專利名稱：預(yù)防和治療血栓形成及相關(guān)疾病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的藥物組合物，特別是涉及用于預(yù)防和治療血栓形成的新的天然藥物組合物，其制備方法，及其在生產(chǎn)用于預(yù)防和治療血栓形成和相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
血栓栓塞性疾病，如心肌梗死、血管栓塞等，是嚴(yán)重危害人類健康，導(dǎo)致人體死亡的主要原因之一。血栓形成還是許多疾病(如腎小球腎炎、糖尿病小血管病變等)發(fā)病機(jī)制中所涉及的一種重要病理過(guò)程。血管壁受損、血液成分異常及血流狀態(tài)的改變，是血栓形成的基本原因。血栓形成和栓塞的臨床表現(xiàn)及后果取決于血栓的大小、堵塞的部位及受累臟器或組織的類型。全身的微血管內(nèi)發(fā)生彌漫性血栓時(shí)，導(dǎo)致播散性血管內(nèi)凝血。肢體動(dòng)脈血栓栓塞引起肢端疼痛、缺血性壞死。冠狀動(dòng)脈血栓可導(dǎo)致心絞痛、心肌梗死。頸動(dòng)脈或腦動(dòng)脈血栓形成或栓塞常表現(xiàn)為偏癱、意識(shí)障礙。在正常血液循環(huán)過(guò)程中，血小板處于靜止?fàn)顟B(tài)。然而，一旦發(fā)生血管壁損傷，血小板就會(huì)通過(guò)表面膜糖蛋白(GP)Ib-IX復(fù)合物的Ib受體，與血漿von Wllebrand因子結(jié)合并粘附于受損血管處暴露的內(nèi)皮下組織。粘附的血小板被內(nèi)皮下組織或局部形成的凝血酶所激活，引發(fā)釋放反應(yīng)和花生四烯酸代謝過(guò)程，進(jìn)而可導(dǎo)致血小板聚集。被激活的GP Ib/IIIa受體通過(guò)纖維蛋白原分子在相鄰的血小板之間形成橫橋，構(gòu)成血小板聚集的骨架，最終導(dǎo)致血栓形成。血小板釋放的TX A2等產(chǎn)物還可進(jìn)一步與血漿蛋白作用，促進(jìn)血栓的形成。因此，有效地抑制各階段中血小板的作用，是預(yù)防或治療血栓形成性疾病的重要途徑。目前臨床上普遍使用的抗血栓藥物主要包括三類單克隆抗體(Mc Ab)，人工合成的肽類和非肽類小分子物質(zhì)。例如，單克隆抗體包括已研制成功并臨床應(yīng)用的人源化抗CD 61表位GP IIb/IIIa單克隆抗體7E3(C7EFab，商品名ReoPro)。另外，具有序列RGD(Alg-Gly-Asp)(其為血小板受體配基所共有的特征性序列)的integrelin型環(huán)肽也已投入臨床應(yīng)用(參見美國(guó)專利6168925號(hào))。非肽類小分子藥物包括作用相對(duì)較局限的阿斯匹林、噻氯匹啶等。在急性缺血性心腦血管病發(fā)作過(guò)中，用于抑制體內(nèi)凝血過(guò)程、制止血栓形成和血栓擴(kuò)大及溶解血栓的藥物包括肝素、鏈激酶、尿激酶、組織纖溶酶原激活物(tPA)等。然而，這些藥物大多作用單一，而且生產(chǎn)成本高價(jià)格也十分昂貴，特別是目前對(duì)于心腦血管血栓后遺癥的治療尚缺乏十分有效的藥物。
本發(fā)明人在其長(zhǎng)期中醫(yī)藥臨床實(shí)踐中，結(jié)合中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)理論和現(xiàn)代藥理學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)方法，設(shè)計(jì)并制備了一組新的藥物組合物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，這些藥物組合物可有效地抑制血栓形成及治療相關(guān)疾病。臨床試用結(jié)果進(jìn)一步證明，本發(fā)明的藥物組合物可用于預(yù)防和治療心、腦血管血栓形成，以及包括心肌梗塞、心肌缺血、腦血管栓塞、肢體麻木和偏癱在內(nèi)的多種相關(guān)疾病。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種新的藥物組合物，特征在于所說(shuō)的藥物組合物基本上是由作為主要藥物成分的熊膽、麝香、牛黃、紅參、三七參、穿山甲、水蛭、鹿茸、血竭和地龍組成的。
根據(jù)本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，其中按照重量比熊膽的含量為0.01-1％，麝香為0.01-1％、牛黃為0.01-1％、紅參為0.1-10％、三七參為0.1-10％、穿山甲為0.1-10％、水蛭為0.1-10％、鹿茸為0.1-10％、血竭為0.1-10％、地龍為0.1-10％。
根據(jù)本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，其中所說(shuō)的藥物組合物還含有選自下列一組中的一種或多種附加天然藥物成分當(dāng)歸、川芎、丹參、紅花、黑附子、遼細(xì)辛、三棱、莪術(shù)、牛膽、桃仁。
根據(jù)本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，其中所說(shuō)的附加藥物成分的總重量約占藥物組合物總重量的10-40％，并且各附加藥物分別占總附加藥物成分的0.5-20％。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，其中還含有一種或多種醫(yī)藥上可接受的載體或賦形劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供生產(chǎn)如上限定的藥物組合物的方法，該方法包括首先將適當(dāng)重量比例的，經(jīng)過(guò)炮制或未炮制的熊膽、麝香、牛黃、人參、三七參、穿山甲、水蛭、鹿茸、血竭和地龍的混合物研成微細(xì)粉末；然后制備選自當(dāng)歸、川芎、丹參、紅花、黑附子、遼細(xì)辛、三棱、莪術(shù)、牛膽、桃仁的一種或多種藥物的水煎煮液并濃縮成浸膏狀物；最后在強(qiáng)烈攪拌下將如上得到的主要藥物成分的粉末均勻地散布于如上得到的輔助藥物成分的浸膏中。
根據(jù)本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，其中各主要藥物成分的重量比是熊膽的含量為0.01-1％，麝香為0.01-1％、牛黃為0.01-1％、紅參為0.1-10％、三七參為0.1-10％、穿山甲為0.1-10％、水蛭為0.1-10％、鹿茸為0.1-10％、血竭為0.1-10％、地龍為0.1-10％。
根據(jù)本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，所說(shuō)的附加藥物成分的總重量約占藥物組合物總重量的10-40％，并且各附加藥物成分的含量均分別占總附加藥物成分的0.5-20％。
根據(jù)本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，其中還含有一種或多種醫(yī)藥上可接受的載體或賦形劑。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供如上限定的藥物組合物在生產(chǎn)用于預(yù)防或治療心腦血管血栓形成以及相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明用途的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，其中所說(shuō)的相關(guān)疾病包括心肌梗死、心肌缺血、心律紊亂、腦血管栓塞、肢體麻木和偏癱。
本發(fā)明涉及新的藥物組合物，特別是涉及用于預(yù)防和治血栓形成的新的天然藥物組合物，其制備方法，及其在生產(chǎn)用于預(yù)防和治療血栓形成和相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的藥物組合物基本上是由主要藥物成分熊膽、麝香、牛黃、紅參、三七參、穿山甲、水蛭、鹿茸、血竭和地龍組成的。其中按照重量比熊膽的含量為0.01-1％，麝香為0.01-1％、牛黃為0.01-1％、紅參為0.1-10％、三七參為0.1-10％、穿山甲為0.1-10％、水蛭為0.1-10％、鹿茸為0.1-10％、血竭為0.1-10％、地龍為0.1-10％。所說(shuō)的藥物組合物還含有選自下列一組中的一種或多種附加天然藥物成分當(dāng)歸、川芎、丹參、紅花、黑附子、遼細(xì)辛、三棱、莪術(shù)、牛膽、桃仁。其中所說(shuō)的附加藥物成分的總重量約占藥物組合物總重量的10-40％，并且各附加藥物均分別占總附加藥物成分的0.5-20％。
本發(fā)明人在其長(zhǎng)期中醫(yī)藥臨床實(shí)踐中，結(jié)合中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)理論和現(xiàn)代藥理學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)方法，設(shè)計(jì)并制備了上述一組新的藥物組合物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試用結(jié)果表明，本發(fā)明的藥物組合物可用于預(yù)防和治療心、腦血管的血栓形成，及包括心肌梗塞、心肌缺血、腦血管栓塞、肢體麻木和偏癱在內(nèi)的多種相關(guān)疾病。
眾所周知，熊膽主要含有熊脫氧膽酸和鵝脫氧膽酸，臨床上具有興奮心臟、減低血壓和解毒功能。麝香是鹿科動(dòng)物成熟雄性香囊中的干燥分泌物，含有麝香酮等成分，并具有β-腎上腺素能受體增強(qiáng)作用，可用于治療心絞痛和血管性頭痛。牛黃是黃?；蛩Ｄ懩一蚰懝軆?nèi)的結(jié)石，主要含有膽汁酸和膽紅素，具有減輕中樞興奮和抗炎解毒作用。五加科人參屬植物人參的根中含有多種人參皂甙，目前已知某些人參皂甙具有改善腦和冠狀動(dòng)脈血液循環(huán)、降低血脂和提高心肌功能的活性。三七參也是五加科人參屬植物，其根中含有三七參皂甙并具有與人參皂甙相似的作用。穿山甲是鯪鯉科脊椎動(dòng)物食蟻獸鯪鯉的鱗甲，主要用于通經(jīng)下乳、消腫潰膿。水蛭為蛭科動(dòng)物螞蝗的干燥全蟲，其唾液腺中含有抗凝血物質(zhì)水蛭素，可用于治療跌打損傷和神經(jīng)性皮炎。鹿茸為梅花鹿和馬鹿尚未骨化的幼角，其中含有多種氨基酸和磷脂及激素類物質(zhì)，具有擴(kuò)張血管、降低血壓、促進(jìn)傷口愈合等作用。血竭是植物麒麟血竭果實(shí)中滲出的樹脂，具有止血作用并應(yīng)用于治療跌打損傷和促進(jìn)傷口愈合。地龍為鉅蚓科動(dòng)物參環(huán)毛蚓的干燥體，含有蚯蚓素和蚯蚓毒素等成分，具有降低血壓、鎮(zhèn)靜、緩解平滑肌痙攣及解毒作用。
另外，本發(fā)明的藥物組合物還含有選自當(dāng)歸、川芎、丹參、紅花、黑附子、遼細(xì)辛、三棱、莪術(shù)、牛膽、桃仁的一種或多種附加天然藥物成分。這些天然藥物成分的來(lái)源、藥學(xué)活性和作用也是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，或者可從教科書中查到的。
然而，使用上述中草藥藥物作為基本或輔助藥物成分，依據(jù)傳統(tǒng)的中醫(yī)藥學(xué)理論，并結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)研究方法，制成本發(fā)明的新的藥物組合物，則是現(xiàn)有技術(shù)中未曾報(bào)導(dǎo)的。
因此，本發(fā)明提供了以天然藥物熊膽、麝香、牛黃、紅參、三七參、穿山甲、水蛭、鹿茸、血竭和地龍為基本藥物成分，并以選自當(dāng)歸、川芎、丹參、紅花、黑附子、遼細(xì)辛、三棱、莪術(shù)、牛膽、桃仁的一種或多種藥物為附加成分的新的組合物藥物。其中，各主要藥物成分的重量比是熊膽的含量為0.01-1％，麝香為0.01-1％、牛黃為0.01-1％、紅參為0.1-10％、三七為0.1-10％、穿山甲為0.1-10％、水蛭為0.1-10％、鹿茸為0.1-10％、血竭為0.1-10％、地龍為0.1-10％。并且，其中附加藥物成分的總重量約占藥物組合物總重量的10-40％，而各附加藥物成分的含量均分別占總附加藥物成分的0.5-20％。另外，除上述有效成分，本發(fā)明的組合物藥物還含有一種或多種醫(yī)藥上可接受的載體或賦形劑。
本發(fā)明還提供了生產(chǎn)如上限定的藥物組合物的方法，該方法包括(1)首先將作為基本藥物成分的，經(jīng)過(guò)炮制或未炮制的適當(dāng)重量比例的熊膽、麝香、牛黃、紅參、三七參、穿山甲、水蛭、鹿茸、血竭和地龍的混合物研成微細(xì)粉末(粒度小于或等于200目)，其中水蛭的炮制方法是使用預(yù)加熱的胡麻油(一種植物油)將水蛭煎炒至焦黃色；鹿茸的炮制方法是將鹿茸與等體積的甲魚膽混合后于20℃下加熱20分鐘；血竭的炮制方法是將血竭加入等體積的鹿血中，攪拌下60℃加熱15分鐘。
(2)然后，將作為輔助成分的選自當(dāng)歸、川芎、丹參、紅花、黑附子、遼細(xì)辛、三棱、莪術(shù)、牛膽、桃仁的一種或多種藥物按適當(dāng)?shù)闹亓勘壤旌虾?，向其中加?-4倍體積的水，室溫下浸泡8-24小時(shí)。浸泡后緩慢加熱煮沸0.5-2小時(shí)。然后過(guò)濾收集濾液，并向藥渣中再次入1-3倍體積水繼續(xù)煮沸0.5-2小時(shí)，如此重復(fù)2次。合并三次加熱煎煮后得到的濾液，于減壓下濃縮，直至得到可流動(dòng)粘稠膏狀物[含水量約30％(w/w)]。
(3)最后，于強(qiáng)烈攪拌下將步驟(1)制得的基本藥物成分的精細(xì)粉末均勻地撒布于步驟(2)制得的輔助藥物成分的浸膏中。所說(shuō)濃縮浸膏的黏度以恰好包裹每個(gè)獨(dú)立的粉末顆粒為宜。在某些情況下，混勻后尚須進(jìn)一步粉碎該步驟得到的混合物，以便制備各種不同劑型的相應(yīng)藥物。
可以將本發(fā)明的藥物組合物與一種或多種醫(yī)藥上可接受的載體或賦形劑按適當(dāng)?shù)谋壤旌?，制成適于臨床使用的不同劑型的藥物。例如可將所說(shuō)的組合物配置成可供靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹腔內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、腦脊髓腔內(nèi)注射給藥的注射液，或者制成適于口服給藥的片劑、粉末劑、丸劑、膠囊劑和懸浮劑。
為了制備適于胃腸道外途徑給藥的溶液劑，例如可使用蒸餾水、注射用水、等滲氯化鈉或葡萄糖溶液作為載體或賦形劑?？梢栽谶@些胃腸道外途徑給藥的制劑中加入一種或多種其他輔助成分或添加劑，例如可使用抗壞血酸作為抗氧化劑，使用苯甲酸鈉或尼泊金甲酯作為防腐劑，使用二甲基亞砜作為吸收促進(jìn)劑。
為了制備適于口服給藥的片劑、粉末劑、丸劑、膠囊劑和懸浮劑，可以使用蔗糖、乳糖、半乳糖、玉米淀粉、明膠、脂質(zhì)、微晶纖維素、羧甲基纖維素、滑石粉等作為載體或賦形劑。在這些適于口服給藥的制劑中，還可含有其他適當(dāng)?shù)奶砑觿?，例如增溶劑、崩解劑、?rùn)滑劑、吸收促進(jìn)劑、分散劑、表面活性劑、甜味劑、香味劑和著色劑。
最好將本發(fā)明的藥物組合物制成各種適于口服給藥的劑型，例如片劑、粉末劑、膠囊劑，口服液或乳劑。這些口服制劑的單位劑量一般包含100-500mg本發(fā)明的藥物組合物。例如用于治療缺血性心腦疾病時(shí)，通常60公斤體重成年人的用藥量為每天1-10g，分二至三次給藥。本藥物組合物的另一個(gè)優(yōu)選給藥途徑是靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)注射適于這些給藥途徑的注射液。例如對(duì)于某些急性心肌梗塞或腦栓塞恢復(fù)期的病人或心絞痛頻繁發(fā)作的病人，可將本發(fā)明藥物組合物的注射液制劑加在等滲葡萄糖溶液或等滲氯化鈉溶液中，持續(xù)地滴注給藥。靜脈內(nèi)給藥的劑量一般為每天0.2-5g。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了所說(shuō)的藥物組合物在生產(chǎn)用于治療和預(yù)防心、腦血管血栓形成，及包括心肌梗塞、心肌缺血、腦血管栓塞、肢體麻木和偏癱在內(nèi)的多種相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
一般藥理學(xué)和藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的藥物組合物對(duì)動(dòng)物包括(小鼠、大鼠和犬)的活動(dòng)和行為沒(méi)有明顯影響。經(jīng)口灌服本發(fā)明的藥物組合物(100mg/kg)后，動(dòng)物的血壓、心率和心電圖均基本正常。藥效學(xué)研究結(jié)果顯示，本發(fā)明的藥物組合物對(duì)實(shí)驗(yàn)性心肌梗塞和異丙基腎上腺素誘發(fā)的大鼠心肌缺血具有顯著的保護(hù)作用。例如，給實(shí)驗(yàn)性心肌梗塞家免靜脈內(nèi)注射本發(fā)明的藥物組合物后，可明顯地減輕胸前多導(dǎo)聯(lián)心電圖的缺血性改變。對(duì)異丙基腎上腺素誘發(fā)心肌缺血的大鼠經(jīng)胃內(nèi)灌注本發(fā)明的藥物組合物(100mg/kg)后，可見動(dòng)物的血清磷酸肌酸激酶(CPK)和乳酸脫氫酶(LDH)活性降低，因而推測(cè)本發(fā)明藥物組合物對(duì)心肌損傷的保護(hù)作用可能與其降低缺血心肌組織中的游離脂肪及過(guò)氧化脂質(zhì)有關(guān)。
另外，我們還觀察了本發(fā)明的藥物組合物對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的冠狀動(dòng)脈循環(huán)和心肌氧代謝的影響。結(jié)果表明，本發(fā)明的藥物組合物可明顯地增加動(dòng)物心肌的血流量并降低冠狀動(dòng)脈阻力。雖然未見該組合物對(duì)心肌的氧利用率有明顯影響，但發(fā)現(xiàn)其可顯著地降低心肌耗氧量和心肌耗氧指數(shù)。
下列實(shí)施例旨在進(jìn)一步舉例描述本發(fā)明，而不是以任何方式限制本發(fā)明待批權(quán)利要求的范圍。
實(shí)施例1本發(fā)明藥物組合物的制備本實(shí)施以硬膠囊劑為例，說(shuō)明制備本發(fā)明藥物組合物的方法，其中所給出的劑量百分比均為重量比。
(1)分別稱取天然藥物當(dāng)歸2000g、丹參2500g、紅花1500g、附子1500g、細(xì)辛1000g、三棱2000g、莪術(shù)1000g、桃仁1500g和青牛膽1500g，混勻后向其中加入2倍體積的水，室溫下放置浸泡過(guò)夜。次日，將上述藥物置于文火上加熱煮沸40分鐘。然后用濾布過(guò)濾煎煮液并收集濾液。向藥渣內(nèi)再次加入2倍體積的水，并加熱煮沸40分鐘，如此重復(fù)操作二次，并分別過(guò)濾收集濾液。合并三次煎煮的濾液，并于減壓下按常規(guī)方法濃縮至原體積的20％，得到可流動(dòng)的粘稠膏狀物。
(2)分別稱取熊膽2個(gè)(約30g)，麝香10g、牛黃30g、紅參5000g、三七5000g、穿山甲4000g、水蛭3000g、鹿茸2000g、血竭3000g和地龍3000g混勻后，使用機(jī)械研磨裝置研成度等于或小于200目的微細(xì)粉末?；蛘撸瑸榱吮苊赓F重藥材麝香、熊膽和牛黃的丟失，亦可預(yù)先將這三種藥材單獨(dú)研制粉末。
(3)于高速攪拌下，將步驟(2)中制得的基本藥物成分的粉末緩慢而均勻地撒布在步驟(1)中制得的輔助藥物成分的濃縮浸膏中，得到褐色半干燥狀態(tài)的細(xì)顆粒狀物。
(4)進(jìn)一步將如上得到的被包裹后的細(xì)顆粒狀物風(fēng)干后，按每膠囊500mg的量分裝入硬質(zhì)膠囊內(nèi)。
實(shí)施例2本發(fā)明藥物組合物對(duì)異丙基腎上腺素誘導(dǎo)的小鼠全身性缺氧耐受能力的影響將50只體重約19-21克的雄性小鼠隨機(jī)分為5組，每組10只。二個(gè)實(shí)驗(yàn)組分別經(jīng)口灌服本發(fā)明的藥物組合物100和200mg/kg體重?？瞻讓?duì)照組灌服等體積(2ml)生理鹽水；同時(shí)兩個(gè)治療對(duì)照組分別灌服市售的步長(zhǎng)腦心通100mg/kg體重。給藥后15分鐘后，除空白對(duì)照組外，其余各組的動(dòng)物均皮下注射異丙腎上腺素20mg/kg體重。再經(jīng)15分鐘，將各組動(dòng)物于同一時(shí)間分別放入裝有鈉石灰(10g)的250ml密閉的廣口瓶?jī)?nèi)，立刻觀察并記錄動(dòng)物的存活時(shí)間。結(jié)果以心肌梗塞面積(mm2)或血清酶濃度(單位/升)的平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示(n＝8～10)。結(jié)果如下列表1所示。
表1本發(fā)明的藥物組合物對(duì)異丙腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠全身缺氧的影響組別 劑量(mg/kg)存活時(shí)間(分鐘)存活率陰性對(duì)照組- 46.5±2.0*5/10異丙腎上腺素處理組20 28.3±2.6 0/10本發(fā)明藥物組合物 10032.1±4.8 3/10本發(fā)明藥物組合物 20046.5±6.0*6/10步長(zhǎng)腦心通組 10 36.8±5.2*5/10*與異丙腎上腺素組比較P＜0.01從上列表1中可以看出，皮下注射異丙腎上腺素可顯著縮短小鼠在常壓缺氧環(huán)境下的存活時(shí)間，與只注射生理鹽水的陰性對(duì)照組相比，差異特別顯著(P＜0.01)。預(yù)先在小鼠體內(nèi)注射本發(fā)明的藥物組合物100或200mg/kg體重，可有效地對(duì)抗繼后皮下注射異丙腎上腺素導(dǎo)致的動(dòng)物全身性缺氧狀態(tài)，從而大大延長(zhǎng)動(dòng)物在常壓缺氧環(huán)境下的存活時(shí)間。與預(yù)先灌服步長(zhǎng)腦心通(100mg/kg體重)的對(duì)照組相比，其作用更為明顯。
實(shí)施例3本發(fā)明的藥物組合物對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性急性心缺血后心電圖變化的影響將平均體重約105g的雄性和雌性Wistar大鼠各20只隨機(jī)分成4組，每組10只。二個(gè)實(shí)驗(yàn)組分別經(jīng)口灌服本發(fā)明的藥物組合物(100、200mg/kg體重)。陰性對(duì)照組灌服等體積的生理鹽水。陽(yáng)性對(duì)照組經(jīng)口灌服市售的步長(zhǎng)腦心通(100mg/kg)。5分鐘后，各組動(dòng)物分別靜脈注射垂體后葉素(沈陽(yáng)生物化學(xué)制藥廠)(1單位/kg)，并以恒定速度于10秒種內(nèi)注射完畢。于注射垂體后葉素后10、20、40、60分鐘描記動(dòng)物的心電圖。下列表2中顯示了靜脈注射垂體后葉素后20分鐘動(dòng)物心電圖的ST段和T波變化。結(jié)果以心電毫伏(mV)數(shù)的平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示(n＝10)。
表2本發(fā)明藥物組合物對(duì)垂體后葉素誘發(fā)的急性心肌缺血大鼠心電圖的影響組別ST段(mV) T波(mV)陰性對(duì)照組 0.20±0.02 0.30±0.086步長(zhǎng)腦心通 0.02±0.01***0.06±0.04***實(shí)驗(yàn)組100mg/kg0.08±0.03**0.11±0.02**200mg/kg0.05±0.02***0.10±0.04**與對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001從表2所示的結(jié)果可以看出，給動(dòng)物投用本發(fā)明的藥物后可明顯抑制繼后垂體后葉素誘發(fā)的大鼠急性心肌缺血性心電圖改變(ST段抬高和T波高聳)。即預(yù)先經(jīng)口灌服本發(fā)明的藥物組合物后，可有效地抑制血管收縮劑引起的急性冠狀血管痙攣，進(jìn)而緩解急性心肌缺血。另外，實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物用藥后，還可見心肌栓塞的特征性病理Q波可于三天后消失。
實(shí)施例4本發(fā)明藥物組合物的臨床試用效果觀察為了進(jìn)一步證實(shí)本發(fā)明的藥物組合物在預(yù)防和治療血栓形成及相關(guān)腦血管疾病中的使用效果。本發(fā)明人在經(jīng)過(guò)毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)證明該藥物組合物沒(méi)有任何急、慢性毒性的前提下，征得病人及其家屬的同意，對(duì)已確診的急性或慢性血栓栓塞及相關(guān)腦血管病病人進(jìn)行了臨床試用和效果觀察。
將214例包括腦血栓、腦栓塞、偏癱、偏癱合并高血壓的病人，隨機(jī)分為治療組和實(shí)驗(yàn)組，分別為123例和91例。其中治療組男性病人72例，女性病人51例，并且病人的平均年齡為58.5歲。對(duì)照組男性病人51例，女性病人40例，并且病人的平均年齡為57歲。所有病例均在市級(jí)以上醫(yī)院經(jīng)理學(xué)檢查、血液學(xué)和生物化學(xué)檢驗(yàn)及心電圖、腦血流圖、CT等影象學(xué)檢查確診為上述疾病。
陽(yáng)性對(duì)照組病人靜脈輸注市售的抗血栓及后遺癥藥物脈絡(luò)寧(南京金陵制藥廠)20mg+10％葡萄糖注射液250ml，或川芎嗪(無(wú)錫第七制藥廠)80mg+10％葡萄糖注射液250ml，每日一次。實(shí)驗(yàn)組病人口服本發(fā)明的藥物組合物，每日服藥2次，每次3g。兩組病人連續(xù)用藥20天后，觀察并記錄治療效果。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)病人主觀癥狀(如肢體活動(dòng)障礙、記憶力明顯減退、意識(shí)和語(yǔ)言功能障礙、吞咽和進(jìn)食功能障礙)完全消失；血脂、血粘稠度及血壓等理化指標(biāo)均正常者被視為痊愈。病人的上述主觀癥狀部分消失或緩解；血脂、血粘稠度及血壓等理化指標(biāo)呈改善趨勢(shì)者被視為治療有效。結(jié)果如下列表3所示。其中治愈率和有效率均以占總觀察病例數(shù)的百分?jǐn)?shù)表示，總有效率為治愈率和有效率之和。
表3本發(fā)明藥物組合物的臨床試用觀察結(jié)果組別 例數(shù)治愈率有效率總有效率實(shí)驗(yàn)組123例 85.4％13％ 98.4％對(duì)照組91例39.6％25.2％64.8％從表3的所示結(jié)果可以看出，本發(fā)明的藥物組合物可有效地治療腦血栓形成、腦梗塞、偏癱或偏癱伴高血壓等疾病。對(duì)上述這些病人近二年的跟蹤隨訪結(jié)果可見，病人的體力、生活質(zhì)量及生活自理能力均有明顯改善。
權(quán)利要求
1.一種新的藥物組合物，特征在于所說(shuō)的藥物組合物基本上是由作為主要藥物成分的熊膽、麝香、牛黃、紅參、三七、穿山甲、水蛭、鹿茸、血竭和地龍組成的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中按照重量比熊膽的含量為0.01-1％，麝香為0.01-1％、牛黃為0.01-1％、紅參為0.1-10％、三七為0.1-10％、穿山甲為0.1-10％、水蛭為0.1-10％、鹿茸為0.1-10％、血竭為0.1-10％、地龍為0.1-10％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所說(shuō)的藥物組合物還含有選自下列一組中的一種或多種附加天然藥物成分當(dāng)歸、川芎、丹參、紅花、黑附子、遼細(xì)辛、三棱、莪術(shù)、牛膽、桃仁。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所說(shuō)的附加藥物成分的總重量約占藥物組合物總重量的10-40％，并且各附加藥物分別占總附加藥物成分的0.5-20％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中還含有一種或多種醫(yī)藥上可接受的載體或賦形劑。
6.生產(chǎn)如上限定的藥物組合物的方法，該方法包括首先將適當(dāng)重量比例的，經(jīng)過(guò)炮制或未炮制的熊膽、麝香、牛黃、人參、三七、穿山甲、水蛭、鹿茸、血竭和地龍的混合物研成微細(xì)粉末；然后制備選自當(dāng)歸、川芎、丹參、紅花、黑附子、遼細(xì)辛、三棱、莪術(shù)、牛膽、桃仁的一種或多種藥物的水煎煮液并濃縮成浸膏狀物；最后在強(qiáng)烈攪拌下將如上得到的主要藥物成分的粉末均勻地散布于如上得到的輔助藥物成分的浸膏中。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中各主要藥物成分的重量比是熊膽的含量為0.01-1％，麝香為0.01-1％、牛黃為0.01-1％、紅參為0.1-10％、三七為0.1-10％、穿山甲為0.1-10％、水蛭為0.1-10％、鹿茸為0.1-10％、血竭為0.1-10％、地龍為0.1-10％。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，所說(shuō)的附加藥物成分的總重量約占藥物組合物總重量的10-40％，并且各附加藥物成分的含量均分別占總附加藥物成分的0.5-20％。
9.根據(jù)權(quán)利1--5中任何一項(xiàng)的藥物組合物在生產(chǎn)用于預(yù)防或治療心腦血管血栓形成以及相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中所說(shuō)的相關(guān)疾病包括心肌梗死、心肌缺血、心律紊亂、腦血管栓塞、肢體麻木和偏癱。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的藥物組合物，特別是涉及用于預(yù)防和治療血栓形成的新的天然藥物組合物，其制備方法，及其在生產(chǎn)用于預(yù)防和治療血栓形成和相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P7/02GK1449775SQ0211646
公開日2003年10月22日 申請(qǐng)日期2002年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月9日
發(fā)明者霍照興, 霍岳公 申請(qǐng)人:霍照興