專(zhuān)利名稱(chēng)：芪參益氣滴丸在制備防治老年癡呆藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及芪參益氣滴丸在制備預(yù)防和治療老年癡呆藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
老年癡呆是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性退行性變性疾病，起病緩慢，病程為慢性進(jìn)行，平均5-10年，以全面進(jìn)行性癡呆為特征。老年癡呆中以血管性癡呆(Vascular dementia，VD)和阿爾茨海默(Alzheimer′s Disease，AD)最為多見(jiàn)。主要表現(xiàn)為記憶、語(yǔ)言、判斷、認(rèn)識(shí)、思維、行為、性格，和情感等高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)障礙，伴失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、失寫(xiě)和失讀等，最后病人變得呆滯，茫然，臥床，常因褥瘡、營(yíng)養(yǎng)不良、肺炎等繼發(fā)軀體病，或因衰竭而死亡。老年癡呆治療藥物有腦血循環(huán)改善劑、腦能量代謝激活劑、腦神經(jīng)傳遞功能改善劑、神經(jīng)肽、神經(jīng)生長(zhǎng)因子和中草藥等?？傮w而言，對(duì)輕度癡呆患者，藥物能在一定程度上改善癡呆癥狀或延緩癡呆進(jìn)展。由于老年癡呆發(fā)病因迄今不明，抗癡呆藥物的研究與開(kāi)發(fā)仍然比較困難，尋求療效較好的抗癡呆藥成為廣大醫(yī)藥工作者的追求目標(biāo)。
芪參益氣滴丸由黃芪、丹參、三七和降香組成，用以治療氣虛血瘀型冠心病心絞痛。中國(guó)專(zhuān)利CN1375316A公開(kāi)了該制劑的組成、制法以及在冠心病心絞痛方面的用途，但該藥在防治老年癡呆方面的作用尚未見(jiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供芪參益氣滴丸在制備防治老年癡呆藥物中的應(yīng)用。
芪參益氣滴丸是按重量百分比由下列組分制備而成黃芪22.2％～66.8％，丹參11.6％～33.4％，三七2.5％～13.5％，降香14.5％～44.3％。其最佳配比為黃芪44.7％、丹參26.7％、三七6.3％、降香22.3％；或者以黃芪41.2％、丹參23.8％、三七4.5％、降香30.5％。
為了更好的理解本發(fā)明，下面通過(guò)芪參益氣滴丸對(duì)老齡小白鼠學(xué)習(xí)記憶功能及記憶再現(xiàn)功能影響，并活體檢測(cè)老年小白鼠的局部腦血流量(rCBF)，大腦皮質(zhì)的乙酰膽堿(Ach)和腦尾核的多巴胺(DA)含量，說(shuō)明芪參益氣滴丸在防治老年癡呆方面的作用。
一、動(dòng)物分組選用昆明小鼠90只，雌雄各半，體重30～60g。9個(gè)月齡后隨機(jī)分成3組，每組各30只，分別為芪參益氣滴丸大劑量組45mg/kg、芪參益氣滴丸小劑量組30mg/kg，空白對(duì)照組；治療組灌胃給藥。喂養(yǎng)至12個(gè)月齡后，開(kāi)始實(shí)驗(yàn)。
二、方法1.學(xué)習(xí)記憶能力測(cè)試用穿梭箱光-電逃避性條件反射檢測(cè)各組小白鼠的學(xué)習(xí)記憶功能。將小鼠放箱內(nèi)適應(yīng)2分鐘，單獨(dú)光刺激5秒，繼之電擊10秒。間隔1分鐘后，再做一次，每日訓(xùn)練20次，以見(jiàn)光后逃入安全區(qū)為正確反應(yīng)，在一實(shí)驗(yàn)日的20次測(cè)試中，連續(xù)10次中有9次正確為形成條件反射標(biāo)準(zhǔn)。連續(xù)訓(xùn)練7天。記錄每只小鼠形成條件反射的所需天數(shù)、所需測(cè)試次數(shù)。
2.記憶再現(xiàn)能力測(cè)試在學(xué)習(xí)記憶訓(xùn)練停止1周后，再按以上方法測(cè)試，并記錄各組小白鼠形成條件反射所需的測(cè)試次數(shù)。
3.局部腦血流測(cè)定將小白鼠麻醉后，將其固定在立體定位儀上，剪開(kāi)頭部皮膚，暴露出顱骨，以十字縫交叉處為起點(diǎn)定位，前0.5mm，旁0.5mm處鉆孔至腦膜，去腦膜，插入鉑黑電極，深達(dá)0.5mm處。待儀器穩(wěn)定后，使小白鼠吸入氫氣，用氫清除法測(cè)此處的腦血流量。
4.腦尾核部多巴胺含量的測(cè)定首先把香蕉糊電極放人多巴胺標(biāo)準(zhǔn)液，在伏安儀上-0.4v下富集10秒，以100mv/s速度陽(yáng)極掃描至+0.6v處，得一標(biāo)準(zhǔn)伏安曲線，其中多巴胺的峰電位在+0.21v處。然后將小白鼠麻醉后，將其固定在立體定位儀上，剪開(kāi)頭部皮膚，暴露出顱骨，以十字縫交叉處為起點(diǎn)定位，前0.5mm，旁0.5mm處鉆孔至腦膜，去腦膜，插入香蕉糊電極，深達(dá)2mm，Ag/AgCl及鉑絲電極插在頸部皮下形成通路，在伏安儀上-0.4v下富集30秒，以100mv/s速度陽(yáng)極掃描至+0.6v處，得一伏安曲線，在+0.21v處記下曲線的峰高，與標(biāo)準(zhǔn)多巴胺的峰高作比較即可得多巴胺的含量。
5.大腦皮層乙酰膽堿含量的測(cè)定首先把乙酰膽堿微電極放入系列乙酰膽堿標(biāo)準(zhǔn)液中，分別在活度計(jì)上測(cè)得相應(yīng)的電壓值，以mv對(duì)mol/L作一校正圖。小白鼠麻醉后，將其固定在立體定位儀上，剪開(kāi)頭部皮膚，暴露出顱骨，以十字縫交叉處為起點(diǎn)定位，前0.5mm，旁0.5mm處鉆孔至腦膜，去腦膜，插入乙酰膽堿微電極，深達(dá)0.5mm，Ag/AgCl電極插在頸部皮下形成通路，在活度計(jì)上測(cè)得相應(yīng)的電壓值，以此電壓值對(duì)應(yīng)于校正曲線上濃度值，即為乙酰膽堿含量。
6.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法測(cè)試次數(shù)、學(xué)習(xí)天數(shù)、DA、Ach、rCBF，以x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。每天形成的條件反射以出現(xiàn)的例數(shù)及所占的百分率表示，采用卡方檢驗(yàn)。
三、結(jié)果
1.小白鼠學(xué)習(xí)記憶功能測(cè)試結(jié)果老年小白鼠形成條件反射的平均測(cè)試次數(shù)，芪參益氣滴丸大劑量組、芪參益氣滴丸大劑量組與空白對(duì)照組對(duì)比明顯減少(P＜0.05，見(jiàn)表1)。老年小白鼠形成條件反射的平均學(xué)會(huì)天數(shù)，芪參益氣滴丸大劑量組、芪參益氣滴丸大劑量組與空白對(duì)照組對(duì)比明顯減少(P＜0.01，見(jiàn)表1)。
2.小白鼠記憶再現(xiàn)功能測(cè)試結(jié)果老年小白鼠記憶再現(xiàn)功能測(cè)試中形成條件反射前的平均測(cè)試次數(shù)，芪參益氣滴丸大劑量組、芪參益氣滴丸大劑量組與空白對(duì)照組對(duì)比明顯減少，具有顯著差異(P＜0.05，見(jiàn)表1)。
表1 芪參益氣滴丸對(duì)小白鼠學(xué)習(xí)記憶功能影響

注與空白對(duì)照組比較，*P＜0.05**P＜0.013.局部腦血流量(rCBF)測(cè)定結(jié)果小白鼠局部腦血流量，芪參益氣滴丸大劑量組、芪參益氣滴丸大劑量組與空白對(duì)照組對(duì)比明顯增多，均具有顯著差異(P＜0.05，見(jiàn)表2)。
4.腦部尾核多巴胺(DA)的含量測(cè)定結(jié)果老年小白鼠腦尾核部多巴胺的含量，芪參益氣滴丸大劑量組、芪參益氣滴丸大劑量組與空白對(duì)照組對(duì)比明顯增多，均具有顯著差異(P＜0.05，見(jiàn)表2)。
5.大腦皮層乙酰膽堿(Ach)含量的測(cè)定老年小白鼠大腦皮層的乙酰膽堿含量，芪參益氣滴丸大劑量組、芪參益氣滴丸大劑量組與空白對(duì)照組對(duì)比明顯增多，均有顯著差異(P＜0.05，見(jiàn)表2)。
表2 芪參益氣滴丸對(duì)小白鼠腦rCBF、DA、ACH影響

注與空白對(duì)照組比較，*P＜0.05
上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示芪參益氣滴丸可以明顯提高形成條件反射的鼠數(shù)，并能減少老年小白鼠形成條件反射所需的學(xué)習(xí)天數(shù)、測(cè)試次數(shù)，因此可以說(shuō)明芪參益氣滴丸對(duì)記憶的獲得和鞏固有促進(jìn)作用。在記憶再現(xiàn)實(shí)驗(yàn)中，治療組形成條件反射所需的測(cè)試次數(shù)明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明芪參益氣滴丸對(duì)記憶再現(xiàn)功能也有改善作用。一般認(rèn)為乙酰膽堿與近期記憶功能有關(guān)，而多巴胺則與精神情緒有關(guān)。老齡動(dòng)物或老年癡呆患者大腦皮層、海馬等部位的乙酰膽堿含量均明顯下降，且伴有腦血流量及腦代謝功能降低。本文實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)芪參益氣滴丸可以提高大腦皮質(zhì)的乙酰膽堿和腦尾核的多巴胺含量，顯著提高治療組的腦血流量。上述實(shí)驗(yàn)表明芪參益氣滴丸對(duì)老年癡呆有改善作用。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的藥物做進(jìn)一步說(shuō)明，下述各實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而并非對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例一取黃芪86.5g、丹參21.3g、三七3.5g、降香20.6g、輔料聚乙二醇-6000 30g。將經(jīng)粉碎的丹參、三七，水煎煮2次，每次加7倍量水，每次2小時(shí)，合并煎煮液，濾過(guò)，濾液濃縮至900ml，加入95％乙醇，使醇濃度達(dá)到70％，靜置12～24小時(shí)，濾過(guò)，回收乙醇，濃縮成相對(duì)密度為1.32～1.38(50～60℃)的浸膏；將經(jīng)粉碎的黃芪，加水煎煮2次，每次加6倍量水，依次提取2小時(shí)、1小時(shí)，合并濾液，濃縮至1500ml左右時(shí)，加95％乙醇使醇濃度為60％，靜置12～24小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇，濃縮至400ml左右時(shí)，加95％乙醇使醇濃度為80％，靜置12～24小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇，濃縮成相對(duì)密度為1.32～1.38(50～60℃)的浸膏；取降香，加5倍量水，回流提取5小時(shí)，收集揮發(fā)油；取上述丹參三七浸膏、黃芪浸膏及聚乙二醇-6000，水浴溶化，化勻后，加入降香揮發(fā)油，混勻，移至滴丸機(jī)中，制成1000粒滴丸。
實(shí)施例二取黃芪40.6g、丹參44.8g、三七11.2g、降香38.6g，輔料聚乙二醇-6000 30g，按實(shí)施例1的制備工藝制成本發(fā)明的中藥制劑。
實(shí)施例三取黃芪77.3g、丹參22.8g、三七4.8g、降香30.5g、輔料聚乙二醇-6000 28g，按實(shí)施例1的制備工藝制成本發(fā)明的中藥制劑。
實(shí)施例四取黃芪42.3g、丹參39.2g、三七8.2g、降香46.8g、輔料聚乙二醇-6000 25g，按實(shí)施例1的制備工藝制成本發(fā)明的中藥制劑。
實(shí)施例五取黃芪65.2g、丹參38.9g、三七9.3g、降香32.5g、輔料聚乙二醇-6000 40g，按實(shí)施例1的制備工藝制成本發(fā)明的中藥制劑。
實(shí)施例六取黃芪56.2g、丹參32.5g、三七6.2g、降香41.6g、輔料聚乙二醇-6000 22g，按實(shí)施例1的制備工藝制成本發(fā)明的中藥制劑。
實(shí)施例七取黃芪36.5g、丹參32.4g、三七6.2g、降香41.7g、輔料聚乙二醇-6000 22g，按實(shí)施例1的制備工藝制成本發(fā)明的中藥制劑。
實(shí)施例八取黃芪65.6g、丹參25.8g、三七9.5g、降香46.4g，輔料聚乙二醇-6000 35g，按實(shí)施例1的制備工藝制成本發(fā)明的中藥制劑。
實(shí)施例九取黃芪35.5g、丹參50.8g、三七16.3g、降香52.3g、輔料聚乙二醇-6000 35g，按實(shí)施例1的制備工藝制成本發(fā)明的中藥制劑。
權(quán)利要求
1.芪參益氣滴丸在制備防治老年癡呆藥物中的應(yīng)用。
2.芪參益氣滴丸在制備改善老年癡呆記憶障礙藥物中的應(yīng)用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的芪參益氣滴丸在制備防治老年癡呆藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述芪參益氣滴丸是按重量百分比由下列組分制備而成黃芪22.2％～66.8％，丹參11.6％～33.4％，三七2.5％～13.5％，降香14.5％～44.3％。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的芪參益氣滴丸在制備防治老年癡呆藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述芪參益氣滴丸是按重量百分比由下列組分制備而成黃芪44.7％，丹參26.7％，三七6.3％，降香22.3％。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的芪參益氣滴丸在制備防治老年癡呆藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述芪參益氣滴丸是按重量百分比由下列組分制備而成黃芪41.2％，丹參23.8％，三七4.5％，降香30.5％。
全文摘要
本發(fā)明涉及芪參益氣滴丸在制備防治老年癡呆藥物中的應(yīng)用。通過(guò)芪參益氣滴丸對(duì)老齡小白鼠學(xué)習(xí)記憶功能及記憶再現(xiàn)功能影響的實(shí)驗(yàn)，顯示芪參益氣滴丸可以明顯提高形成條件反射的鼠數(shù)，并能減少老年小白鼠形成條件反射所需的學(xué)習(xí)天數(shù)、測(cè)試次數(shù)，形成條件反射所需的測(cè)試次數(shù)明顯低于對(duì)照組，可以提高大腦皮質(zhì)的乙酰膽堿和腦尾核的多巴胺含量，顯著提高治療組的腦血流量，結(jié)果表明芪參益氣滴丸對(duì)老年癡呆有改善作用。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1861111SQ20051001350
公開(kāi)日2006年11月15日 申請(qǐng)日期2005年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月13日
發(fā)明者李旭, 鄭永峰, 葉正良 申請(qǐng)人:天津天士力制藥股份有限公司