專利名稱：一種通過包含瓊脂增強(qiáng)了眼用藥物滲透性的滴眼液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以包含高濃度多糖仍具有低粘度為特征的含多糖組合物。本發(fā)明還涉及一種能夠延長其中含有的藥物、顏料、涂料等的滯留時(shí)間的組合物。此外，本發(fā)明還涉及一種因摻入瓊脂增強(qiáng)了眼用藥物滲透性的滴眼液。尤其在使用微粒瓊脂作為滴眼液賦形劑時(shí)，所得滴眼液具有優(yōu)良性能。
背景技術(shù)：
藥物、食品、化妝品、盥洗用品等領(lǐng)域使用各種膠凝劑和增粘劑，各種凝膠態(tài)和溶膠態(tài)產(chǎn)品可以在市場上購得。天然多糖和蛋白質(zhì)由于其安全性和良好的形象而應(yīng)用于這些領(lǐng)域，但是需要溶膠和凝膠質(zhì)地的多樣性和穩(wěn)定性或?qū)δz凝溫度和溶膠/凝膠狀態(tài)的可逆控制。
JP-T-2002-514395、JP-A-2000-239147等文獻(xiàn)中公開了通過制備一種多糖的水凝膠然后施加剪切力將水凝膠磨碎從而獲得流動性。但是所得組合物粘度高而且缺乏流體均一性。
在另一篇關(guān)于具有低粘度和流動性的含多糖組合物的文獻(xiàn)歐洲專利432835號中公開了含多糖微凝膠的流體組合物及其制備方法，其中將多糖加熱到凝膠化溫度以上，然后在剪切操作下將其冷至凝膠化溫度以下。
此外，在日本專利2513506號、JP-A-2000-119116等中也公開了通過類似方法制備的具有低粘度和流動性的含多糖組合物。如InternationalJournal of Biological Macromolecules，26(1999)，P255-261，圖8中所示，利用上述制備方法獲得的上述各流體組合物的粘度隨剪切力(剪切速度)增加而降低。
此外，作為在哺乳動物體中有效釋放藥物成分的水性藥物組合物，也公開了許多在室溫或室溫以下為液態(tài)、在待治療哺乳動物的體溫下為半固態(tài)或凝膠態(tài)的水性藥物制劑。但問題是儲存過程中溫度升高會導(dǎo)致該水性組合物凝膠化。
例如，美國專利4,188,373號公開了一種使用pluronic(商品名PLURONIC)的熱凝膠化水性藥物，美國專利4,478,822號公開了一種利用熱凝膠化水性藥物的藥物釋放系統(tǒng)。
用于防曬等的護(hù)膚霜有液態(tài)、凝膠態(tài)、膏狀，護(hù)膚液類的護(hù)膚霜最容易涂布，盡管它有向下流的缺點(diǎn)。
由于瓊脂包含食物纖維，因此它被認(rèn)為有改善腸運(yùn)動的作用。雖然當(dāng)濃度大于等于0.1wt.％時(shí)瓊脂會凝膠化，但已有對開發(fā)其作為易攝入的可飲用食品方面的需求。
通常采用藥物滴注法作為眼科疾病的療法。不言而喻，滴注法對眼科疾病的療效依賴于藥物本身的效力，如何將藥物有效地輸送到眼中以充分發(fā)揮藥效很重要。
為增強(qiáng)眼用藥物滲透性已作了各種研究，在一種增強(qiáng)眼用藥物滲透性的已知技術(shù)(JP-B-60-56684)中，例如，通過使用羧乙烯聚合物(CVP)作為賦形劑增加滴眼液的粘度從而延長藥物在眼表面的滯留時(shí)間以獲得持續(xù)釋放效果。該技術(shù)利用了CVP極少用量就能迅速增加滴眼液粘度的特性。
上述技術(shù)特別適用于眼藥膏。然而，滴眼液需要以液滴狀滴注，因此需要開發(fā)以液滴狀滴注并能達(dá)到優(yōu)良的眼用藥物滲透性的滴眼液。例如，已報(bào)道了對具有牛頓粘性并能以液滴狀滴注的CPV的研究(日本專利2873530號)、對以液滴狀滴注并在滴注后與眼淚一接觸立刻凝膠化的聚合物的研究(日本專利2814637)、對能進(jìn)行液體-凝膠相轉(zhuǎn)變的多糖的研究(JP-B-6-67853)等。
通常，以瓊脂為代表的多糖在其濃度大于等于0.1wt.％的情況下，當(dāng)從凝膠轉(zhuǎn)變溫度(等于或高于室溫)以上降低溫度時(shí)會發(fā)生凝膠化，因此它不能用作室溫下具有流動性的液體組合物。所以，本發(fā)明的一個(gè)目的是制備含高濃度多糖(以瓊脂為代表)并且在室溫下仍保持低粘度液態(tài)的組合物，從而提供具備新的使用感和/或功能的藥物、滴眼液、食物、化妝品、盥洗用品等。本發(fā)明進(jìn)一步的目的是當(dāng)該組合物用于腸運(yùn)動改善性食品時(shí)，提供更容易服用的液態(tài)腸運(yùn)動改善食品，而不是果凍狀食品。
就眼科用醫(yī)藥品而言，既然通過常規(guī)技術(shù)難以制備令人滿意的滴眼液賦形劑，那么就需要開發(fā)一種能增強(qiáng)眼用藥物滲透性并能以液滴狀給藥的新型賦形劑。
在開發(fā)新型賦形劑中，重要的課題有1)無安全問題；2)原料易得；3)容易加工和操作；4)容易以液滴狀滴注；5)優(yōu)良的使用感(滴注過程中賦予舒適感)；和6)優(yōu)良的眼用藥物滲透性。

發(fā)明內(nèi)容
為解決上述問題，本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過不懈地研究發(fā)現(xiàn)，通過在含水液體中加熱瓊脂等多糖、然后在施加剪切力等應(yīng)力下冷卻，可以獲得含濃度大于等于0.1wt.％的以瓊脂為代表的多糖并仍保持低粘度液態(tài)的水性組合物，從而完成本發(fā)明。
更具體而言，第一項(xiàng)發(fā)明涉及一種含多糖組合物，其特征在于包含0.1-30wt.％的多糖以及粘度小于或等于700mPa·s，粘度用B型粘度計(jì)(2號轉(zhuǎn)子)在20℃、60rpm條件下測量；還涉及制備上述組合物的方法，其特征在于在含水液體中加熱多糖，并在施加剪切力下將其冷卻。作為進(jìn)一步勤奮研究的成果，本發(fā)明涉及權(quán)利要求1的含多糖組合物及其制備方法，其特征在于含多糖組合物的粘度隨剪切力(剪切速度)的增加而增加。利用該含多糖組合物和增粘性組合物，可以提供新型醫(yī)藥品、眼用藥物滲透增強(qiáng)劑、食品和化妝品。
發(fā)明人還關(guān)注應(yīng)用廣泛的瓊脂(例如用于食品)，為解決其在眼科領(lǐng)域應(yīng)用中所發(fā)現(xiàn)的上述問題已進(jìn)行了不懈地研究，從而發(fā)現(xiàn)通過在水溶液中加熱溶解瓊脂、然后在施加應(yīng)力下將混合物冷卻，可以制備含高濃度微粒瓊脂且具有預(yù)期粘度的液態(tài)組合物。通常，當(dāng)瓊脂含量大于等于0.1wt.％時(shí)，室溫下就會發(fā)生凝膠化。但是，這種微粒瓊脂的特征為盡管包含高濃度的瓊脂它仍能保持液態(tài)并具有相對較低的粘度。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過使用微粒瓊脂作為滴眼液的賦形劑可以獲得優(yōu)良的眼用藥物滲透性，并能提供新型滴眼液和眼用藥物滲透增強(qiáng)劑。
因此，第二項(xiàng)發(fā)明涉及通過摻入瓊脂增強(qiáng)了眼用藥物滲透性的滴眼液。特別是，通過使用微粒瓊脂作為賦形劑可獲得具有優(yōu)異性能的滴眼液。此外，本發(fā)明還涉及以使用微粒瓊脂作為賦形劑或基體為特征的眼用藥物滲透增強(qiáng)劑。
第一項(xiàng)發(fā)明涉及以包含0.1-30wt.％的多糖并且粘度小于等于700mPa·s為特征的含多糖組合物及其制備方法，粘度用B型粘度計(jì)(2號轉(zhuǎn)子)在20℃、60rpm下測量。瓊脂通常以凝膠態(tài)應(yīng)用于食品，其性能用評價(jià)固體的凝膠強(qiáng)度(表示凝膠硬度的指數(shù))來表示。本發(fā)明的要點(diǎn)是，通過在含水液體中加熱瓊脂、然后在施加應(yīng)力下冷卻，可以獲得液態(tài)瓊脂組合物而不是凝膠態(tài)瓊脂。下文中將詳細(xì)描述本發(fā)明。
廣義而言，本發(fā)明可使用的多糖有通過水解可產(chǎn)生兩個(gè)或多個(gè)分子的單糖的碳水化合物，例如二糖、三糖、四糖等寡糖，例子有天然多糖、將天然多糖加工得到的多糖、合成多糖等。上述中優(yōu)選使用從植物特別是海藻衍生的多糖。例如1984年由Kodansha出版、Kimiko Abu和Nobuko Seno所著的Basics of Glycochemistry中所述的那些為典型的從植物衍生的多糖，幾種多糖可聯(lián)合使用。其具體例子為瓊脂、瓊脂糖、瓊脂膠、淀粉、直鏈淀粉、支鏈淀粉、異地衣淀粉、海帶多糖、地衣淀粉、葡聚糖、菊粉、左聚糖、果聚糖、半乳聚糖、甘露聚糖、木聚糖、阿拉伯聚糖、戊聚糖、藻酸、果膠酯酸、protuberic acid、殼多糖、多聚乙酰神經(jīng)氨酸、紫菜聚糖、巖藻多糖、ascophyllan、角叉藻聚糖、果膠、刺槐豆膠、瓜爾豆膠、羅望子膠、tara gum、阿拉伯膠、吉蘭糖膠等。上述多糖中，優(yōu)選使用從海藻類得到的多糖如瓊脂、瓊脂糖、瓊脂膠、海帶多糖、果聚糖、半乳聚糖、戊聚糖、藻酸、殼多糖、紫菜聚糖、巖藻多糖、ascophyllan、角叉藻聚糖等，更優(yōu)選使用瓊脂、瓊脂糖和瓊脂膠。
瓊脂是各種紅藻(例如石花菜目(Gelidiales)和龍須菜目(Gracilariaceae))的細(xì)胞壁基質(zhì)中含有的一類多糖，它由熱水提取獲得。從瓊脂通常用于食品和它被列入日本藥典以及事實(shí)上它正廣泛應(yīng)用于食品等方面顯而易見，它是非常安全的。瓊脂不是一種均一物質(zhì)，它通常由不含任何硫酸基團(tuán)的瓊脂糖和包含硫酸基團(tuán)的瓊脂膠等組成。瓊脂糖的比例隨紅藻類型的不同而不同，石花菜目中瓊脂糖的比例為約70％。
如化學(xué)式1所示，瓊脂糖是一種重復(fù)鍵連的直鏈結(jié)構(gòu)多糖，其中D-半乳糖與3，6-脫水-L-半乳糖殘基通過β-(1→4)鍵和α-(1→3)鍵交替鍵連；瓊脂膠是具有瓊脂糖骨架的酸性多糖混合物并含有不同比例的硫酸基(化學(xué)式2)、甲氧基(化學(xué)式3)、丙酮酸殘基(化學(xué)式4)和D-葡糖醛酸(化學(xué)式5)。
式1 式2 式3 式4 式5 使用瓊脂時(shí)對其生產(chǎn)方法沒有限制，但從穩(wěn)定供給的角度考慮優(yōu)選使用工業(yè)方法生產(chǎn)的瓊脂。所用瓊脂的重均分子量優(yōu)選為5,000-1,200,000，更優(yōu)選為30,000-800,000，最優(yōu)選為50,000-500,000。通過使用其重均分子量在上述范圍的瓊脂，可獲得具有良好流動性和極易操作的瓊脂。特別是，當(dāng)該種瓊脂用作藥物賦形劑或基體時(shí)，例如可用滴注和噴霧等各種形式提供藥物，借助于也是本發(fā)明目的之一的藥物滯留性能獲得更優(yōu)良的藥物。
本發(fā)明的含多糖組合物可以是多糖和水等溶劑的混合物，多糖、水等溶劑以及除溶劑外的組分的混合物等。
本發(fā)明所采用的多糖濃度可為0.1-30wt.％。當(dāng)組合物用于食品時(shí)，該組合物改善腸運(yùn)動的效果隨瓊脂濃度增加而增強(qiáng)。當(dāng)多糖用作除食品外的其他物質(zhì)的賦形劑或基體時(shí)，能獲得藥物等功能劑的滯留性能，并且多糖含量越高該效用越好。多糖含量的低限優(yōu)選大于等于0.2wt.％，更優(yōu)選大于等于0.3wt.％，最優(yōu)選大于等于0.5wt.％。盡管只要該含量不會損害最終產(chǎn)品的容易操作性，對其上限沒有特別限制，但是可以優(yōu)選小于等于30wt.％，更優(yōu)選小于等于10wt.％，進(jìn)一步優(yōu)選小于等于5wt.％，最優(yōu)選小于等于1.5wt.％。使用瓊脂作為多糖的情況下濃度太高時(shí)會發(fā)生凝膠化，從而導(dǎo)致在20℃和60rpm條件下用B型粘度計(jì)測定的粘度依所用瓊脂的類型不同不利地超過700mPa·s。因此，瓊脂濃度優(yōu)選小于等于5wt.％。
本發(fā)明優(yōu)選使用的瓊脂的例子有，Ina Food Industry Co.，Ltd.制造的UP-6、UP-16、UP-37、M-7、M-9、AX-30、AX-100、AX-200、BX-30、BX-100、BX-200、PS-5、PS-6、PS-7和PS-8。上述瓊脂可單獨(dú)使用或兩種或多種組合使用。
在20℃和60rpm條件下用B型粘度計(jì)測定的本發(fā)明含多糖組合物的粘度可小于等于700mPa·s，優(yōu)選小于等于500mPa·s，更優(yōu)選小于等于150mPa·s，最優(yōu)選小于等于100mPa·s。盡管對該粘度的低限沒有特別限制，但從實(shí)用性考慮為約1mPa·s。
從迄今為止對多糖凝膠特性的開發(fā)顯而易見，通常多糖(例如瓊脂)使用時(shí)的濃度大于等于0.1wt.％，在水性介質(zhì)中加熱后冷至室溫會發(fā)生凝膠化，從而自然地表現(xiàn)出很高的粘度。特別是，多數(shù)情況下當(dāng)其含量大于等于0.1wt.％時(shí)多糖發(fā)生凝膠化，當(dāng)含量大于等于0.3wt.％時(shí)完全凝膠化。因此，一直都不可能得到粘度小于等于700mPa·s的含多糖組合物。本發(fā)明的含多糖組合物具有上述具體特征，該組合物通過例如本說明書中下文所述方法獲得。
從應(yīng)用方面考慮，盡管取決于應(yīng)用類型，粘度最佳值范圍是貯存過程的粘度優(yōu)選小于等于200mPa·s，更優(yōu)選小于等于150mPa·s，進(jìn)一步優(yōu)選小于等于100mPa·s(上述粘度值是在20℃和轉(zhuǎn)速60rpm條件下用B型粘度計(jì)測量的)。組合物用于軟膏的情況下，可以使用粘度大于等于700mPa·s的組合物，盡管由于其衛(wèi)生性差并不優(yōu)選該粘度。
本發(fā)明的含多糖組合物優(yōu)選含有水性介質(zhì)作為其成分之一。水性介質(zhì)是主要含水的液態(tài)物質(zhì)。盡管對介質(zhì)中除水外的其它成分沒有特別限制，水含量優(yōu)選高于80wt.％，更優(yōu)選高于90wt.％。
水性介質(zhì)優(yōu)選含有水溶性化合物。對水溶性化合物沒有特別限制，只要它溶于水并得到穩(wěn)定的組合物。水溶性化合物的例子有，醇類如甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇和丙三醇，各種表面活性劑、乳化劑、分散劑、等滲劑等。除上述低分子化合物，也可使用水溶性高分子化合物，例如，聚乙二醇和聚乙烯醇。上述水溶性化合物可單獨(dú)使用或兩種或多種組合使用。
本發(fā)明含多糖組合物中的一部分或全部多糖有時(shí)可以是微粒凝膠態(tài)。優(yōu)選地，多糖的一部分是微粒凝膠態(tài)，而且微粒凝膠優(yōu)選均勻分散。
形成微粒凝膠時(shí)，對凝膠的形狀沒有特別的限定，可為球形、橢圓形或無定形。形狀優(yōu)選球形，因?yàn)樗粫?dǎo)致異物感，微粒凝膠的直徑優(yōu)選小于等于100μm，更優(yōu)選小于等于50μm，進(jìn)一步優(yōu)選小于等于20μm，最優(yōu)選小于等于10μm。如果直徑太大會影響組合物的保存穩(wěn)定性，例如當(dāng)該組合物用于滴眼液時(shí)會導(dǎo)致滴注后產(chǎn)生異物感等功能性缺點(diǎn)。
接下來，將通過具體實(shí)例描述本發(fā)明含多糖組合物的制備方法。
首先，將所需的定量多糖、定量水性介質(zhì)和其它成分混合，然后將所得混合物加熱以溶解多糖?？刹捎萌我怀Ｒ?guī)方法作為加熱手段。將混合物加熱到凝膠轉(zhuǎn)變溫度或更高，優(yōu)選超過凝膠轉(zhuǎn)變溫度20℃或更高?；旌衔镉袝r(shí)需要加熱至沸騰。優(yōu)選所得液體是透明均一的。然后，在施加應(yīng)力下將混合物冷卻。
施加應(yīng)力的方法可為振動、攪拌、壓縮、粉碎等。由于必須向液體施加剪切力，最優(yōu)選攪拌。更具體而言，可使用磁力攪拌器、機(jī)械攪拌器、混合器、振蕩器、轉(zhuǎn)子和均化器等攪拌設(shè)備，或采用人力攪拌。
冷卻手段可為空氣冷、水冷、冰冷、溶劑冷、風(fēng)冷等，可采用任何已知手段。冷卻速度可以依照所用多糖的特性或希望得到的含多糖組合物的特性來選擇，但是通常采用空氣冷、水冷或冰冷。通過水冷或冰冷快速冷卻混合物時(shí)，必須增大攪拌力以防止凝膠化。理論上冷至凝膠化轉(zhuǎn)變溫度或以下即可，但是從實(shí)用方面考慮，既然本發(fā)明含多糖組合物經(jīng)常在室溫或更低溫度下使用，所以混合物被冷卻至低于凝膠轉(zhuǎn)變溫度20℃或更低，或冷至約20℃。為避免凝膠化，組合物溫度達(dá)到目標(biāo)溫度后優(yōu)選繼續(xù)攪拌10分鐘或更長時(shí)間。
攪拌過程中，含多糖組合物的粘度隨溫度降低而增加，必須抵抗粘度攪拌組合物。攪拌手段優(yōu)選強(qiáng)力攪拌型。具體而言，優(yōu)選以雷諾數(shù)大于等于100的方式攪拌組合物。
當(dāng)使用磁力攪拌器或機(jī)械攪拌器等具有相對較小剪切力的攪拌器作為攪拌手段時(shí)，如前述文獻(xiàn)Journal of BiologicalMacromolecules，26(1999)，P255-261，圖8所報(bào)道，所得組合物的粘度隨剪切力(剪切速度)增加而降低。當(dāng)通過使用均化器(例如Tokushu Kika Kogyo公司制造的T.K.HOMO MIXER)等具有大剪切力(剪切速度)的施加應(yīng)力手段施加大應(yīng)力的情況下，如本說明書下文中具體實(shí)施方案所描述的，優(yōu)選以使產(chǎn)品粘度增加的剪切力來剪切組合物。通過采用這種方法可以減少凝膠粒子的數(shù)目或尺寸，使得當(dāng)組合物用于滴眼液的成分時(shí)在滴注過程中獲得優(yōu)良感覺，或與功能劑組合應(yīng)用時(shí)使功能劑更有效地發(fā)揮作用。
本發(fā)明中制備了用B型粘度計(jì)(2號轉(zhuǎn)子)在20℃、60rpm條件下測量的粘度小于等于700mPa·s的含多糖組合物。粘度的獲得是通過組合應(yīng)力施加手段、應(yīng)力施加條件、所用多糖的濃度、種類實(shí)現(xiàn)的。這種組合的例子在下文中的實(shí)施方案中描述。
通過上述方法可以制備包含高濃度瓊脂仍具有低粘度的含瓊脂組合物，盡管其原理還不清楚，可以理解如下。認(rèn)為瓊脂凝膠化發(fā)生時(shí)在瓊脂分子的分子鏈間形成了氫鍵，因此瓊脂分子結(jié)合水分子構(gòu)成螺旋結(jié)構(gòu)，從而得到高有序和更強(qiáng)力的結(jié)構(gòu)。當(dāng)通過高溫加熱達(dá)到均一狀態(tài)時(shí)瓊脂分子采取無規(guī)線團(tuán)的分子結(jié)構(gòu)。然后，當(dāng)它們被冷卻時(shí)瓊脂分子開始建立螺旋結(jié)構(gòu)。但是，通過冷卻過程中向它們施加強(qiáng)大的剪切力避免了瓊脂分子形成螺旋結(jié)構(gòu)，從而獲得無凝膠化的低粘度液體組合物。
本發(fā)明優(yōu)選使用的等滲劑指一般等滲溶液中含有的溶質(zhì)。等滲溶液是通過向兩種具有不同滲透壓的溶液之一加入等滲劑使一種溶液的滲透壓與另一種溶液相同而得到的溶液。等滲劑可在單獨(dú)或組合使用本發(fā)明組合物的情況下使用。等滲劑的用量沒有特別限制，只要它是用于獲得預(yù)期滲透壓。等滲劑的例子有丙三醇、丙二醇、山梨醇、甘露醇、氯化鈉、磷酸鈉、硼酸、硼砂等。
本發(fā)明的組合物含有至少多糖和水性化合物，并具有用下列方程式代表的粘度比的優(yōu)選粘度特性，因此當(dāng)其用于藥物或與功能劑并用時(shí)能更好地發(fā)揮其預(yù)期功能。粘度比X由下列方程定義X＝Z/Y.
方程中，Y代表包含水性化合物的含多糖組合物的粘度，粘度用B型粘度計(jì)(2號轉(zhuǎn)子)在20℃、60rpm下測量，Z代表向包含等滲劑和水性化合物的含多糖組合物加入0.9wt.％NaCl后用B型粘度計(jì)(2號轉(zhuǎn)子)在20℃、60rpm下測量的粘度。
如果粘度比大于等于1.005，由于與汗、眼淚等含鹽的生理性液體接觸時(shí)的粘度，本發(fā)明的組合物表現(xiàn)出不會流下并長時(shí)間保留在涂布區(qū)域的特性。為進(jìn)一步發(fā)揮這種特性，粘度比X優(yōu)選大于等于1.008，更優(yōu)選大于等于1.010。但是，當(dāng)粘度比X超過3.000時(shí)，涂布后粘度增加太快，有些情況下會導(dǎo)致涂布化妝品時(shí)的不適感。
本發(fā)明組合物可以用于人類用或動物用藥物、藥物的賦形劑或基體、食品、化妝品、盥洗用品等，對此沒有限制。更具體而言，該組合物可以用于口內(nèi)味道保持的食品、不會被海水沖掉的防曬霜、不會隨汗流走的化妝品、不會隨汗流走的藥膏、能抑制淚液導(dǎo)致的藥物成分溢出的滴眼液等。
例如，當(dāng)本發(fā)明組合物用作滴耳液的成分時(shí)，滴耳液的活性成分可為水溶性或非水溶性的。當(dāng)使用非水溶性的活性成分時(shí)，其它成分可適當(dāng)使用水溶性化合物，例如乙醇、異丙醇、丙二醇和丙三醇；表面活性劑等。
活性成分(藥物)的例子有格魯米特、水合氯醛、硝西泮、異戊巴比妥、苯巴比妥等催眠鎮(zhèn)靜劑；阿司匹林、醋氨酚、布洛芬、氟比洛芬、消炎痛、酮洛芬、雙氯芬酸鈉、鹽酸噻拉米特、吡羅昔康、氟滅酸、甲滅酸、噴他佐辛等解熱鎮(zhèn)痛消炎劑；氨基苯甲酸甲酯、利多卡因等局部麻醉劑；硝酸萘甲唑啉、硝酸四氫唑林、鹽酸羥甲唑啉、鹽酸曲馬唑啉等局部血管收縮劑；馬來酸氯苯那敏、色甘酸鈉、奧沙米特、鹽酸氮斯汀、富馬酸酮替芬、曲呫諾鈉、氨來呫諾等抗過敏藥；芐索氯銨等殺菌劑；鹽酸多巴胺、泛癸利酮等強(qiáng)心劑；鹽酸普萘洛爾、吲哚洛爾、苯妥英、丙吡胺等抗心率不齊藥；硝酸異山梨酯、硝苯地平、鹽酸地爾硫、雙嘧達(dá)莫等冠狀血管擴(kuò)張藥；多潘立酮等消化器官藥；曲安奈德、地塞米松、磷酸倍他米松鈉、醋酸潑尼松龍、醋酸氟輕松、二丙酸倍氯米松、氟尼縮松等腎上腺皮質(zhì)激素類藥；氨甲環(huán)酸等抗纖溶酶藥；克霉唑、硝酸咪康唑、酮康唑等抗真菌藥；替加氟、氟尿嘧啶、巰嘌呤等抗惡性腫瘤藥；阿莫西林、氨芐西林、頭孢氨芐、頭孢噻吩鈉、頭孢唑肟鈉、紅霉素、鹽酸土霉素等抗生素類藥；胰島素、鮭魚降鈣素、雞降鈣素、依降鈣素等降鈣素類藥；尿激酶、TPA、干擾素等生物活性肽；流行性感冒疫苗、豬博得氏菌感染預(yù)防疫苗、乙型肝炎疫苗等疫苗等?；钚猿煞值暮咳Q于其種類，但是通常以發(fā)揮預(yù)期效用的足量配制。
本發(fā)明適用的治療哺乳動物皮膚的藥物如下聯(lián)苯芐唑、西卡寧、雙喹醋銨、克霉唑、水楊酸等寄生性皮膚疾病用藥；磺胺甲噁唑鈉、紅霉素、硫酸慶大霉素等化膿性疾病用藥；消炎痛、酮洛芬、戊酸倍他米松、氟輕松等消炎鎮(zhèn)痛劑；苯海拉明等止癢劑；鹽酸普魯卡因和鹽酸利多卡因等局部麻醉劑；碘、聚維酮碘、苯扎氯銨和葡糖酸氯己定等皮膚病殺菌劑；等等。
本發(fā)明適用的施加在哺乳動物體腔，如直腸、尿道、鼻腔、陰道、耳道、口腔、口溝的藥物如下鹽酸苯海拉明和馬來酸氯苯那敏等抗組胺劑；克霉唑、硝酸萘甲唑啉、富馬酸酮替酚和硝酸咪康唑等生殖器官用藥；鹽酸四氫唑林等耳鼻喉科用藥；氨茶堿等支氣管擴(kuò)張藥；氟尿嘧啶等抗代謝藥；地西泮等催眠鎮(zhèn)靜劑；阿司匹林、消炎痛、舒林酸、保泰松和布洛芬等解熱鎮(zhèn)痛消炎藥；地塞米松、曲安西龍和氫化可的松等腎上腺皮質(zhì)激素類藥；鹽酸利多卡因等局部麻醉劑；磺胺異噁唑、卡那霉素、妥布霉素和紅霉素等化膿性疾病用藥；諾氟沙星和萘啶酸等合成抗生素類藥；等等。
活性成分的含量取決于它的種類，但是通常含量優(yōu)選為0.001-10wt.％。
本發(fā)明組合物適用的pH調(diào)節(jié)劑的例子有鹽酸、硫酸、硼酸、磷酸、醋酸等酸類；氫氧化鈉、單乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺等堿類；等等。
如果需要，本發(fā)明的組合物可以含有藥物可接受緩沖劑、鹽、防腐劑和增溶劑等。防腐劑的例子有苯扎氯銨、芐索氯胺和葡糖酸氯己定等轉(zhuǎn)化皂類；對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯和對羥基苯甲酸丁酯等對羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、苯乙醇、苯甲醇等醇類；脫氫醋酸鈉、山梨酸和山梨酸鈉等有機(jī)酸及其鹽；等等。此外，需要時(shí)還可加入表面活性劑或螯合劑。上述成分的用量可為約0.001-2wt.％，優(yōu)選約0.002-1wt.％。緩沖劑的例子有磷酸、硼酸、醋酸、酒石酸、乳酸和碳酸等酸類的堿金屬鹽；谷氨酸、ε-氨基己酸、天冬氨酸、甘氨酰、精氨酸和賴氨酸等氨基酸；氨基乙磺酸；三氨基甲烷；等。加入緩沖劑的量優(yōu)選使組合物的pH值保持在3-10的需要量。
增溶劑的例子有聚山梨醇80(polysorbate 80)、聚氧乙烯氫化蓖麻油、環(huán)糊精等，增溶劑的用量優(yōu)選0.001-15wt.％。
第二項(xiàng)發(fā)明是通過摻入瓊脂增強(qiáng)眼用藥物滲透性的滴眼液。特別是，當(dāng)微粒瓊脂用作滴眼液的賦形劑時(shí)，滴眼液具有優(yōu)良特性。本發(fā)明還涉及一種以使用瓊脂作為賦形劑或基體為特征的眼用藥物滲透增強(qiáng)劑。
瓊脂已被用于食品等并容易從石花菜目等海藻類中得到。瓊脂的主要成分是由瓊脂糖和瓊脂膠組成的多糖，從瓊脂被記載在日本藥典和廣泛用于食品等可見，它是高安全性的。此外，可以加工瓊脂以賦予其所需要的特性，而且對瓊脂進(jìn)行物理或化學(xué)修飾是相對容易的。市售瓊脂的水含量通常為10％-30％，本發(fā)明滴眼液可以通過直接使用市售瓊脂或使用經(jīng)物理或化學(xué)修飾的瓊脂來制備。
對本發(fā)明滴眼液所用瓊脂的制法沒有特別限制，但從穩(wěn)定供給的角度考慮最好使用工業(yè)制法制備的瓊脂。該類瓊脂的例子有Ina FoodIndustry Co.，Ltd.制造的UP-6、UP-16、UP-37、M-7、M-9、AX-30、AX-100、AX-200、BX-30、BX-100、BX-200、PS-5、PS-6、PS-7和PS-8；等。本發(fā)明中使用的上述瓊脂可單獨(dú)使用或兩種或多種組合使用。
對本發(fā)明滴眼液所含瓊脂的分子量沒有特別限制，瓊脂的重均分子量優(yōu)選為5,000-1,200,000，更優(yōu)選為30,000-800,000。當(dāng)瓊脂的重均分子量低于5,000時(shí)不能充分增強(qiáng)眼用藥物滲透性。當(dāng)瓊脂的重均分子量高于1,200,000時(shí)，滴眼液的粘度很難保持在150mPa·s或更低。可以使用凝膠滲透色譜測量瓊脂的重均分子量。對本發(fā)明滴眼液中瓊脂的含量沒有特別的限制，但優(yōu)選為0.1-10wt.％，更優(yōu)選0.2-5wt.％。當(dāng)瓊脂含量低于0.1wt.％時(shí)不能充分增強(qiáng)眼用藥物滲透性。當(dāng)瓊脂含量超過10wt.％時(shí)，滴眼液可能具有高粘度并有時(shí)發(fā)生凝膠化。
從容易滴注的角度考慮，用E型粘度計(jì)(25℃，剪切速度100s-1)測量的本發(fā)明滴眼液的粘度優(yōu)選調(diào)節(jié)至小于等于150mPa·s(150厘泊)，更優(yōu)選小于等于100mPa·s。當(dāng)?shù)巫⑦^程中滴眼液的粘度超過150mPa·s時(shí)很難以液滴狀使用滴眼液。盡管通過向容器施加大力量可以滴注高粘度的滴眼液，但是滴眼液的流體切斷性變差和一滴的量變化導(dǎo)致滴注后產(chǎn)生異物感等問題。當(dāng)粘度太高時(shí)也難以進(jìn)行滴眼液滅菌通常采用的機(jī)械滅菌。通過將粘度設(shè)定在上述范圍可以保持每一液滴的量恒定，在滴注過程中賦予使用者優(yōu)良的感覺。本發(fā)明滴眼液的粘度是用E型粘度計(jì)在測量溫度為25℃、剪切速度為100s-1的條件下測量的。此外，當(dāng)本發(fā)明滴眼液用于眼用軟膏時(shí)，軟膏的粘度大于等于150mPa·s也不會有問題。
本發(fā)明滴眼液中含有的瓊脂可以是主要成分為水的液體中含有的任意狀態(tài)的瓊脂。例如，瓊脂可以完全或部分溶于液體中，或瓊脂顆粒分散在液體中。這里，瓊脂以粒子狀分散于液體中，更具體是指微粒瓊脂分散在水中，微粒瓊脂的粒徑小于等于100μm，更優(yōu)選粒徑小于等于20μm，進(jìn)一步優(yōu)選粒徑小于等于10μm。當(dāng)瓊脂粒徑超過100μm時(shí)會影響滴眼液的儲存穩(wěn)定性并可能發(fā)生滴注后異物感等問題。對微粒瓊脂的形狀沒有特別的限制，例如有球形、橢圓形和其它無定形等。
本發(fā)明滴眼液的制備方法，包括將瓊脂在水溶液中加熱溶解后在施加應(yīng)力下冷卻得到含微粒瓊脂的液體，再向其中加入活性成分。
對含瓊脂液體(含瓊脂組合物)的制備方法沒有特別的限制，但是優(yōu)選將含瓊脂的水溶液加熱至混合液變均一，然后為避免凝膠化將混合液在強(qiáng)力攪拌下逐漸冷卻至常溫。也可以將凝膠化的含瓊脂組合物在施加強(qiáng)剪切力等應(yīng)力下粉碎來得到含瓊脂的液體。
向瓊脂溶液施加應(yīng)力的方法沒有特別的限制，該方法的例子有振動、攪拌、壓縮、粉碎等。其中最優(yōu)選利用攪拌作為向瓊脂溶液施加應(yīng)力的方法。可使用磁力攪拌器、機(jī)械攪拌器、混合器、振蕩器、轉(zhuǎn)子和均化器(T.K.HOMO MIXER，Tokushu Kika Kogyo Co.，Ltd.)等攪拌設(shè)備，或采用人力攪拌。制備含瓊脂溶液過程中優(yōu)選使用能強(qiáng)力攪拌的設(shè)備，更優(yōu)選進(jìn)行室溫下攪拌雷諾數(shù)大于等于100的攪拌。
含瓊脂溶液的加熱溫度為使含瓊脂溶液視覺上均一的溫度，加熱溫度優(yōu)選大于等于80℃，更優(yōu)選大于等于95℃。此外，必要時(shí)含瓊脂溶液可被加熱至沸騰。
冷卻含瓊脂溶液的方法可為空氣冷、水冷、冰冷、溶劑冷、風(fēng)冷、冷藏、冷凍等任一方法。通過水冷、冰冷、冷藏、冷凍等快速冷卻含瓊脂溶液時(shí)必須增大攪拌力以防止凝膠化。
通過上述方法可制備具有低粘度和高濃度的含瓊脂溶液。盡管這種制備方法的原理還不十分清楚，下列假說是可能的。瓊脂凝膠化發(fā)生時(shí)在瓊脂分子的分子鏈間形成了氫鍵以構(gòu)成螺旋結(jié)構(gòu)，從而瓊脂分子結(jié)合水分子以構(gòu)成高有序和更強(qiáng)力的結(jié)構(gòu)。當(dāng)瓊脂被加熱到高溫變得均一時(shí)，具有無規(guī)線團(tuán)分子結(jié)構(gòu)，被冷卻時(shí)趨于形成螺旋結(jié)構(gòu)。但是，通過冷卻過程中向瓊脂分子施加強(qiáng)大應(yīng)力避免了形成螺旋結(jié)構(gòu)，從而獲得無凝膠化的低粘度瓊脂溶液。
優(yōu)選地，本發(fā)明滴眼液所含瓊脂的重均分子量為5,000-1,200,000，粒徑小于等于100μm，含量為0.1-10wt.％，粘度小于等于150mPa·s。更優(yōu)選地，本發(fā)明滴眼液所含瓊脂的重均分子量為30,000-800,000，粒徑小于等于20μm，含量為0.2-5wt.％，粘度小于等于100mPa·s。將重均分子量為5,000-1,200,000的瓊脂在水溶液中加熱溶解后，在施加應(yīng)力下冷卻瓊脂溶液得到粒徑小于等于100μm的微粒瓊脂，摻入該微粒瓊脂制得滴眼液，由于其眼用藥物滲透性提高，因此優(yōu)選這樣制得的滴眼液。而且，由于其眼用藥物滲透性進(jìn)一步增強(qiáng)，更優(yōu)選下列方法制得的滴眼液將重均分子量為30,000-800,000的瓊脂在水溶液中加熱溶解后，在施加應(yīng)力下冷卻瓊脂溶液得到粒徑小于等于20μm的微粒瓊脂，摻入該微粒瓊脂制得滴眼液。
優(yōu)選地，本發(fā)明眼用藥物滲透增強(qiáng)劑的特征為，使用通過在水溶液中加熱溶解瓊脂后在施加應(yīng)力下冷卻瓊脂溶液得到的微粒瓊脂作為賦形劑。更優(yōu)選地，本發(fā)明眼用藥物滲透增強(qiáng)劑使用，通過在水溶液中加熱溶解重均分子量為5,000-1,200,000的瓊脂后在施加應(yīng)力下冷卻瓊脂溶液得到的粒徑小于等于100μm的微粒瓊脂作為賦形劑。進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明眼用藥物滲透增強(qiáng)劑使用，通過在水溶液中加熱溶解重均分子量為30,000-800,000的瓊脂后在施加應(yīng)力下冷卻瓊脂溶液得到的粒徑小于等于20μm的微粒瓊脂作為賦形劑。
對本發(fā)明滴眼液的目標(biāo)疾病沒有限制，通過包含適合治療疾病的藥物，該滴眼液可有效地作用于干眼病、青光眼、白內(nèi)障、炎癥、花粉病等疾病。
對配制入本發(fā)明滴眼液的藥物種類沒有特別限制，藥物的例子有抗菌藥(喹諾酮類抗菌劑、頭孢菌素類、磺胺醋酰鈉、磺胺甲噁唑等)、抗炎藥(氫化可的松、地塞米松、潑尼松龍、倍他米松、雙氯芬酸、吲哚美辛、氟米龍、planoprofen、干草酸二鉀、ε-氨基己酸等)、抗組胺藥(馬來酸氯苯那敏、鹽酸苯海拉明等)、抗青光眼藥(前列腺素衍生物、碳酸脫水酶抑制劑等)、抗過敏藥(色甘酸鈉等)等。
免疫抑制劑和抗代謝藥的例子有甲氨碟呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素、6-巰嘌呤、硫唑嘌呤、氟尿嘧啶、替加氟等。也可以配制入上述化合物的混合物例如包括硫酸新霉素和地塞米松磷酸鈉組合的抗生素/抗炎藥混合物等，根據(jù)眼的癥狀和疾病的治療也可使用其它藥物。
藥物的添加量優(yōu)選為0.001-10wt.％，只要該濃度下能發(fā)揮治療作用，對添加量沒有特別限制。
可按需要在本發(fā)明滴眼液中配合其它添加劑，例如，等滲劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑、增溶劑、穩(wěn)定劑和防腐劑。
等滲劑的例子有丙三醇、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨醇、甘露醇等。
緩沖劑的例子有磷酸、磷酸鹽、檸檬酸、醋酸、ε-氨基己酸、氨基丁三醇等。
pH調(diào)節(jié)劑的例子有鹽酸、檸檬酸、磷酸、醋酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、硼酸、硼砂、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。
當(dāng)藥物或其它添加劑難溶于水時(shí)加入的增溶劑的例子有聚山梨醇80、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚乙二醇4000等。
穩(wěn)定劑的例子有乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸鈉等。
防腐劑的例子有山梨酸、山梨酸鉀、苯扎氯銨、芐索氯胺、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇等，上述防腐劑可以組合使用。
本發(fā)明滴眼液可以通過向滅菌純水中加入瓊脂和藥物制備，必要時(shí)通過高速攪拌、超聲波照射等將滴眼液的粘度調(diào)節(jié)至所需粘度。
如本說明書下文的實(shí)驗(yàn)所述，利用熒光素和毛果蕓香堿作為測量滲透量的指標(biāo)測量了滲透到角膜和房水的熒光素的熒光和毛果蕓香堿作用下的瞳孔直徑。詳細(xì)結(jié)果在實(shí)施方案中描述，與對照相比，當(dāng)使用本發(fā)明的微粒瓊脂作為賦形劑或基體時(shí)獲得了極其優(yōu)良的眼用藥物滲透性。從實(shí)驗(yàn)中顯而易見，使用微粒瓊脂作為賦形劑增強(qiáng)了眼用藥物滲透性。
優(yōu)選將本發(fā)明滴眼液的pH值設(shè)定在4.0-8.0，滲透壓優(yōu)選設(shè)定在約1.0。
本發(fā)明滴眼液的滴注次數(shù)根據(jù)患者的癥狀、年齡、藥物組合物的劑型等適當(dāng)選擇，但每天使用滴眼液1到數(shù)次即可。


圖1是通過實(shí)施例1制備的瓊脂溶液的光學(xué)顯微鏡照片。
圖2是顯示實(shí)施例4到9和實(shí)施例26到30的粘度和攪拌速度(相當(dāng)于剪切速度)之間關(guān)系的曲線圖。
圖3是顯示向兔子使用了實(shí)驗(yàn)10、12和比較實(shí)驗(yàn)2(對照)的滴眼液后在所示時(shí)間點(diǎn)角膜中熒光素濃度的測量結(jié)果曲線圖?？v軸表示角膜中的熒光素濃度(ng/mL)，橫軸表示時(shí)間(hr)。
圖4是顯示向兔子使用了實(shí)驗(yàn)10、12和比較實(shí)驗(yàn)2(對照)的滴眼液后在所示時(shí)間點(diǎn)房水中熒光素濃度的測量結(jié)果的曲線圖?？v軸表示房水中熒光素的濃度(ng/mL)，橫軸表示時(shí)間(hr)。
圖5是向兔子使用了實(shí)驗(yàn)20和比較實(shí)驗(yàn)3(對照)的滴眼液后在所示時(shí)間點(diǎn)毛果蕓香堿作用下的縮瞳值測量結(jié)果的曲線圖。縱軸表示毛果蕓香堿作用下的縮瞳值(mm)，橫軸表示時(shí)間(hr)。
具體實(shí)施例方式
下文中將通過具體實(shí)施方案描述本發(fā)明，但應(yīng)該理解提供具體實(shí)施方案只是為舉例說明并不限制本發(fā)明的范圍。
(1)含瓊脂組合物(瓊脂溶液)的制備實(shí)驗(yàn)和評價(jià)實(shí)驗(yàn)1.重均分子量的測定按照下列測定條件測定瓊脂的重均分子量測定條件A.裝置凝膠滲透色譜(Waters公司產(chǎn)品)(M510型高壓泵，U6型通用進(jìn)樣閥)B.數(shù)據(jù)處理TRC(Toray Research Center)生產(chǎn)的GPC數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)。
C.柱子TSK-gel-GMPWXL(內(nèi)徑7.8mm，長度30cm)(兩根)(Tosoh Corporation制)D.溶劑0.1M NaNO3/蒸餾水E.流速1.0ml/minF.柱溫50℃(柱恒溫器，Tosoh Corporation)G.樣品濃度0.1％(wt/vol)；溶解性目測確定溶解；過濾0.45μm Maishoridisuku W-13-5(Tosoh Corporation制)H.進(jìn)樣量200μl。
I.檢測器差示折光檢測器R-401(Tosoh Corporation制)。
J.分子量校正14種支鏈淀粉(Showa Denko K.K.制)在上述條件下測定的瓊脂重均分子量列于表1。表1中的瓊脂是Ina Food Industry Co.，Ltd.的產(chǎn)品。
表1

2.粒徑測量方法制備含瓊脂組合物后，用光學(xué)顯微鏡(OPTIPHOTO-2，NikonCorporation)觀察各組合物粒子以測定各組合物的最大粒徑。
3.粘度測量方法制備含瓊脂組合物后，用B型粘度計(jì)(2號轉(zhuǎn)子)在20℃、60rpm條件下測量各組合物的粘度。
4.制備方法制法A將瓊脂置于500ml燒瓶中，然后向燒瓶中加入蒸餾水至重量為500g。將混合物加熱至約100℃使瓊脂溶解后，在磁力攪拌器上以1,500rpm攪拌將其冷卻至20℃。
制法B將瓊脂置于500ml燒瓶中，然后向燒瓶中加入蒸餾水至重量為500g。用微波爐將混合物加熱至高溫使瓊脂溶解后，在磁力攪拌器以1,500rpm攪拌下將其冷卻至20℃。隨后，向混合物中加入13g丙三醇，20℃下用磁力攪拌器以1,500rpm攪拌30分鐘。
制法C將瓊脂置于配有聚四氟乙烯攪拌槳葉的500ml四頸燒瓶中，然后向燒瓶中加入蒸餾水至重量為500g。將混合物在油浴中加熱至約100℃使瓊脂溶解后，以700rpm攪拌下將其冷卻至20℃。
制法D將瓊脂置于配有聚四氟乙烯攪拌槳葉的500ml四頸燒瓶中，然后，向燒瓶中加入蒸餾水至重量為500g。將混合物在油浴中加熱至約100℃使瓊脂溶解后，用攪拌槳葉以700rpm攪拌下將其冷卻至80℃。將溶液轉(zhuǎn)移到不銹鋼容器中后，用均化器(T.K.Homo Mixer，TokushuKika Kogyo Co.，Ltd.)攪拌將溶液冷卻至20℃。
5.實(shí)施例本發(fā)明含瓊脂組合物(瓊脂溶液)的實(shí)施例描述如下。通過實(shí)施例1到25得到的各瓊脂溶液的粘度小于等于700mPa·s，用光學(xué)顯微鏡觀察在溶液中可發(fā)現(xiàn)微粒瓊脂。實(shí)施例18瓊脂溶液的光學(xué)顯微鏡照片顯示于圖1。
實(shí)施例1利用2.5g(0.5wt.％)瓊脂(UP-6)通過制法A制備了一種含瓊脂組合物(瓊脂溶液)。所得瓊脂溶液是不透明的，粘度為93mPa·s，粒徑小于10μm。
實(shí)施例2利用2.5g(0.5wt.％)瓊脂(AX-30)通過制法A制備了一種含瓊脂組合物(瓊脂溶液)。所得瓊脂溶液是不透明的，粘度為40mPa·s，粒徑小于10μm。
實(shí)施例3利用2.5g(0.5wt.％)瓊脂(AX-30)通過制法B制備了一種含瓊脂組合物(瓊脂溶液)。所得瓊脂溶液是不透明的，粘度為31mPa·s。
實(shí)施例4
利用瓊脂(AX-30)通過制法D制備了一種含瓊脂組合物(瓊脂溶液)，其中將均化器的轉(zhuǎn)速設(shè)定為3,000rpm。所得瓊脂溶液是淺黃色不透明的，粘度為32mPa·s，粒徑小于10μm。
實(shí)施例5利用瓊脂(AX-30)通過制法D制備了一種含瓊脂組合物(瓊脂溶液)，其中將均化器的轉(zhuǎn)速設(shè)定為4,000rpm。所得瓊脂溶液是淺黃色不透明的，粘度為51mPa·s，粒徑小于10μm。
實(shí)施例6利用瓊脂(AX-30)通過制法D制備了一種含瓊脂組合物(瓊脂溶液)，其中將均化器的轉(zhuǎn)速設(shè)定為5,000rpm。所得瓊脂溶液是淺黃色不透明的，粘度為67mPa·s，粒徑小于10μm。
實(shí)施例7利用瓊脂(AX-30)通過制法D制備了一種含瓊脂組合物(瓊脂溶液)，其中將均化器的轉(zhuǎn)速設(shè)定為6,000rpm。所得瓊脂溶液是淺黃色不透明的，粘度為81mPa·s，粒徑小于10μm。
實(shí)施例8利用瓊脂(AX-30)通過制法D制備了一種含瓊脂組合物(瓊脂溶液)，其中將均化器的轉(zhuǎn)速設(shè)定為8,000rpm。所得瓊脂溶液是淺黃色不透明的，粘度為94mPa·s，粒徑小于10μm。
實(shí)施例9利用瓊脂(AX-30)通過制法D制備了一種含瓊脂組合物(瓊脂溶液)，其中將均化器的轉(zhuǎn)速設(shè)定為10,000rpm。所得瓊脂溶液是淺黃色不透明的，粘度為144mPa·s，粒徑小于10μm。
實(shí)施例10利用2.5g(0.5wt.％)瓊脂(UP-6)通過制法D制備了一種含瓊脂組合物(瓊脂溶液)，其中將均化器的轉(zhuǎn)速設(shè)定為6,000rpm。所得瓊脂溶液是不透明的，粘度為403mPa·s，粒徑小于10μm。
實(shí)施例11利用2.5g(0.5wt.％)瓊脂(M-9)通過制法D制備了一種含瓊脂組合物(瓊脂溶液)，其中將均化器的轉(zhuǎn)速設(shè)定為6,000rpm。所得瓊脂溶液是不透明的，粘度為200mPa·s，粒徑小于10μm。
實(shí)施例12利用2.5g(0.5wt.％)瓊脂(AX-30)通過制法D制備了一種含瓊脂組合物(瓊脂溶液)，其中將均化器的轉(zhuǎn)速設(shè)定為6,000rpm。所得瓊脂溶液是淺黃色不透明的，粘度為20mPa·s，粒徑小于10μm。
實(shí)施例13利用2.5g(0.5wt.％)瓊脂(AX-100)通過制法D制備了一種含瓊脂組合物(瓊脂溶液)，其中將均化器的轉(zhuǎn)速設(shè)定為6,000rpm。所得瓊脂溶液是淺黃色不透明的，粘度為62mPa·s，粒徑小于10μm。
實(shí)施例14利用2.5g(0.5wt.％)瓊脂(AX-200)通過制法D制備了一種含瓊脂組合物(瓊脂溶液)，其中將均化器的轉(zhuǎn)速設(shè)定為6,000rpm。所得瓊脂溶液是淺黃色不透明的，粘度為62mPa·s，粒徑小于10μm。
實(shí)施例15利用2.5g(0.5wt.％)瓊脂(BX-30)通過制法D制備了一種含瓊脂組合物(瓊脂溶液)，其中將均化器的轉(zhuǎn)速設(shè)定為6,000rpm。所得瓊脂溶液是淺黃色不透明的，粘度為96mPa·s，粒徑小于10μm。
實(shí)施例16利用2.5g(0.5wt.％)瓊脂(瓊脂糖瓊脂糖DNA級)通過制法D制備了一種含瓊脂組合物(瓊脂溶液)，其中將均化器的轉(zhuǎn)速設(shè)定為6,000rpm。所得瓊脂溶液是不透明的，粘度為158mPa·s，粒徑小于10μm。
實(shí)施例17利用2.5g(0.5wt.％)瓊脂(PS-7)通過制法D制備了一種含瓊脂組合物(瓊脂溶液)，將均化器的轉(zhuǎn)速設(shè)定為6,000rpm。所得瓊脂溶液是不透明的，粘度為190mPa·s，粒徑小于10μm。
實(shí)施例18利用5.0g(1.0wt.％)瓊脂(UP-6)通過制法A制備了一種含瓊脂組合物(瓊脂溶液)。所得瓊脂溶液是不透明的，粘度為384mPa·s，粒徑小于20μm。
實(shí)施例19利用5.0g(1.0wt.％)瓊脂(商品名BA-10，F(xiàn)unakoshi Co.，Ltd.)通過制法A制備了一種含瓊脂組合物(瓊脂溶液)。所得瓊脂溶液是不透明的，粘度為297mPa·s，粒徑小于20μm。
實(shí)施例20利用2.5g(0.5wt.％)瓊脂(AX-100)通過制法A制備了一種含瓊脂組合物(瓊脂溶液)。所得瓊脂溶液是不透明的，粘度為133mPa·s，粒徑小于10μm。
實(shí)施例21利用2.5g(0.5wt.％)瓊脂(AX-200)通過制法A制備了一種含瓊脂組合物(瓊脂溶液)。所得瓊脂溶液是不透明的，粘度為133mPa·s，粒徑小于10μm。
實(shí)施例22利用2.5g(0.5wt.％)瓊脂(BX-30)通過制法A制備了一種含瓊脂組合物(瓊脂溶液)。所得瓊脂溶液是不透明的，粘度為41mPa·s，粒徑小于10μm。
實(shí)施例23利用2.5g(0.5wt.％)瓊脂(BX-30)通過制法C制備了一種含瓊脂組合物(瓊脂溶液)。所得瓊脂溶液是不透明的，粘度為142mPa·s，粒徑小于10μm。
實(shí)施例24利用2.5g(0.5wt.％)瓊脂(PS-7)通過制法A制備了一種含瓊脂組合物(瓊脂溶液)。所得瓊脂溶液是不透明的，粘度為87mPa·s，粒徑小于10μm。
實(shí)施例25利用2.5g(0.5wt.％)瓊脂(M-9)通過制法A制備了一種含瓊脂組合物(瓊脂溶液)。所得瓊脂溶液是不透明的，粘度為106mPa·s，粒徑小于10μm。
實(shí)施例26利用吉蘭糖膠(GP-10，Ina Food Industry Co.，Ltd.)代替瓊脂按照與實(shí)施例4相同的方法制備了一種吉蘭糖膠溶液。所得溶液是透明的，粘度為137mPa·s，粒徑小于10μm。
實(shí)施例27利用吉蘭糖膠(GP-10，Ina Food Industry Co.，Ltd.)代替瓊脂按照與實(shí)施例6相同的方法制備了一種吉蘭糖膠溶液。所得溶液是透明的，粘度為160mPa·s，粒徑小于10μm。
實(shí)施例28利用吉蘭糖膠(GP-10，Ina Food Industry Co.，Ltd.)代替瓊脂按照與實(shí)施例7相同的方法制備了一種吉蘭糖膠溶液。所得溶液是透明的，粘度為150mPa·s，粒徑小于10μm。
實(shí)施例29利用吉蘭糖膠(GP-10，Ina Food Industry Co.，Ltd.)代替瓊脂按照與實(shí)施例8相同的方法制備了一種吉蘭糖膠溶液。所得溶液是透明的，粘度為148mPa·s，粒徑小于10μm。
實(shí)施例30利用吉蘭糖膠(GP-10，Ina Food Industry Co.，Ltd.)代替瓊脂按照與實(shí)施例9相同的方法制備了一種吉蘭糖膠溶液。所得溶液是透明的，粘度為158mPa·s，粒徑小于10μm。
實(shí)施例31利用吉蘭糖膠(GP-10，Ina Food Industry Co.，Ltd.)代替瓊脂，將均化器的轉(zhuǎn)速設(shè)定為6,000rpm，通過制法D制備了一種吉蘭糖膠溶液。所得溶液是透明的，粘度為103mPa·s，粒徑小于10μm。
比較實(shí)施例1將2.5g(0.5wt.％)瓊脂(UP-6)置于500ml燒瓶中，向燒瓶中加入500g蒸餾水以分散瓊脂。將瓊脂在高溫下溶解后在無攪拌下冷至20℃。所得0.5wt.％瓊脂膠用孔徑為φ1mm的篩子過濾。粉碎膠的粘度為900mPa·s。
比較實(shí)施例2利用0.25g(0.05wt.％)瓊脂(AX-30)通過制法A制備了一種瓊脂溶液。所得瓊脂溶液的粘度為14mPa·s。
比較實(shí)施例3利用2.5g(0.5wt.％)瓊脂(AX-30)通過制法A制備了一種瓊脂溶液，但將磁力攪拌器的轉(zhuǎn)速設(shè)定為500rpm。所得瓊脂溶液是凝膠和溶液的混合物，無法檢測其粘度。
6.涂布性評價(jià)將實(shí)施例1-3、比較實(shí)施例1-3分別涂布在人的皮膚上，評價(jià)了涂布性和涂布后的狀態(tài)。評價(jià)結(jié)果列于表2。
表2

從表2中可以看出，實(shí)施例1-3的溶液有容易涂布而且不會流下的特性。另一方面，比較實(shí)施例1和3的溶液盡管不會流下但難以涂布。比較實(shí)施例2的溶液雖然容易涂布，但有容易流下的缺點(diǎn)。
7.粘度和攪拌速度之間的關(guān)系實(shí)施例4-9和26-30中粘度和攪拌速度(相當(dāng)于剪切速度)的關(guān)系如圖2所示。從圖2中可以看出，實(shí)施例4-9中粘度隨攪拌速度的增加而增加，而實(shí)施例26-30中當(dāng)攪拌速度增加時(shí)粘度幾乎保持不變。
8.粘度比評價(jià)實(shí)驗(yàn)向?qū)嵤├?0-17和31的各瓊脂溶液(50g)中加入水溶性化合物0.025g熒光素鈉和1.3g丙三醇。充分混合各瓊脂溶液后，將各瓊脂溶液的pH值調(diào)至pH7。用B型粘度計(jì)(2號轉(zhuǎn)子)在20℃、60rpm條件下測量各瓊脂溶液的粘度。這樣測得的粘度值用Y代表。
然后，向各瓊脂溶液中加入NaCl將濃度調(diào)至0.9wt.％，隨后充分混合。用B型粘度計(jì)(2號轉(zhuǎn)子)在20℃、60rpm條件下測量各瓊脂溶液的粘度。這樣測得的粘度值用Z代表。
粘度比X用下列方程計(jì)算X＝Z/Y.
將各溶液涂布于人的前臂皮膚，比較各溶液的涂布性和涂布后的狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于表3。
表3

*1涂布性○好，×差
*2涂布狀態(tài)○涂布后不會流下△不會流下但有輕微不適感×容易流下或強(qiáng)烈不適感從表3中可以看出，實(shí)驗(yàn)1-8中表現(xiàn)出容易涂布、在皮膚表面有適當(dāng)?shù)恼扯群筒粫飨碌奶攸c(diǎn)。相反地，實(shí)驗(yàn)9和比較實(shí)驗(yàn)1盡管獲得了容易涂布性，但是實(shí)驗(yàn)9中由于涂布后粘度急增使溶液在皮膚表面凝膠化導(dǎo)致產(chǎn)生了不適感。比較實(shí)驗(yàn)1中出現(xiàn)了涂布后容易流下的缺點(diǎn)。
(2)眼部藥物動力學(xué)研究A.通過熒光光度測定法進(jìn)行眼部藥物動力學(xué)研究(i)樣品滴眼液的制備向?qū)嵤├?、2和18-25制備的各瓊脂溶液(100g)中加入0.05g熒光素鈉和2.6g濃縮丙三醇。將各混合物用Hybrid混合器(HM-500，Keyence Corporation)攪拌2分鐘得到樣品滴眼液。通過向其中加入氫氧化鈉或稀鹽酸將各樣品滴眼液的pH調(diào)至7.0(±0.5)，然后用E型粘度計(jì)(Rotovisco CV20，Thermo Haake GmbH)在25℃、剪切速度為100s-1的條件下測量各樣品滴眼液的粘度。用光學(xué)顯微鏡(OPTIPHOTO-2，Nikon Corporation)測量各瓊脂的最大粒徑。作為對照，使用滅菌純水代替瓊脂溶液利用與上述相同的方法獲得比較滴眼液(比較實(shí)驗(yàn)2)。
(ii)給藥方法和測量方法將上述制法得到的樣品滴眼液向雄性日本白兔的眼睛給藥后，用熒光光度計(jì)測量給藥1、2、3、4、6、8小時(shí)后角膜和房水中的熒光素濃度(每種樣品滴眼液和比較滴眼液分別測量4次，計(jì)算4次測量值的平均值)。由熒光素濃度的測量值計(jì)算AUC(濃度曲線下面積)，用下式求出各樣品滴眼液與比較滴眼液的AUC比。實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于表4。角膜和房水中的熒光素的變化列于圖3和圖4。
AUC比＝[樣品滴眼液給藥后的AUC(ng·hr/mL)]/[比較滴眼液給藥后的AUC(ng·hr/mL)]此外，用CVP溶液(1.0％)代替瓊脂溶液，利用上述相同方法制備滴眼液，但由于其高粘度(1,139mPa·s)無法將含CVP的滴眼液滴入眼中。
表4

B.利用毛果蕓香堿進(jìn)行眼部藥物動力學(xué)研究(i)樣品滴眼液的制法向?qū)嵤├?制備的瓊脂溶液(100g)中加入1.0g鹽酸毛果蕓香堿和2.6g濃丙三醇。然后，將溶液用磁力攪拌器攪拌得到樣品滴眼液。通過加入氫氧化鈉或稀鹽酸將樣品滴眼液的pH調(diào)至7.0，然后用E型粘度計(jì)(25℃)測量樣品滴眼液的粘度。作為對照，使用滅菌純水代替瓊脂溶液(實(shí)施例1)利用與上述相同的方法獲得比較滴眼液(比較實(shí)驗(yàn)3)。
(ii)給藥方法和測量方法將上述制法得到的樣品滴眼液向雄性日本白兔的眼睛給藥后，測量給藥0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3小時(shí)后的瞳孔直徑。從給藥前的瞳孔直徑分別減去上述時(shí)間點(diǎn)的瞳孔直徑得到縮瞳值(每種樣品滴眼液和比較滴眼液分別測量6次，計(jì)算6次測量值的平均值)。而且，由所得縮瞳值計(jì)算AUC(藥效-時(shí)間曲線下面積)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于表5和圖5。
表5

(3)制劑實(shí)施例本發(fā)明的代表性滴眼液和滴耳液的制劑實(shí)施例如下。
制劑實(shí)施例1向?qū)嵤├?8制備的瓊脂溶液(100g)中加入鹽酸毛果蕓香堿和濃丙三醇，將混合物用Hybrid混合器(HM-500，KeyenceCorporation)攪拌2分鐘。向其中加入0.1N氫氧化鈉或0.1N稀鹽酸將混合液的pH調(diào)至7.0從而制得一種滴眼液。
100g滴眼液中瓊脂(UP-6)1.0g鹽酸毛果蕓香堿1.0g濃丙三醇 2.6g氫氧化鈉 適量鹽酸 適量滅菌純水 適量制劑實(shí)施例2向?qū)嵤├?制備的瓊脂溶液(100g)中加入planoprofen和濃丙三醇，將混合物用Hybrid混合器(HM-500，Keyence Corporation)攪拌2分鐘。然后，向其中加入0.1N氫氧化鈉或0.1N稀鹽酸將混合液的pH調(diào)至7.0從而制得一種滴眼液。
100g滴眼液中瓊脂(UP-6)0.5gplanoprofen 0.1g
濃丙三醇2.6g氫氧化鈉適量鹽酸適量滅菌純水適量通過制備各種濃度的瓊脂溶液并進(jìn)行與制劑實(shí)施例1和2相同的操作，可以制得各種含所需濃度瓊脂的滴眼液。
制劑實(shí)施例3按照下列配方制備了一種滴耳液。
Gatifloxacin 0.5g乙二胺四乙酸鈉 0.1g氯化鈉 0.9g實(shí)施例12的瓊脂溶液 70.0g純水 28.5g將上述成分的混合物攪拌直至混合物變均一，然后通過向其中加入適量的鹽酸或氫氧化鈉將這樣制備的溶液的pH調(diào)至7.0。所得滴耳液盡管粘度低但延展特性優(yōu)良。給藥后滴耳液不會流下。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明通過將多糖在含水液體中加熱后在施加剪切力下冷卻混合物制備了一種含高濃度多糖仍保持低粘度液態(tài)的組合物，并提供具有新型使用感和/或功能的醫(yī)藥品、食品、化妝品、盥洗用品等。當(dāng)多糖用作腸運(yùn)動改善食品時(shí)，本發(fā)明提供了更容易服用的非果凍狀液體腸運(yùn)動改善食品。
從通過熒光光度測定法進(jìn)行眼部藥物動力學(xué)研究的結(jié)果(見表4、圖3和4)可以看出，本發(fā)明滴眼液具有滴眼液適宜的粘度，滴注后熒光素轉(zhuǎn)移到角膜和房水中并以高濃度長時(shí)間(對照的3-6倍)保留在那里。從用一種眼科藥物毛果蕓香堿進(jìn)行眼部藥物動力學(xué)研究的結(jié)果(見表5和圖5)可以看出，滴注本發(fā)明滴眼液后，毛果蕓香堿AUC(藥效-時(shí)間曲線下面積)增至對照的2倍。因此，本發(fā)明含瓊脂滴眼液發(fā)揮了增強(qiáng)眼用藥物滲透性的作用，而且，由于滴眼液的低粘度獲得了容易滴注、恒定的滴注量和滴注過程的舒適感。
權(quán)利要求
1.一種通過包含瓊脂增強(qiáng)了眼用藥物滲透性的滴眼液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的滴眼液，其特征為所述瓊脂的重均分子量為5,000-1,200,000。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的滴眼液，其特征為所述瓊脂的重均分子量為30,000-800,000。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的滴眼液，其特征為瓊脂含量為0.1-10wt.％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的滴眼液，其特征為瓊脂含量為0.2-5wt.％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的滴眼液，其特征為用E型粘度計(jì)(25℃，剪切速度100s-1)測量的滴眼液的粘度小于或等于150mPa·s。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的滴眼液，其特征為用E型粘度計(jì)(25℃，剪切速度100s-1)測量的滴眼液的粘度小于或等于100mPa·s。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的滴眼液，其特征為所述瓊脂是粒子狀，其粒徑小于或等于100μm。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的滴眼液，其特征為所述瓊脂是粒子狀，其粒徑小于或等于20μm。
10.一種滴眼液，其包含0.1-10wt.％、重均分子量為5,000-1,200,000、粒徑小于或等于100μm的粒子狀瓊脂，用E型粘度計(jì)(25℃，剪切速度100s-1)測量的滴眼液的粘度小于或等于150mPa·s。
11.一種滴眼液，其包含0.2-5wt.％、重均分子量為30,000-800,000、粒徑小于或等于20μm的粒子狀瓊脂，用E型粘度計(jì)(25℃，剪切速度100s-1)測量的滴眼液的粘度小于或等于100mPa.s。
12.一種增強(qiáng)了眼用藥物滲透性的滴眼液，其包含含微粒瓊脂的組合物，其中含微粒瓊脂的組合物是通過在水溶液中加熱溶解瓊脂并在施加應(yīng)力下冷卻混合物得到的。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的滴眼液，其特征為所述瓊脂的重均分子量為5,000-1,200,000，所述微粒瓊脂的粒徑小于或等于100μm。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的滴眼液，其特征為所述瓊脂的重均分子量為30,000-800,000，所述微粒瓊脂的粒徑小于或等于20μm。
15.一種增強(qiáng)眼用藥物滲透性的方法，其包括將瓊脂摻入滴眼液。
16.一種眼用藥物滲透性增強(qiáng)劑，其特征為包含作為賦形劑為的瓊脂。
17.一種眼用藥物滲透性增強(qiáng)劑，其特征在于包括用微粒瓊脂作為賦形劑，其中微粒瓊脂是通過在水溶液中加熱溶解瓊脂并在施加應(yīng)力下冷卻混合物得到的。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的眼用藥物滲透性增強(qiáng)劑，其特征為所述瓊脂的重均分子量為5,000-1,200,000，所述微粒瓊脂的粒徑小于或等于100μm。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的眼用藥物滲透性增強(qiáng)劑，其特征為所述瓊脂的重均分子量為30,000-800,000，所述微粒瓊脂的粒徑小于或等于20μm。
20.一種增強(qiáng)眼用藥物滲透性的方法，包括用瓊脂作為賦形劑。
21.一種治療眼科疾病的方法，包括給予患者有效量的包含瓊脂的滴眼液。
全文摘要
本發(fā)明制備含高濃度多糖仍保持低粘度液態(tài)的組合物，從而提供具有新型使用感或功能的藥品、滴眼液、食品、化妝品、盥洗用品。通過在含水液體中加熱高濃度多糖后在施加剪切力下冷卻得到低粘度的液態(tài)組合物，從而提供上述藥品。該組合物適于作為水性藥物賦形劑，它不會在保存過程中因溫度變化而凝膠化并且容易涂布而不會流下。另外，含瓊脂滴眼液具有增強(qiáng)眼用藥物滲透性的作用。而且含微粒瓊脂的滴眼液保持低粘度從而容易滴注，并能賦予優(yōu)良的滴注感。
文檔編號A61P27/02GK1853727SQ20061006590
公開日2006年11月1日 申請日期2002年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月10日
發(fā)明者井之原雅博, 吉川正人, 谷口孝, 橫田滿, 下山直樹, 上真樹, 荒木美帆, 杉原由起子, 堀部吉偉, 桑野光明 申請人:東麗株式會社, 參天制藥株式會社