮液。組分的混合可以通過常規(guī)方法進行。譬如，可以在攪拌下將該大分子溶液加入偏甘油酯中。
我們還發(fā)現(xiàn)，由此在本發(fā)明組合物中形成的胰島素比直接懸浮在中鏈甘油酯中的胰島素樣品具有更小的粒度。另外發(fā)現(xiàn)該組合物具有均勻和相對窄的粒度范圍。所以，50％(重量)的微粒具有小于30微米，優(yōu)選小于5微米的直徑(D50)，例如0.5-5.0微米之間。該粒度范圍早已被報導(dǎo)是適宜腸攝取的物質(zhì)。
我們進一步發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明組合物中90％(重量)的微粒的直徑(D90)小于50微米，優(yōu)選小于30微米，例如1-30微米。
本發(fā)明的優(yōu)選組合物含有胰島素的微細懸浮液，其通過如下結(jié)合形成(a)中鏈偏甘油酯和(b)胰島素在基本非水親水性介質(zhì)中的溶液，所述介質(zhì)含有一種或多種選自聚乙二醇、四甘醇、transcutol和多元醇的溶劑和一種羧酸的共溶劑，優(yōu)選所述介質(zhì)提供酸性官能團和羥基官能團；其中組分(a)占該組合物總量的至少90％，且組分(b)不超過組合物總量的10％。
如上所述，本發(fā)明的組合物得到無需水的胰島素制劑，這是非常優(yōu)越的。所以，該組合物通常優(yōu)選為非水的。然而，在某些情況中，親水相可能難以避免或被設(shè)計為含有少量的水分，并且本發(fā)明不排除這種情況。所用水的含量優(yōu)選不超過組合物總量的5％。
本發(fā)明組合物的另一優(yōu)點在于，它們確保胰島素能夠以相對高濃度溶解在非水親水性介質(zhì)中。所以，優(yōu)選地胰島素在親水相中存在的濃度至少為75mg/ml，更優(yōu)選至少100mg/ml并且在某些情況中至少400mg/ml。
在另一方面，本發(fā)明提供通過以下步驟可獲得的胰島素(a)將胰島素溶解在定義如上的基本非水親水性介質(zhì)中，例如聚乙二醇和DL-乳酸的混合物；(b)將所得溶液與定義如上的中鏈偏甘油酯混合；(c)沉淀出胰島素的微細懸浮液；和(d)分離胰島素。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的組合物在對豬十二指腸給藥后具有良好的胰島素吸收作用。
本發(fā)明的組合物可以適用于多種途徑。所以，它們可以直接用于向人體或動物對象給藥，或它們可被進一步改造以適合于特定的給藥方式和途徑。
優(yōu)選本發(fā)明的組合物經(jīng)改造以液體制劑給藥。它們可以填充在膠囊中，例如硬或軟明膠膠囊，其可任選地被腸溶包衣。
所述組合物可以被配制成含有和經(jīng)給藥提供介于該化合物常規(guī)劑量范圍內(nèi)的胰島素水平。也構(gòu)思了本發(fā)明的組合物也適用于其他親水性大分子的制劑，特別是蛋白質(zhì)和多糖類。所以應(yīng)理解，本發(fā)明不限于胰島素和抑酶肽的組合物，而是擴展到其他親水性大分子的組合物，它們在本發(fā)明所述條件下形成微細懸浮液。
在某些情況中，上述親水相本身可以用作藥物組成，無需與疏水相混合。據(jù)信，上述親水相本身代表一種新的藥物組成。
所以，本發(fā)明的另一方面提供一種藥物組合物，該組合物含有在基本非水親水性介質(zhì)中的胰島素和任選的抑酶肽之溶液，所述介質(zhì)含有定義如上的醇和共溶劑。
本發(fā)明優(yōu)選的親水性組合物含有在上述特別和具體親水介質(zhì)中的胰島素溶液，最優(yōu)選胰島素在聚乙二醇和DL-乳酸中的溶液。
本發(fā)明的親水性組合物可以直接用于向人體或動物對象給藥，或它們可進一步經(jīng)改造用于特定的給藥方式和途徑。
實驗制劑本發(fā)明的組合物制備如下g/批 mg/膠囊胰島素(人)*7.435 4.089甘油單酯和甘油二酯933.56 512.9D，L-乳酸 30 16.50Macrogol300TM30 16.50*基于26.9iu/mg的典型效價1.將胰島素溶解在D，L-乳酸和Macrogol 300TM的混合物中，將所得溶液與甘油單酯和甘油二酯混合形成微細分散體。
2.所得分散體填充入白色、不透明軟明膠膠囊中。干燥膠囊直至殼的含水量小于14％。
3.用腸溶包衣液將膠囊包衣得到每個膠囊目標(biāo)(target)重量為142mg。粒度將分散體用AkolineTM稀釋并且通過激光散射、利用MalvernMastersizerTM測定該懸浮胰島素的粒度。
在按照上述方法(階段1)制備的胰島素懸浮液的典型批次中，發(fā)現(xiàn)胰島素具有如表1所示的粒度，實施例A-H
表1胰島素分散體制劑的粒度數(shù)據(jù)
注7.435mg的效價為26.9iu的胰島素相當(dāng)于200iu。下列制劑制備如下胰島素胰島素 溶劑 共溶劑 可溶？加入Akoline用量(用量)(用量)7mgGly(40μl) 乙酸(10mg) 是不透明7mgPG(40μl)檸檬酸(10mg) 是半透明7mgPG(40μl)乙酸(10mg) 是半透明7mgPG(40μl)己酸(10mg) 是半透明7mgPEG(50μl) 甘油/TEA(50μl/10μl)是形成懸浮液7mgPEG(40μl) 肉堿(10mg) 是澄清溶液7mgPEG(25μl) DL-乳酸(25μl) 是絮狀7mgPEG(25μl) DL-乳酸(25μl) 是懸浮液(Akoline/POE)7mgGly(40μl) NaAc(10mg) 是半透明7mgGly(40μl) L-乳酸(10mg) 是混濁7mgPD(40μl)NaAc(10mg) 是澄清7mgPD(40μl)Na-L乳酸(10mg) 是澄清7mgPD(40μl)L-乳酸(10mg) 是混濁7mgGly(20μl) PEG/NaAc(20μl/10mg) 是澄清7mgGly(20μl) PEG/L-乳酸(20μl/10mg) 是混濁7mgPEG(20μl) NaAc(10mg) 是澄清7mgPEG(20μl) L-乳酸(10mg) 是半透明7mgPD(20μl)苯磺酸(10mg) 是澄清胰島素和抑酶肽胰島素溶劑 共溶劑 可溶？加入Akoline用量7mg/10mgGly(40μl)檸檬酸(10mg)是混濁7mg/10mgPEG(40μl)檸檬酸(10mg)是混濁7mg/10mgGly(20μl)PEG/檸檬酸(20μl/10mg) 是混濁7mg/10mgGly(40μl)乙酸(10mg) 是混濁7mg/10mgGly(20μl)PEG/乙酸(20μl/10mg)是混濁7mg/10mgPEG(25μl)DL-乳酸(25mg) 是澄清溶液Gly＝甘油PG＝丙二醇(1，2-丙二醇)PEG＝聚乙二醇TEA＝三乙胺PD＝1，3-丙二醇NaAc＝乙酸鈉生物試驗下列生物試驗中采用的制劑的詳細情況如表2所述。
批號YNB83108是含有懸浮在Akoline中的胰島素的參比批次。批號YNBP83109是安慰劑(只含載體)。這些作為對照。
表2
所有制劑均以mg/劑量給出。
表2中所示和在生物試驗中所用的制劑制備如下利用下述方法制備批次YNA82801和YNA82802，生產(chǎn)規(guī)模為1kg(a)制備溶劑體系，利用電磁攪拌器將胰島素溶解在溶劑中。
(b)在連續(xù)高剪切混合(Silverson攪拌器)下，將胰島素溶液緩慢加入遞送劑中。
(c)將分散體作為液體對豬給藥。
批次YNB83005和GNB82101以20g規(guī)模制備如下(a)制備溶劑體系，利用試管在渦旋攪拌器中將胰島素溶解在溶劑中。
(b)在渦旋攪拌器中的試管內(nèi)混合遞送劑和胰島素溶液。
(c)將分散體加入1號硬明膠膠囊中對豬給藥。腸內(nèi)吸收測試如上制備的批次在口服給予200iu的劑量后全身性遞送胰島素的功效?？诜o藥的模擬是通過將分散體直接經(jīng)過插管施用在豬的十二指腸，并且測量胰島素相對于基線水平的增量，基線水平在胰島素給藥之前測定。如下表3和4中的數(shù)據(jù)證實，分散體制劑可全身性遞送胰島素，而直接混懸在甘油單酯和甘油二酯中的胰島素未表現(xiàn)出遞送胰島素。表3中的數(shù)據(jù)給出的是由8頭豬(批次YNA8280l和YNA82802)和7頭豬(參比批次YNB83108)獲得的各個數(shù)據(jù)的平均值(標(biāo)準(zhǔn)偏差)。表4提供由各頭豬獲得的數(shù)據(jù)。
表3
表4
(a)在240分鐘后達到的基于基線的變化；不考慮陽性反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，該組合物在基本非水親水性介質(zhì)中含有胰島素和任選的抑酶肽，所述介質(zhì)含有醇和共溶劑，介質(zhì)與任選地和長鏈PEG類物質(zhì)混合的中鏈偏甘油酯結(jié)合。
2.按照權(quán)利要求1的藥物組合物，其中醇選自C2-C8一元醇；C2-C8多元醇，或帶有一個或兩個羥基端基的醚或聚醚。
3.按照權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中所述醇選自乙醇、正丙醇、異丙醇、叔丁醇、乙二醇(1，2-乙二醇)、丙二醇(1，2-丙二醇)、亞丙基二醇(1，3-丙二醇)、甘油(1，2，3-丙三醇)、聚乙二醇、四甘醇和transcutol。
4.按照權(quán)利要求1-3任一項的藥物組合物，其中所述醇是聚乙二醇、四甘醇或transcutol，其任選地與丙二醇(1，2-丙二醇)、亞丙基二醇(1，3-丙二醇)或甘油(1，2，3-丙三醇)混合。
5.按照權(quán)利要求1-3任一項的組合物，其中醇是丙二醇(1，2-丙二醇)、亞丙基二醇(1，3-丙二醇)或甘油(1，2，3-丙三醇)。
6.按照權(quán)利要求1-5任一項的組合物，其中液體聚乙二醇選自PEG200、PEG300和PEG400。
7.按照權(quán)利要求1-6任一項的組合物，其中所述共溶劑選自酸；弱酸的鹽；弱堿；或兩性離子化合物。
8.按照權(quán)利要求7的組合物，其中所述共溶劑選自羧酸、磺酸、乙酸鈉、熊脫氧膽酸鈉、三乙胺和肉堿。
9.按照權(quán)利要求1-8任一項的組合物，其中所述羧酸是C2-C8烷基羧酸，任選地被OH取代且?guī)в?、2或3個羧基。
10.按照權(quán)利要求1-9任一項的組合物，其中所述羧酸選自乙酸、乳酸、檸檬酸、己酸和蘋果酸。
11.按照權(quán)利要求10的組合物，其中所述羧酸是D，L-乳酸。
12.按照權(quán)利要求1-11任一項的組合物，其中親水性介質(zhì)含有選自聚乙二醇、四甘醇和transcutol的醚或聚醚，其與C2-C8一元醇或C2-C8多元醇，和羧酸或磺酸或選自熊脫氧膽酸鈉或乙酸鈉的鹽混合。
13.按照權(quán)利要求1-11任一項的組合物，其中親水性介質(zhì)含有選自聚乙二醇、四甘醇或transcutol的醚或聚醚，其與C2-C8一元醇或C2-C8多元醇和弱堿或兩性離子化合物混合。
14.按照權(quán)利要求1-11任一項的組合物，其中親水性介質(zhì)含有選自聚乙二醇、四甘醇和transcutol的醚或聚醚，其與羧酸或磺酸或選自熊脫氧膽酸鈉或乙酸鈉的鹽混合。
15.按照權(quán)利要求1-11任一項的組合物，其中親水性介質(zhì)含有選自聚乙二醇、四甘醇或transcutol的醚或聚醚，其與兩性離子化合物混合。
16.按照權(quán)利要求12-15任一項的組合物，其中聚醚是聚乙二醇。
17.按照權(quán)利要求1-11任一項的組合物，其中親水性介質(zhì)含有C2-C8多元醇，其與羧酸或磺酸或選自熊脫氧膽酸鈉、乙酸鈉和L-乳酸鈉的鹽混合。
18.按照權(quán)利要求1-11任一項的組合物，其中親水性介質(zhì)選自聚乙二醇＋1，2-丙二醇、1，3-丙二醇或甘油＋乙酸、檸檬酸、乳酸或己酸；聚乙二醇＋1，2-丙二醇、1，3-丙二醇或甘油＋DL-乳酸；聚乙二醇＋1，2-丙二醇、1，3-丙二醇或甘油＋三乙胺或肉堿；聚乙二醇＋檸檬酸、乳酸或己酸；聚乙二醇＋DL-乳酸；聚乙二醇＋肉堿；聚乙二醇＋1，2-丙二醇、1，3-丙二醇或甘油＋熊脫氧膽酸鈉或乙酸鈉；聚乙二醇＋熊脫氧膽酸鈉或乙酸鈉；1，2-丙二醇、1，3-丙二醇或甘油＋乙酸、檸檬酸、乳酸或己酸；1，2-丙二醇、1，3-丙二醇或甘油＋熊脫氧膽酸鈉、乙酸鈉或L-乳酸鈉；和DL-乳酸。
19.一種藥物組合物，該組合物含有胰島素與任選的抑酶肽混合的DL-乳酸溶液，所述溶液與任選地和長鏈PEG類物質(zhì)混合的中鏈偏甘油酯結(jié)合。
20.按照權(quán)利要求1-19任一項的組合物，其中所述中鏈偏甘油酯包含中鏈甘油單酯和甘油二酯的混合物。
21.按照權(quán)利要求1-20任一項的組合物，其中所述中鏈偏甘油酯占該組合物的至少80％，且親水性介質(zhì)不超過該組合物總量的20％。
22.按照權(quán)利要求1-21任一項的組合物，其中胰島素以至少75mg/ml的濃度存在于親水性介質(zhì)中。
23.按照權(quán)利要求1-22的組合物，其中胰島素形成微細懸浮液。
24.一種制備權(quán)利要求1-18和20-23任一項所述的含胰島素的藥物制劑的方法，所述胰島素任選地與抑酶肽混合，該方法包括步驟(a)將胰島素和任選的抑酶肽溶解在基本非水的親水性介質(zhì)中，該介質(zhì)含有醇和共溶劑，和(b)使所得溶液與中鏈偏甘油酯結(jié)合，如果必要或希望，所述中鏈偏甘油酯與長鏈PEG物質(zhì)混合。
25.一種制備權(quán)利要求19所述的含胰島素的藥物制劑的方法，所述胰島素任選地與抑酶肽混合，該方法包括步驟(a)將胰島素和任選的抑酶肽溶解在DL-乳酸中，和(b)使所得溶液與中鏈偏甘油酯結(jié)合，如果必要或希望，所述中鏈偏甘油酯與長鏈PEG物質(zhì)混合。
26.按照權(quán)利要求1-23任一項的組合物在口服給藥中的應(yīng)用。
27.由下列步驟獲得的胰島素(a)將胰島素溶解在定義如上的基本非水親水性介質(zhì)中；(b)將所得溶液與定義如上的中鏈偏甘油酯混合；(c)沉淀出胰島素的微細懸浮液；和(d)分離胰島素。
28.按照權(quán)利要求27的胰島素，其中50％(重量)的微粒具有小于30微米的直徑。
全文摘要
一種藥物組合物,該組合物在基本非水親水性介質(zhì)中含有胰島素和任選的抑酶肽,所述介質(zhì)含有醇和共溶劑,其與任選地和長鏈PEG類物質(zhì)混合的中鏈偏甘油酯結(jié)合。
文檔編號C07K14/435GK1329502SQ9981398
公開日2002年1月2日 申請日期1999年12月3日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月4日
發(fā)明者R·C·紐, J·R·蘭格瑞芝, C·J·史密斯 申請人:普羅瓦利斯英國有限公司