專利名稱：一種藥物在制備治療阿司匹林抵抗藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種藥物在制備治療阿司匹林抵抗藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
阿司匹林屬于非甾體抗炎藥，是一種有效的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，其作用機(jī)制是抑制前列腺素的合成，該藥物最常見(jiàn)的副作用是胃腸道反應(yīng)，如食欲不振、潰瘍，甚至穿孔；過(guò)敏反應(yīng)；還有急性腎功能衰竭、慢性間質(zhì)性腎炎等。隨著對(duì)阿司匹林研究的深入，阿司匹林的適應(yīng)證也由治療發(fā)熱、輕度至中等度的頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛及痛經(jīng)、風(fēng)濕病等拓展到腦動(dòng)脈硬化、冠心病、心肌梗死的治療和二級(jí)預(yù)防。目前，阿司匹林被廣泛的應(yīng)用于心腦血管疾病的治療，其作用機(jī)理是阿司匹林在體內(nèi)可阻斷血栓素A2(TXA2)的形成，TXA2可促進(jìn)血小板的黏附和凝血，從而抑制血小板聚集，減少動(dòng)脈硬化、心肌梗塞的發(fā)生，但研究發(fā)現(xiàn)，部分人服用阿司匹林后不能有效阻止血栓素A2的合成，即阿司匹林失去了對(duì)心腦血管系統(tǒng)的保護(hù)作用，這種現(xiàn)象稱為阿司匹林抵抗。對(duì)大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，阿司匹林能使心血管危險(xiǎn)降低25％，但是阿司匹林抵抗的患者應(yīng)用阿司匹林治療心腦血管疾病，不僅不能預(yù)防心血管事件的發(fā)生，反而會(huì)增加心梗和卒中的發(fā)生率，這些發(fā)現(xiàn)限制阿司匹林的使用。目前對(duì)阿司匹林抵抗的研究，多采用免疫酶標(biāo)法測(cè)定患者提供用藥前尿樣本，用來(lái)分析11-脫氫血栓素B2(TXB2)，11-脫氫血栓素B2是血栓素A2代謝產(chǎn)物，尿中高水平的11-脫氫TXB2能鑒別患者是否存在阿司匹林抵抗，以及藥物是否具有減輕阿司匹林抵抗作用，本發(fā)明正是在此基礎(chǔ)上完成的。
中藥理血藥，特別是活血化瘀類藥物是歷代醫(yī)家所常用的藥物，本類藥物具有活血調(diào)經(jīng)、破血消癥、化瘀止痛、消腫生肌的功效，現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，理血藥具有擴(kuò)展冠狀動(dòng)脈、增加冠脈流量，降低心肌耗氧，降低外周血管阻力，抑制血小板聚集，改善微循環(huán)，抑制血栓形成，增強(qiáng)纖維蛋白溶解活性，抗凝血系統(tǒng)，改善微循環(huán)，降壓，緩解平滑肌痙攣等作用。理血藥中的川芎、丹參、益母草、桃仁、紅花、水蛭等的臨床作用不斷的拓展，特別是丹參的研究尤為突出。
經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的臨床研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)認(rèn)為冠心病的病因病理多由于“陰陽(yáng)失調(diào)、氣機(jī)逆亂導(dǎo)致心血瘀滯、心脈痹阻、不通則痛”?！端貑?wèn)·痹論篇》謂“心痹者，脈不通”，據(jù)此可見(jiàn)，氣滯血瘀是冠心病的主要中醫(yī)病理基礎(chǔ)，由于氣和血是人體生命活動(dòng)能的源泉，凡疾病的病理變化無(wú)不涉及到氣血問(wèn)題，氣與血之間相互影響又相互依存，故有“氣行則血行，氣滯則血瘀”，“氣為血帥，血之運(yùn)行須依賴氣之推動(dòng)”，因而益氣活血、通絡(luò)止痛當(dāng)是中醫(yī)治療胸痹、心痛的基本法則。根據(jù)上述原則，有人選取了丹參為原料，經(jīng)過(guò)加工制成滅菌水溶液。試驗(yàn)和臨床證明其具有活血化瘀，通脈養(yǎng)心之功效。目前主要用于冠心病、心絞痛胸悶等癥狀。由于其療效確切，不良反應(yīng)少，是臨床治療冠心病、胸悶、心絞痛的常用中成藥。目前本發(fā)明藥物的研究主要集中在冠心病、心絞痛、胸悶治療的研究上，有關(guān)本發(fā)明藥物治療阿司匹林抵抗作用尚未見(jiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種藥物在制備抗阿司匹林抵抗的藥物中的新用途。
本發(fā)明所說(shuō)的阿司匹林抵抗是指服用阿司匹林后不能有效阻止血栓素A2的合成，即阿司匹林失去了對(duì)心腦血管系統(tǒng)的保護(hù)作用，這種現(xiàn)象被稱之為阿司匹林抵抗。對(duì)大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，阿司匹林能使心血管危險(xiǎn)降低25％，但是阿司匹林抵抗的患者應(yīng)用阿司匹林治療心血管疾病，不能預(yù)防心血管事件的發(fā)生，反而會(huì)增加心梗和卒中的發(fā)生率，這些發(fā)現(xiàn)限制阿司匹林的使用。因此，這些心血管疾病在本發(fā)明當(dāng)中稱之為阿司匹林抵抗性心血管疾病，特別是指使用阿司匹林治療無(wú)效的冠心病、心絞痛。本發(fā)明將對(duì)阿司匹林抵抗性心血管疾病具有治療作用的藥物稱之為抗阿司匹林抵抗的藥物，這種治療作用稱之為抗阿司匹林抵抗作用。
在目前心血管疾病發(fā)病率居高不下的情況下，如何能更有效的治療和預(yù)防心腦血管疾病，是非常重要的事情，臨床常用的阿司匹林在治療和預(yù)防心腦血管疾病的過(guò)程中，出現(xiàn)了阿司匹林抵抗現(xiàn)象，本發(fā)明人正是在此前提條件下，對(duì)目前常用的用于治療心腦血管疾病的藥物，特別是中藥或組合物進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)一種用于抗阿司匹林抵抗的藥物。本發(fā)明藥物組合物經(jīng)臨床觀察在一定劑量下單獨(dú)或聯(lián)合阿司匹林一起使用，可以明顯改善“阿司匹林抵抗”患者的癥狀。結(jié)果表明，原用于治療冠心病、心絞痛、心肌缺血的本發(fā)明藥物組合物具有抗“阿司匹林抵抗”的作用。
下述的本發(fā)明藥物組分組成、用量都有較好的抗阿司匹林低抗的療效丹參提取物0.1～99.9％、賦形劑0.1～99.9％；優(yōu)選的各組分的用量配比是丹參提取物1～50％、賦形劑50～99％。
本發(fā)明藥物有效成分的制備可以采用以下方法水提法、水提醇沉法、萃取法、浸漬法、滲漉法、回流提取法、連續(xù)回流提取法、大孔樹(shù)脂吸附法制備。例如，可將這些原料藥研成粉末混合均勻制成散劑沖服；也可以將這些藥物一起水煎，然后濃縮水煎液，制成口服液；但是為了使該藥物各原料藥更好地發(fā)揮藥效，優(yōu)選對(duì)原料采用如下工藝提取，但是這不能限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
最佳的制備方法.取丹參1500g，加水煎煮三次，第一次2小時(shí)，第二、三次各1.5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至750ml。加乙醇沉淀二次，第一次使含醇量為75％，第二次使含醇量為85％，每次均冷藏放置后濾過(guò)，濾液回收乙醇，并濃縮至約250ml，加注射用水至400ml，混勻，冷藏放置，濾過(guò)，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.8，煮沸半小時(shí)，濾過(guò)，加注射用水至1000ml，灌封，滅菌，即得。
本發(fā)明可以制成目前常見(jiàn)的任何一種制劑形式，優(yōu)選制成滴注液、顆粒劑、膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液制劑形式。
以上組成在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)的比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以克為單位，重量可以增大或減小，但各組成之間的生藥材料重量配比比例不變。
為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面通過(guò)臨床觀察本藥物組合物在抗“阿司匹林抵抗”的試驗(yàn)結(jié)果，說(shuō)明其在制藥領(lǐng)域中的新用途。
本發(fā)明采用目前常用的對(duì)阿司匹林抵抗的研究方法，應(yīng)用免疫酶標(biāo)法測(cè)定患者提供尿樣本，用來(lái)分析11-脫氫血栓素B2(TXB2)水平的變化，11-脫氫血栓素B2是血栓素A2代謝產(chǎn)物，尿中高水平的11-脫氫TXB2能鑒別患者是否存在阿司匹林抵抗，以及藥物是否具有減輕阿司匹林抵抗作用，以判斷患者在服用本發(fā)明藥物后是否具有降低阿司匹林抵抗的作用，本發(fā)明通過(guò)臨床研究，證明了本發(fā)明藥物組合物在制備抗阿司匹林抵抗的藥物中的應(yīng)用，具有抗阿司匹林抵抗的作用。
本研究采用回顧性方法正常值參照澳大利亞關(guān)于阿司匹林抵抗研究結(jié)果一般資料本組60例病人選自門診病人，并且是經(jīng)實(shí)驗(yàn)測(cè)定具有阿司匹林抵抗傾向的心血管疾病患者。其中男性45人，女性15人。年齡70歲～85歲，平均年齡77歲。服阿司匹林者20人；服用本發(fā)明藥物20人；合用者20人(全部病人至采樣之日，至少已連續(xù)服藥半年以上)。
材料與方法所采尿樣為第一次晨尿中段，取后立即投入液氮中，后保存于-86℃低溫冰箱中備用。應(yīng)用免疫酶標(biāo)法檢測(cè)11-脫氫TXB2，試劑盒采用Cayman Chemical公司產(chǎn)品，全部實(shí)驗(yàn)在天士力研究院生物所完成，病人分組狀況對(duì)實(shí)驗(yàn)室人員及后期數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)人員實(shí)行雙盲。
結(jié)果對(duì)組間均值進(jìn)行t-檢驗(yàn)，對(duì)組間抵抗者頻數(shù)進(jìn)行x2檢驗(yàn)。
表1.各組病人尿值11-脫氫TXB2(ng/mmol)

結(jié)論本發(fā)明藥物與阿司匹林合用組與阿司匹林單獨(dú)使用組組間尿中TXB2排泄量之間有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，t＝2.11 p＜0.05；本發(fā)明藥物組與阿司匹林組組間尿中TXB2排泄量之間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，t＝1.12 p＞0.05；本發(fā)明藥物組與本發(fā)明藥物合用阿司匹林組組間尿中TXB2排泄量之間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，p＞0.05。
該實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，本發(fā)明藥物可使尿中的TXB2排泄量減少，即在體內(nèi)可阻斷血栓素A2(TXA2)的形成，減少血小板的黏附和凝血，從而抑制血小板聚集，減少動(dòng)脈硬化、心肌梗塞的發(fā)生，結(jié)果說(shuō)明本發(fā)明藥物具有抗阿司匹林抵抗作用，對(duì)阿司匹林無(wú)效的心血管病患者，本發(fā)明藥物依然有改善生命指標(biāo)的作用。
本發(fā)明藥物是通過(guò)以下實(shí)施例制備而成，以下具體實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的解釋，并不能限制本發(fā)明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1取丹參1500g，加水煎煮三次，第一次2小時(shí)，第二、三次各1.5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至750ml。加乙醇沉淀二次，第一次使含醇量為75％，第二次使含醇量為85％，每次均冷藏放置后濾過(guò)，濾液回收乙醇，并濃縮至約250ml，加注射用水至400ml，混勻，冷藏放置，濾過(guò)，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.8，煮沸半小時(shí)，濾過(guò)，加注射用水至1000ml，灌封，滅菌，即得。
實(shí)施例2取丹參提取物150g，加水煎煮三次，第一次2小時(shí)，第二、三次各1.5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至750ml。加乙醇沉淀二次，第一次使含醇量為75％，第二次使含醇量為85％，每次均冷藏放置后濾過(guò)，濾液回收乙醇，并濃縮至約250ml，加注射用水至400ml，混勻，冷藏放置，濾過(guò)，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.8，煮沸半小時(shí)，濾過(guò)，加注射用水至1000ml，灌封，滅菌，即得。
實(shí)施例3取丹參提取物1500g，加水煎煮三次，第一次2小時(shí)，第二、三次各1.5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至750ml。加乙醇沉淀二次，第一次使含醇量為75％，第二次使含醇量為85％，每次均冷藏放置后濾過(guò)，濾液回收乙醇，并濃縮至約250ml，加注射用水至400ml，混勻，冷藏放置，濾過(guò)，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.8，煮沸半小時(shí)，濾過(guò)，加注射用水至100ml，灌封，滅菌，即得。
實(shí)施例4取丹參提取物750g，加水煎煮三次，第一次2小時(shí)，第二、三次各1.5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至750ml。加乙醇沉淀二次，第一次使含醇量為75％，第二次使含醇量為85％，每次均冷藏放置后濾過(guò)，濾液回收乙醇，并濃縮至約250ml，加注射用水至400ml，混勻，冷藏放置，濾過(guò)，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.8，煮沸半小時(shí)，濾過(guò)，加注射用水至1000ml，灌封，滅菌，即得。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物在制備抗阿司匹林低抗的藥物中的應(yīng)用，其特征在于該組合物的組成包括丹參、賦形劑。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于該組合物的用量配比為丹參提取物0.1～99.9％、賦形劑0.1～99.9％。
3.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于該組合物的用量配比為丹參提取物1～50％、賦形劑50～99％。
4.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于該組合物中的賦形劑包括氫氧化鈉溶液、注射用水。
5.如權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述的組合物為滴注液、顆粒劑、膠囊、片劑、沖劑、散劑、口服液制劑形式。
6.如權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于該藥物組合物在制備治療阿司匹林抵抗性心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于所說(shuō)的阿司匹林抵抗性心腦血管疾病是指使用阿司匹林治療無(wú)效的心腦血管疾病。
8.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于所說(shuō)的阿司匹林抵抗性心腦血管疾病是指使用阿司匹林治療無(wú)效的冠心病、心絞痛。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種藥物組合物的藥物新用途，該組合物是由丹參、賦形劑等組成，通過(guò)臨床試驗(yàn)證明，該藥物組合物具有改善阿司匹林抵抗的性質(zhì)，可在阿司匹林抵抗性心血管疾病中應(yīng)用，可以提高阿司匹林抵抗性心血管病患者的生命質(zhì)量。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1714820SQ20041001983
公開(kāi)日2006年1月4日 申請(qǐng)日期2004年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月30日
發(fā)明者吳廼峰, 郭治昕, 李永強(qiáng), 鄭永峰, 李旭, 鄭軍 申請(qǐng)人:天津天士力制藥股份有限公司