專利名稱：血流改善劑和血栓預防劑或藥物的制作方法
背景技術(shù)：
現(xiàn)已采用例如JP1-28757B或US3,683,076中所述的方法制備了葡糖胺鹽，特別是硫酸鹽或鹽酸鹽。US3,683,076也公開了葡萄糖胺鹽膠囊或片劑用作治療關(guān)節(jié)炎的藥物。葡糖胺衍生物例如N-乙?；咸前酚捎谄渖砘钚砸苍絹碓揭鹆巳藗兊呐d趣。
隨著近來日本飲食的西化，越來越多的人患上了與血流障礙有關(guān)的疾病，例如血栓形成?，F(xiàn)在人們已經(jīng)把血流看作是健康的晴雨表。在各種媒體中都會發(fā)現(xiàn)關(guān)于血流改善食品如日本杏提取物的報道。
發(fā)明概述以前述的觀點，本發(fā)明的主要目的是提供新的易于口服的血流改善劑。
本發(fā)明涉及葡糖胺鹽或葡糖胺衍生物基于其血流改善作用的新用途。
本發(fā)明者已經(jīng)進行了篩選以尋找具有血流改善作用的化合物。結(jié)果，出人意料地發(fā)現(xiàn)當給藥或用其他方式口服葡糖胺鹽或葡糖胺衍生物時，它能夠給血流帶來顯著的改善，從而完成了本發(fā)明。
更具體地說，本發(fā)明是涉及含有葡糖胺鹽或葡糖胺衍生物作為活性成分的血流改善劑。它能夠用于預防和/或治療血栓形成。它可用作血栓形成預防劑和/或藥物，或者作為改善血流并預防和/或治療血栓形成的飲料或食品。特別地，本發(fā)明提供下列改善劑、預防劑或藥物，營養(yǎng)飲料或食品、方法和用途(1)一種含有葡糖胺鹽或葡糖胺衍生物作為活性成分的血流改善劑。
(2)一種含有葡糖胺鹽或葡糖胺衍生物作為活性成分的血栓形成預防劑和/或藥物。
(3)一種含有葡糖胺鹽或葡糖胺衍生物用于血流改善或者預防或治療血栓形成的營養(yǎng)飲料或食品。
(4)一種改善血流的方法，它包括向人體給藥有效劑量的葡糖胺鹽或葡糖胺衍生物。
(5)一種預防或治療血栓形成的方法，它包括給藥病人給藥有效劑量的葡糖胺鹽或葡糖胺衍生物。
(6)葡糖胺鹽或葡糖胺衍生物在改善整個人體血流的用途。
(7)葡糖胺鹽或葡糖胺衍生物在預防或治療人體血栓形成的用途。
在給藥葡糖胺鹽或葡糖胺衍生物之后短時間內(nèi)就能夠觀察到血流顯著的改善或增加。因此，本發(fā)明對于保持健康以及對于血栓形成的預防和/或治療是有效的。
本發(fā)明和優(yōu)選實施方案的詳細描述在下文中將詳細描述本發(fā)明。
由于用于本發(fā)明的葡糖胺鹽是藥學上可接受的，所以對它沒有特別的限制。無機酸鹽和有機酸鹽都是可用的。然而，一般地，使用無機酸鹽，例如硫酸鹽和鹽酸鹽，在本發(fā)明中優(yōu)選鹽酸?？捎糜诒景l(fā)明的有機酸鹽實例包括醋酸鹽、檸檬酸鹽和蘋果酸鹽。
葡糖胺衍生物的例子是分別通過用15到150范圍內(nèi)的低分子量基團如烷基或酰基改性葡糖胺的氨基得到的衍生物。
盡管未曾闡明葡糖胺鹽或衍生物能達到血流改善作用的機理，但人們都知道在活體中葡糖胺鹽或衍生物被代謝，隨后轉(zhuǎn)化成游離的葡糖胺。由于用酸或生物酶除去了改性基團，使它們易于轉(zhuǎn)化成葡糖胺如葡糖胺鹽或N-?；咸前坊蚱潲}，所以人們認為這些是優(yōu)選的。因此，優(yōu)選的葡糖胺衍生物的實例包括分別以例如低級酰基、低級磺?；虻图夓Ⅴ；幕鶊F保護葡糖胺的氨基得到的那些，例如，N-(低基?；?葡糖胺、N-(低級磺?；?葡糖胺或N-(低級膦?；?葡糖胺。
本發(fā)明中的低級?；睦影–1-6酰基，優(yōu)選C1-3?；?。
按照本發(fā)明的血流改善劑和血栓形成預防劑或藥物可由葡糖胺鹽或衍生物單獨組成，但是一般地，可以通過把葡糖胺鹽和藥物、飲料或食品添加劑例如載體、賦形劑和助劑(矯正劑、甜味劑、粘合劑，等等)，采用本領域已知的方法制備成液體或固體制劑例如飲料、片劑、顆粒劑、粉劑、膠囊或膠凍來提供。載體和賦形劑的實例包括水和糖類。改善劑、預防劑或藥物中葡糖胺鹽或衍生物的含量一般是，但并非限制為，0.2％(以重量計；下文同樣采用)或更多，優(yōu)選1％或更多，可以到100％。
按照本發(fā)明的用于改善血流或者預防或治療血栓形成的營養(yǎng)飲料或食品，可通過混合葡糖胺鹽或衍生物和適當?shù)娘嬃匣蚴称坊旌汐@得。
對可與葡糖胺鹽或衍生物混合的飲料或食品沒有特別的限制。飲料或食品的例子是奶類飲料如牛奶、飲料例如保健飲料和食品例如火腿和香腸。
在營養(yǎng)飲料或食品中的葡糖胺鹽或衍生物的含量并沒有特別的限制，一般是0.1％或更多，優(yōu)選0.3％或更多，更優(yōu)選0.5％或更多，都以整個飲料或食品的總量為準。對于含量的上限沒有特別的限制，但是從味道等角度考慮，上限一般是10％，優(yōu)選5％，更優(yōu)選4％。
按照本發(fā)明的改善血流的方法可通過單獨或向患者給藥有效劑量的葡糖胺鹽或衍生物或與一種或多種無毒的添加劑共同給藥來實現(xiàn)，添加劑可包括上述的飲料或食品，選擇性地將葡糖胺鹽或衍生物和一種或多種無毒的添加劑配制成血流改善劑或者血栓形成預防劑或藥物。
作為血流改善劑或者血栓形成預防劑或藥物，葡糖胺鹽或衍生物的成人每天用量一般是，但是并非限制于，0.3g或更多，優(yōu)選0.5g或更多，更優(yōu)選1g或更多。對于上限無特別的限制，由于葡糖胺鹽或衍生物實際上是無毒的，但上限一般是20g，優(yōu)選10g，更優(yōu)選5g。
在下文基于下列試驗和實施例描述本發(fā)明。
試驗1從每個用過通常早餐的成人志愿者(A男性，B女性，C女性，D女性，E男性)中，在100p.m.收集第一血樣(10mL)。收集血樣之后，立即向志愿者給藥1.5g鹽酸葡糖胺和50mL水。給藥之后30分鐘、60分鐘和90分鐘收集血樣(每個10mL；5％肝素化)。通過VLSI技術(shù)構(gòu)成的毛細管模型的微通道陣流量分析器(MC-FAN)測定每個血樣的流動性。測定按以下描述的進行。
血流改善作用的測定新鮮的5％肝素化的全血樣，是通過加入0.5重量份的1000IU/mL的肝素鈉溶液至9.5重量份的相應血樣中獲得的，通過采用微通道陣流量分析器(MC-FAN)，在20cmH2O吸力下使上述血樣流經(jīng)8736個7μm寬、30μm長和4.5μm深(血樣6-7)的平行微通道。測量流過微通道的100μL全血樣的通過時間。采用在全血樣測量之前測量的100μL的生理鹽水經(jīng)過微通道必需的通過時間，按照下列公式轉(zhuǎn)化全血樣通過時間如果生理鹽水的通過時間是12秒，全血的通過時間×12秒/生理鹽水的通過時間，得到一種可用的數(shù)值，這種數(shù)值記錄為血液通過時間。
結(jié)果如表1所示，包括在鹽酸葡糖胺給藥之后收集的血樣的全血通過時間的指數(shù)，它們以在鹽酸葡糖胺給藥之前收集的相應血樣的那些為基準(％相對于100％的初始值)。
表1血液通過時間的變化
*給藥之后經(jīng)過的時間(分鐘)表1顯然表明，在鹽酸葡糖胺給藥之后收集的全血樣(100μL)的通過時間，減少至60.7％至74.6％的鹽酸葡糖胺給藥之前相應的通過時間，由此證明了通過葡糖胺鹽給藥的顯著血流改善作用的可行性。
實施例1下列成分溶于蒸餾水中，以制備含葡糖胺鹽的、總體積50mL的血流改善劑飲料(pH2.35)。
試驗2從每個男性/女性成人志愿者(A男性，B男性，C男性，D女性)中，以與試驗1中相同的方法收集第一血樣(10mL)。在血樣收集之后，立即向志愿者給藥50mL含葡糖胺鹽的血流改善劑飲料。按照試驗1的步驟，在給藥之后過30分鐘、60分鐘和90分鐘收集血樣(每個10mL；5％肝素化)。以與試驗1相同的方法測定每個血樣的流動性。結(jié)果如表2所示。
表2血液通過時間的變化
*給藥之后經(jīng)過的時間(分鐘)試驗3按照試驗1進行試驗，除了采用N-乙?；咸前反纣}酸葡糖胺之外，用與試驗1中相同的方法測定N-乙?；咸前返难鞲纳谱饔谩?br> 給藥之前的平均血液通過時間是60.9秒。給藥之后過30分鐘，平均血液通過時間顯著減少至36.5秒。給藥之后過1小時，平均血液通過時間回升到給藥之前的數(shù)值。
權(quán)利要求
1.一種含有葡糖胺鹽或葡糖胺衍生物作為活性成分的血流改善劑。
2.一種含有葡糖胺鹽或葡糖胺衍生物作為活性成分的血栓形成預防劑或藥物。
3.一種用于血流改善或者預防或治療血栓形成的營養(yǎng)飲料或食品，它含有葡糖胺鹽或葡糖胺衍生物。
4.一種改善血流的方法，它包括向人體給藥有效劑量的葡糖胺鹽或葡糖胺衍生物。
5.一種預防或治療血栓形成的方法，它包括向病人給藥有效劑量的葡糖胺鹽或葡糖胺衍生物。
6.葡糖胺鹽或葡糖胺衍生物在改善整個人體血流的用途。
7.葡糖胺鹽或葡糖胺衍生物在預防或治療人體血栓形成的用途。
全文摘要
由于葡糖胺鹽和衍生物對血流改善有效，因此，它能夠預防和/或治療由血流障礙引起的疾病，例如血栓形成。葡糖胺鹽或葡糖胺衍生物用作活性成分可提供血流改善劑，血栓形成預防劑或藥物，和改善血流或者預防和/或治療血栓形成的營養(yǎng)飲料或食品。給藥葡糖胺鹽或葡糖胺衍生物能夠改善血流并能夠預防和/或治療血栓形成。
文檔編號A61P7/00GK1397282SQ0112545
公開日2003年2月19日 申請日期2001年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月18日
發(fā)明者齊藤辰二, 坂本廣司 申請人:大日精化工業(yè)株式會社