專利名稱：含有難溶解性主藥之持續(xù)釋放配方的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明系關(guān)于難溶解性主藥，例如紅霉素衍生物之口服持續(xù)釋放配方，其可在胃腸液中被消化。本發(fā)明特別系關(guān)于可以每日一錠方式投服的克拉霉素(clarithromycin)藥學(xué)組合物。
背景技術(shù)：
紅霉素和它的衍生物均屬抗菌劑，彼等有廣泛的抗菌力，和青霉素的抗菌活性有部份相同，特別是對于革蘭氏陽性球菌，如腸球菌、溶血性鏈球菌A群、肺炎球菌及葡萄球菌，為有效的。通常服用的劑量是每天服用2-4次，連續(xù)服用10～14天。對于非住院患者而言，每天服用2～4次可能造成不方便，或會忘記服用；因此，最好是降低每日服用的次數(shù)。特別是對非住院患者，固態(tài)之持續(xù)釋放配方可降低服用的次數(shù)。持續(xù)釋放配方是為了使藥物在血中濃度相對于時間的變化維持在穩(wěn)定的狀態(tài)，如此可使每天服用2～4次之患者避免在服用下一錠時有藥物過量的情形產(chǎn)生。
使用藻酸鹽膠來制備控制釋放型藥錠是已知的。一種水溶性的藻酸鹽，例如藻酸鈉，可與鈣鹽反應(yīng)，如此可使藻酸鹽被轉(zhuǎn)變成不溶于水的藻酸鈉-鈣膠。可通過改變藻酸鹽分子量、藻酸鹽含量、多價陽離子及交聯(lián)劑的類型、和(或)陽離子在藻酸鹽中之含量度，來改變藻酸鹽膠之控制釋放性質(zhì)。美國專利第4,842,866號中即有揭示利用藻酸鈉和藻酸鈉-鈣來制備固態(tài)控制釋放劑型。
上述所提及的專利技術(shù)并不能應(yīng)用在含有水溶性很低之主藥的配方中，例如，用克拉霉素和藻酸鹽作成的配方，其溶離太慢且其在活體動物試驗中之生體可利用性并無再現(xiàn)性。對于水溶性很低的藥，可利用藻酸鹽為基質(zhì)并添加入有機酸，作成固態(tài)的控制釋放劑型。美國專利第5,705,190號(其相當(dāng)于中國臺灣專利第429,154號)揭示一種控制釋放劑型，含有水溶性藻酸鹽類、藻酸鹽復(fù)合物及有機羧酸(其可促進活性成分之溶離)?；钚猿煞种焕訛榭死顾?，其很容易溶解于胃液中，以及于小腸的上端部位(pH5.0)易溶解，在該部位克拉霉素最可能被吸收；但克拉霉素在小腸下端部位(pH6到8)不易溶解，故為了增加在此部位之溶解度，在配方中使用檸檬酸。美國專利第5,705,190號所申請之口服藥學(xué)組合物中，藻酸鈉對藻酸鈉-鈣的重量比約為16∶1到1∶1，而有機酸(例如檸檬酸)對主藥的摩爾比為1∶1。
在美國專利第5,705,190號中，其固態(tài)控制釋放之藥學(xué)組合物包含藻酸鈉、藻酸鈉-鈣和有機羧酸(例如檸檬酸)。然而，此配方無法解決或降低關(guān)于腸胃道不適方面之副作用，包括惡心、嘔吐及味覺失常等癥狀。為了克服上述這些問題，因此發(fā)展出含有難溶性主藥(例如紅霉素)之改良控制釋放劑型，如敘述在美國專利第6,010,718號者。這些配方包含了藥學(xué)上可接受的高分子聚合物，如羥丙基甲基纖維素，來改善快速釋放劑型之味覺，及降低腸胃道之副作用。美國專利第6,551,661B1號和美國專利第6,010,718號內(nèi)容相似，但前者包含了較多對于病人之腸胃道之副作用研究結(jié)果，且證明服用克拉霉素之持續(xù)釋放配方之病人顯著較不會因為腸胃副作用而停藥，且這些病人身上所發(fā)生之腸胃副作用顯著較不嚴重。
如同美國專利第5,705,190號中所揭示的，KlaricidXL錠(Abbott Laboratories Ltd.，Queenborough，Kent，ME11 5EL，英國，克拉霉素持續(xù)釋放錠)含有500毫克的克拉霉素和其它非活性組份如檸檬酸、藻酸鈉、藻酸鈉-鈣、乳糖、聚乙烯吡咯酮(povidone)、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、羥丙基甲基纖維素、丙二醇、二氧化鈦(E1711)、山梨酸、喹啉(quinoline)黃色色素(E104)等。而此配方所含之藻酸鈉(水溶性的藻酸鹽)、藻酸鈉-鈣(水不溶性的藻酸鹽)、及檸檬酸(有機羧酸)系用來幫助克拉霉素溶離。藻酸鈉與藻酸鈉-鈣的含量相差懸殊，所以要混合均勻是困難的。在美國專利第5,705,190號中雖提及藻酸鈉對藻酸鈉-鈣的比是16∶1到1∶1，但其在KlaricidXL錠中之實際重量比為8∶1。若將藻酸鈉和藻酸鈉-鈣二者的含量調(diào)整至接近，例如其比例為2∶1或1∶1，則對生體相等性研究上之需求而言，克拉霉素之溶離速率仍然慢很多。

發(fā)明內(nèi)容
此發(fā)明的目的是提供一個供口服的含有難溶解性主藥(例如紅霉素衍生物)之控制釋放型藥學(xué)組合物，在此組合物中只需要用藻酸鈉，便足以代替先前技藝中所使用之藻酸鈉和藻酸鈉-鈣的組合物。藻酸鈉可用以形成黏性的膠狀溶液，且雖然可溶于水中，但不溶于pH小于3的酸性溶液中。所以藻酸鈉可保護紅霉素衍生物在胃液中不會快速溶解，因而改進紅霉素衍生物之安定性。只用藻酸鈉不僅可以控制紅霉素衍生物之釋放，也可避免在制造過程中各組份很難混合均勻的問題。
另一方面，本發(fā)明提供一種供口服的含有難溶解性主藥(例如紅霉素衍生物)之控制釋放型藥劑，且有膜衣包覆。本發(fā)明之藥劑在與快速釋放型藥學(xué)組合物比較下，有較改良之口感，且腸胃道不適方面之副作用被降至最低。


圖1示出KlaricidXL(以O(shè)RI代表)和本發(fā)明(以PBF代表)之克拉霉素持續(xù)釋放型錠在pH5.0緩沖溶液中的溶離曲線圖。
具體實施例方式
本發(fā)明提供一種每日服藥一次的療法，它是使需要此治療之病人口服含有難溶解性主藥(例如紅霉素衍生物)之固態(tài)控制釋放型藥學(xué)組合物，其較好的劑型是錠劑。
紅霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯抗生素，它溶解于酒精及一般的有機溶劑，但只微溶于水中；在低于pH4之溶液中極端的不穩(wěn)定。紅霉素衍生物可包括以下諸類型(1)在去氧糖胺之二甲基氨基上的酸加成鹽，例如葡庚糖酸鹽，乳糖醛酸鹽和硬脂酸鹽；(2)在去氧糖胺之OH基上之酯，例如乙基碳酸酯、乙基琥珀酸酯及丙酸酯；及(3)克拉霉素等。
本發(fā)明的藥學(xué)組合物可包含已知之其它的藥品以和紅霉素衍生物合并使用，只要此種合并治療為需要的或有利的；而這些與治療胃炎、潰瘍或胃食道逆流疾病(GERD)有關(guān)之其它藥物，可為抗?jié)兓蚩刮秆椎乃幬铮邕x自抑制胃分泌的化合物，如磺胺甲唑(sulfamethoxazole)、咪唑尼達(metronidazole)、西咪替丁(cimetidine)、吲達帕胺(indapamide)、阿替洛爾(atenolol)、地西泮(diazepam)、奧美拉唑(omeprazole)、雷尼替丁(ranitidine)、硫糖鋁(sucralfate)等；或制酸劑如氫氧化鎂、氫氧化鋁、碳酸鈉、邁利康(simethicone，亦稱二甲基硅油或喜每賜康)等。
上述這些藥物在藥學(xué)組合物中之含量范圍可為整體組合物或整個藥錠的20％到90％。對克拉霉素而言，此含量范圍較佳可為整體組合物或整個藥錠重量的40％到80％。
本發(fā)明雖然較佳系使用藻酸鈉，但其它陽離子，例如鉀離子、銨離子及其它的堿性金屬離子，亦可取代鈉離子來形成水溶性的藻酸鹽類。水溶性藻酸鹽之含量范圍可為整體組合物或整個藥錠重量的10％到40％。
在本發(fā)明的控制釋放配方中所需的有機羧酸為一有足夠效力來創(chuàng)造低pH值微環(huán)境的酸，也就是于水解劑型之附近形成pH小于7的微環(huán)境。此主藥對酸的重量比例范圍可從1∶1到6∶1，而以4∶1的比例最佳。該酸以含有3到20個碳原子的脂肪族有機羧酸為佳，例如琥珀酸、酒石酸、蘋果酸、戊二酸、順丁烯二酸、麩胺酸、檸檬酸、杏仁酸等，而以檸檬酸最佳。
控制釋放配方中的藻酸鈉，在腸胃道的胃液中會反應(yīng)成為藻酸，而藻酸可微溶于水中，且會在控制釋放劑型的表層形成一層薄膜，用以控制藥物的釋放，此系因為該膜會控制藥物的擴散。結(jié)果是，水不溶的藻酸鹽，例如藻酸鈉-鈣，已不再需要被使用以控制克拉霉素的釋放。
在本發(fā)明控制釋放配方中作為非主成分的其它成分包括藥學(xué)上可接受之賦形劑、稀釋劑、保存劑(防腐劑)、潤滑劑、滑動劑、及經(jīng)許可之色素。本發(fā)明之劑型也可在外層被涂覆與藥物釋放的控制或修正無關(guān)之物質(zhì)。
實施例1
1.控制釋放型藥錠的制粒所有的錠劑配方系以如下述之一般制造方法而制備?？死顾?、藻酸鈉、乳糖和硬酯酸全部通過40號篩網(wǎng)，來移去任何大的結(jié)塊，而這些已過篩的物質(zhì)在混合機(Supermixer)中混合20分鐘，再緩緩加入聚乙烯吡咯酮和檸檬酸溶液形成適合的顆粒。這些濕的顆粒通過16號篩網(wǎng)，且用60℃的熱風(fēng)干燥直到這些顆粒以卡氏(Karl Fisher)水份測定儀測定水分含量為5～7％。這些干燥的顆粒通過20號篩網(wǎng)后，和潤滑劑在V型混合機上混合2分鐘。
2.打錠將旋轉(zhuǎn)打錠機裝設(shè)橢圓形的模具，分別將如以下表一所示的錠劑調(diào)配物I、II與III壓成適合的厚度和脆度。錠劑調(diào)配物的組成如以下表I所示表I

3.形成膜狀涂層使用一水性懸浮液來涂覆錠劑，該水性懸浮液包含羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、山梨醇、二氧化鈦和純水，結(jié)果約增加錠劑總重量之2.5％。
實施例2溶離度研究1.溶離度試驗，依據(jù)美國藥典第27版第463頁(2004)
0.1M醋酸鈉緩沖溶液其制法為取醋酸鈉三水合物13.61g，置于1升容量瓶中，加水溶并稀釋至容量，混合均勻，以0.1M醋酸調(diào)整其pH值為5.0。溶劑900mL之上述0.1M醋酸鈉緩沖溶液。
裝置250rpm取樣時間點第1、2、4、6、8、10、12、18與24小時。
移動相其制法為取甲醇與0.067M磷酸二氫鉀液之混合物(甲醇對0.067M磷酸二氫鉀液之比例為650∶350)，加磷酸調(diào)整其pH為4.0， 以孔徑0.5μm或更細之濾器過濾并脫氣處理，必要時可再予以調(diào)整。
標準品溶液其制法為取約27mg之經(jīng)準確秤重的克拉霉素，在50mL定量瓶中以40mL之如上述溶劑溶解，若需要可進行搖動及超音波振蕩，以確保溶解完全。以溶劑稀釋至定量，混勻后以孔徑0.5μm或更細之濾器過濾。取濾液作為標準品溶液。此溶液每mL含有約54μg之克拉霉素。
層析裝置液相層析裝置，具波長210nm檢測器，及4.6mm×15cm Inertsil ODS-2層析管5μm，層析管溫度保持在約50℃，移動相流速每分鐘約1mL。將標準品溶液與受試品溶液進行層析，記錄其反應(yīng)由克拉霉素波峰值所測得之管柱效率，其為不小于750理論板數(shù)，其波峰曳尾因子為不小于0.9亦不大于2；而重復(fù)注入之相對標準差為不大于2.0％。
測定法取標準品溶液與受試品溶液(該受試品溶液為將取得之樣品經(jīng)定量之移動相稀釋所形成之溶液，起始每mL含有約54μg之克拉霉素)等量(約20～50μL)，分別注入層析裝置層析之，記錄其層析圖，測計各主波峰。依照下式計算克拉霉素在溶離試驗中所溶離的量(單位為μg)900(CD)(ru/rs)其中C標準品溶液每mL含克拉霉素之μg數(shù)D配制受試品溶液時之適當(dāng)稀釋倍數(shù)ru和rs分別為檢品溶液及標準品溶液主成分之波峰值2.溶離度結(jié)果和討論分別以得自Abbott Laboratories Ltd.(Queenborough，Kent，ME11 5EL，英國)的KlaricidXL錠(克拉霉素，500mg)和本發(fā)明的持續(xù)釋放型克拉霉素錠劑各6粒，在如上述之0.1M醋酸鈉緩沖溶液中，進行如上述之溶離度研究，其溶離度試驗的條件如上所述。而兩者來自不同來源錠劑之溶離度結(jié)果如下表II示之。
表II克拉霉素錠劑之溶離度研究 本發(fā)明本發(fā)明之持續(xù)釋放型克拉霉素錠劑二者的溶離曲線如圖1所示，此圖為KlaricidXL(ORI)和本發(fā)明(PBF)之克拉霉素持續(xù)釋放型錠的溶離曲線圖。
表III---在六次測試中，每一個KlaricidXL錠劑(ORI)之溶離結(jié)果，平均值以(ave)表示，相對標準差以(RSD)表示
表IV---在六次測試中，每一個本發(fā)明之克拉霉素持續(xù)釋放型錠劑(PBF)的溶離結(jié)果，平均值以(ave)表示，相對標準差以(RSD)表示 二者的溶離曲線如圖1所示，此圖為KlaricidXL錠劑(ORI)和本發(fā)明(PBF)之克拉霉素持續(xù)釋放型錠劑的溶離曲線圖，由圖1可見二者在各時間點的溶離度非常的接近，只除了在第十八小時之溶離度相差有5.46％(亦即，81.93％-76.47％＝5.46％)外，其它各點均小于5％，因此二者在臨床試驗中，可能彼此為生體相等性的。
此外，KlaricidXL錠劑和本發(fā)明之克拉霉素持續(xù)型錠劑的每一錠的各個時間點溶離結(jié)果，如表III和表IV所示，在對于KlaricidXL錠劑之六次測試中，在每個時間點的相對標準誤差(RSD)在1.16％與14.37％之間，而對于本發(fā)明之克拉霉素持續(xù)釋放型錠劑之六次測試中，在每個時間點的相對標準誤差(RSD)在0.92％與10.49％之間。因此，KlaricidXL錠劑和本發(fā)明之克拉霉素持續(xù)釋放型錠劑的平均相對標準誤差分別是4.71％和2.98％。此表示了本發(fā)明之多個克拉霉素持續(xù)釋放型錠劑彼此間之溶離型態(tài)較相似，而相比之下顯出，多個KlaricidXL錠劑彼此間之溶離型態(tài)較不相似。此項優(yōu)點系因為本發(fā)明中使用藻酸鈉，反觀KlaricidXL錠劑中使用藻酸鈉和藻酸鈉-鈣之組合物，而在KlaricidXL錠劑之制造過程中該兩種不同的藻酸鹽會引起較難混合的問題。
本發(fā)明的優(yōu)點A.本發(fā)明在與使用兩種不同藻酸鹽來制備持續(xù)釋放型錠劑之美國專利第5,705,190號比較下，顯出為較易于操作且成本可較為降低。
B.在本發(fā)明之控制釋放配方的藻酸鈉，在腸胃道的胃液中會反應(yīng)成為藻酸，而藻酸可微溶于水中，且會在控制釋放劑型的表層形成一層薄膜，用以控制藥物的釋放，此系因為該膜會控制藥物的擴散。
C.由表II的數(shù)據(jù)可知，本發(fā)明之錠劑在和KlaricidXL錠劑比較下，其溶離度并沒有顯著的差異；然而，由表III與IV可知，本發(fā)明者有明顯較小的平均相對標準誤差(RSD)，因此可得知本發(fā)明之多個克拉霉素持續(xù)釋放型錠劑彼此間之溶離型態(tài)較相似，而相比之下顯出，多個KlaricidXL錠劑彼此間之溶離型態(tài)較不相似。
權(quán)利要求
1.一種適合口服之持續(xù)釋放型固體藥學(xué)組合物，其包含至少一種治療上有效量之主藥，其具有難溶于水中之性質(zhì)；一種水溶性藻酸鹽；及一種有機羧酸，可有助于該主藥之溶解；其中，該主藥對該有機羧酸的重量比例范圍為介于1∶1與6∶1之間。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥學(xué)組合物，其特征在于，其為錠劑之形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥學(xué)組合物，其特征在于，其為適用于每日投服一次之劑量形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥學(xué)組合物，其特征在于，該主藥為一種大環(huán)巨酯抗生素。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥學(xué)組合物，其特征在于，該大環(huán)巨酯抗生素為克拉霉素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥學(xué)組合物，其特征在于，該水溶性藻酸鹽為藻酸鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥學(xué)組合物，其特征在于，該有機羧酸選自琥珀酸、酒石酸、順丁烯二酸、戊二酸、蘋果酸、谷酰胺酸、檸檬酸及杏仁酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥學(xué)組合物，其特征在于，該有機羧酸為檸檬酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥學(xué)組合物，其特征在于，藻酸鈉對和主藥的重量比例為約1∶2。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥學(xué)組合物，其特征在于，主藥選自磺胺甲唑、咪唑尼達、西咪替丁、吲達帕胺、阿替洛爾、地西泮、奧美拉唑與雷尼替丁。
11.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥學(xué)組合物，其特征在于，大環(huán)內(nèi)酯抗生素選自紅霉素、地紅霉素、阿齊霉素與羅紅霉素。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥學(xué)組合物，其特征在于，它包含約500毫克的克拉霉素、約200至400毫克的藻酸鈉、及約105至130毫克的檸檬酸。
全文摘要
本發(fā)明提供一種適用于每日投服型療法中之持續(xù)釋放型口服藥學(xué)組合物，含有至少一種難溶解性主藥(例如紅霉素衍生物)。此藥學(xué)組合物含有主藥、一種水溶性藻酸鹽及一種有機羧酸。本發(fā)明特別提供一種克拉霉素之控制釋放型錠劑。
文檔編號A61K47/36GK1695739SQ20041004347
公開日2005年11月16日 申請日期2004年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月13日
發(fā)明者蕭義明, 劉得宇, 林明容, 蕭伶蜂, 江宗明 申請人:寶齡富錦生技股份有限公司