專利名稱：一種阿司匹林和雙嘧達莫多層片的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物的制備，特別是雙嘧達莫緩釋和阿司匹林普通釋放的多層片制備方法。
背景技術：
阿司匹林和雙嘧達莫的復方固體制劑，近年來，臨床上已有使用。世界衛(wèi)生組織推薦為抗血栓的首選藥物。美國抗血小板實驗者協(xié)會，著名的PARISI實驗確認為防治心肌梗塞的最佳藥物。德國Boehinger Ingelheim公司首先研制開發(fā)復方阿司匹林雙嘧達莫緩釋膠囊，商品名Aggren0X 。1999年獲美國FDA批準上市，目前已在英國、法國等多個國家銷售使用?？梢詼p少血栓引起的曾有過腦短暫中風或者局部缺血患者中風的危險。主要適用于中風及預防缺血性中風復發(fā)的病人，可降低卒中的危險性。中國專利200520072685. 7提供了一種阿司匹林雙嘧達莫復方制劑的制備方法。 其技術要點是片芯依次由雙嘧達莫層、隔離層和阿司匹林層構成。在阿司匹林層和雙嘧達莫層之間用不含上述兩種主藥的藥用輔料做成隔離層，從而有效地隔離兩主藥間的影響。 該專利為含有阿司匹林和雙嘧達莫的上、中、下三層片，制備工藝是通過三層壓片機完成， 外層再薄膜衣。該工藝需在三層壓片機上完成，但三層壓片機價格昂貴，需投入大量資金購置設備，而普通的壓片機只能壓制單層片，不能實現(xiàn)該三層片的制備。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供了一種復方阿司匹林和雙嘧達莫組合物的制備方法，其特征是先通過壓片制備雙嘧達莫緩釋片芯，再依次包衣胃溶型隔離層、阿司匹林速釋層和胃溶型保護層。本發(fā)明提供了一種復方阿司匹林和雙嘧達莫組合物的制備方法，其特征是(1)制雙嘧達莫顆粒將處方量的雙嘧達莫、緩釋材料和酸化劑等輔料混合均勻后，加入粘合液制濕顆粒，干燥，整粒，加入外加輔料，混勻。(2)壓片將上述混勻后的物料在壓片機上壓片。(3)包隔離層按處方稱取包衣材料、抗粘劑、著色劑等輔料，加入溶劑，混勻后作為隔離層的包衣液，包隔離層。(4)包阿司匹林層按處方稱取阿司匹林、包衣材料等輔料，加入溶劑，混勻后作為阿司匹林層的包衣液，包阿司匹林層。(5)包保護層按處方稱取包衣材料、抗粘劑、著色劑等輔料，加入溶劑，混勻后作為隔離層的包衣液，包保護層，得本品。由于阿司匹林和雙嘧達莫之間存在相互作用，本發(fā)明的另一特征是在雙嘧達莫層與阿司匹林層之間有胃溶性隔離層。該隔離層的作用是有效防止雙嘧達莫和阿司匹林相互作用。文獻表明，阿司匹林在雙嘧達莫的作用下，水解生成水楊酸和乙酸，后者可以和雙嘧達莫作用，生成雙嘧達莫乙酸酯。在有雙嘧達莫和少量水存在的條件下，該反應正向發(fā)生， 造成水楊酸不斷生成。
由于阿司匹林性質不穩(wěn)定，本發(fā)明的第三個特征是阿司匹林層外有保護層。該保護層的作用是能有效阻止阿司匹林與外界的大氣發(fā)生相互作用。阿司匹林在少量水分存在下發(fā)生水解并產(chǎn)生水楊酸。本發(fā)明的優(yōu)點是采用常規(guī)的壓片設備和包衣設備來實現(xiàn)該組合物的制備。本發(fā)明的制備方法不同于已上市的復方制劑Aggrenox (美國上市的商品名)。該復方制劑需要使用特殊的膠囊灌裝機，需要在每粒膠囊中灌裝主藥含量為200mg的雙嘧達莫緩釋小丸和25mg的阿司匹林糖衣小片。該上市劑型為膠囊，工藝過程為先制備雙嘧達莫緩釋丸和阿司匹林糖衣片，再將兩者定量灌裝在膠囊內。該工藝的突出特點是需要一種特殊的膠囊機，該膠囊機能在一個膠囊中加灌兩種物料，尤其是該膠囊機能填充小丸和小片。 這樣的膠囊機價格昂貴，需投入大量資金購置設備，而普通的膠囊機僅能填充含藥的顆粒， 難以實現(xiàn)以上兩種物料的填充。另外，該工藝還需要一種能制丸滾丸的設備，該設備一般較昂貴；工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)時由于制丸、滾丸耗時較長，一般還需使用多臺制丸滾丸的設備。本發(fā)明的制備方法也不同于中國專利200520072685. 7的制備方法，該專利的制備工藝是分別制備出三種不同的雙嘧達莫顆粒、空白顆粒和阿司匹林顆粒，然后在三層壓片機上制備壓制出三層片，最后包衣。該工藝需在三層壓片機上完成，但三層壓片機價格昂貴，需投入大量資金購置設備，而普通的壓片機只能壓制單層片，不能實現(xiàn)該三層片的制備。另外，本發(fā)明提供的制備方法與該專利提供的方法有本質的方法，該專利片芯為三層片而后包薄膜衣，本專利起始的片芯為一層片，即雙嘧達莫緩釋片，而后包胃溶性隔離層；再以包隔離層后的藥片為片芯，繼續(xù)包阿司匹林層；包完阿司匹林層后，再以包阿司匹林層后的藥片為片芯，繼續(xù)包胃溶性保護層。本發(fā)明提供的制備方法不需使用以上提到的兩種特殊設備——膠囊灌裝機和三層壓片機。在制備過程中只需使用到普通壓片機和普通包衣機。使用壓片機制備出雙嘧達莫緩釋片，在包衣機上依次包衣胃溶型隔離層、阿司匹林速釋層和胃溶型保護層。


圖1為本發(fā)明的結構示意圖。圖中1雙嘧達莫層2隔離層3阿司匹林層4保護層
具體實施例方式阿司匹林和雙嘧達莫組合物的制備方法，以下通過實施方式進一步詳述本發(fā)明。實施例阿司匹林和雙嘧達莫組合物的制備方法如下A 雙嘧達莫緩釋層的制備雙嘧達莫200gHPMC K4M19g富馬酸200g異丙醇70g硬脂酸鎂9g_
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共制成1000片按處方量稱取雙嘧達莫、HPMC碰和富馬酸，置于快速攪拌制粒機(KJZ-10型，上海信誼制藥技術裝備公司)中混合15min，以異丙醇作為潤濕液，加入快速攪拌制粒機中快速攪拌并快速剪切anin，將制得的濕顆粒在干燥箱中60士5°C干燥證，使水分< (wt), 過16目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，置于壓片機(C&C800型，北京創(chuàng)博佳維科技有限公司) 上，采用Φ 14 X 8mm橢圓形沖壓片，控制藥片硬度為150 200N。B:隔離層的包衣處方Kollicoat Protect 120g滑石粉70g二氧化鈦20g純化水890g取處方量的水，依次加入Kollicoat I^rotect、滑石粉和二氧化鈦，攪勻后作為包衣液。取雙嘧達莫緩釋層的藥片，置于包衣機(BGB-5B型，溫州市制藥設備廠，下同)，控制進風口的溫度為75 85°C，控制進氣壓為0. 3MPa，控制片溫保持在35 42°C，控制包衣機的轉速為7 lOrpm。包衣終點是通過控制藥片的增重來實現(xiàn)。在開始包衣前，隨機取藥片50片，稱重，計算得每片的平均重量W—在包衣過程中和結束時，隨機取藥片50片，稱重，計算得每片的平均重量W1。直到W1 ^ 1. 03ff0時停止包衣。C:阿司匹林層的包衣處方阿司匹林25gKollicoat IR 28g酒石酸2g純化水IOOOg取處方量的水，依次加入Kollicoat IR、酒石酸和阿司匹林，攪勻后作為阿司匹林層的包衣液。取上述B項中的藥片，置于包衣機中，控制進風口的溫度為70 85°C，控制進氣壓為0. 3MPa，控制片溫保持在35 40°C，控制包衣機的轉速為8 15rpm。包衣終點是通過控制藥片的增重來實現(xiàn)。在開始包衣前，隨機取藥片50片，稱重，計算得每片的平均重量I。在包衣過程中和結束時，隨機取藥片50片，稱重，計算得每片的平均重量W2。直到 W2 ^ 1. HSff1時停止包衣。D 保護層的包衣處方Kollicoat Protect IOOg滑石粉60g二氧化鈦8g酒石酸2g純化水830g取處方量的水，依次加入Kollicoat I^rotect、滑石粉和二氧化鈦，攪勻，作為保護層的包衣液。取C項中的藥片，置于高效包衣機，控制進風口的溫度為70 85°C，控制進氣
5壓為0. 3MPa，控制片溫保持在35 40°C，控制包衣機的轉速為7 15rpm。包衣終點是通過控制藥片的增重來實現(xiàn)。在開始包衣前，隨機取藥片50片，稱重，計算得每片的平均重量 W2。在包衣過程中和結束時，隨機取藥片50片，稱重，計算得每片的平均重量W3。在包衣終點時，滿足W3 1. 04ff2時停止包衣。
權利要求
1.一種阿司匹林和雙嘧達莫組合物的制備方法，其特征是先通過壓片制備雙嘧達莫緩釋片芯，再依次包衣胃溶型隔離層、阿司匹林速釋層和胃溶型保護層。
2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征是(1)制雙嘧達莫顆粒將處方量的雙嘧達莫、緩釋材料和酸化劑等輔料混合均勻后，加入粘合液制濕顆粒，干燥，整粒，加入外加輔料，混勻。(2)壓片將上述混勻后的物料在壓片機上壓片。(3)包隔離層按處方稱取包衣材料、抗粘劑、著色劑等輔料，加入溶劑，混勻后作為隔離層的包衣液，包隔離層。(4)包阿司匹林層按處方稱取阿司匹林、包衣材料等輔料，加入溶劑，混勻后作為阿司匹林層的包衣液，包阿司匹林層。(5)包保護層按處方稱取包衣材料、抗粘劑、著色劑等輔料，加入溶劑，混勻后作為隔離層的包衣液，包保護層，得本品。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種阿司匹林和雙嘧達莫組合物的制備方法，其特征是先通過壓片制備雙嘧達莫緩釋片芯，再依次包衣胃溶型隔離層、阿司匹林速釋層和胃溶型保護層。本發(fā)明的優(yōu)點是使用常規(guī)的制藥設備來制備阿司匹林普通釋放與雙嘧達莫緩釋的復方制劑。
文檔編號A61K31/616GK102210693SQ20101014598
公開日2011年10月12日 申請日期2010年4月10日 優(yōu)先權日2010年4月10日
發(fā)明者劉懷林, 汪洋, 潘西海 申請人:山東新華制藥股份有限公司