氨溴索沙丁胺醇片劑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種氨溴索沙丁胺醇片劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 呼吸系統(tǒng)疾病是一種常見(jiàn)病、多發(fā)病，主要病變?cè)跉夤堋⒅夤?、肺部及胸腔，病?輕者多咳嗽、胸痛、呼吸受影響，重者呼吸困難、缺氧，甚至呼吸衰竭而致死。在城市的死亡 率占第3位，而在農(nóng)村則占首位。更應(yīng)重視的是，由于大氣污染、吸煙、人口老齡化及其他因 素，使國(guó)內(nèi)外的慢性阻塞性肺?。ê?jiǎn)稱(chēng)慢阻肺，包括慢性支氣管炎、肺氣腫、肺心?。?、支氣 管哮喘、肺癌、肺部彌散性間質(zhì)纖維化，以及肺部感染等疾病的發(fā)病率、死亡率有增無(wú)減。
[0003] 根據(jù)2006年全國(guó)部分城市及農(nóng)村前十位主要疾病死亡原因的統(tǒng)計(jì)數(shù)，呼吸系統(tǒng) 疾?。ú话ǚ伟┰诔鞘械乃劳霾∫蛑姓嫉谒奈唬?3. 1%)，在農(nóng)村占第三位（16. 4%)。由 于大氣污染、吸煙、工業(yè)經(jīng)濟(jì)發(fā)展導(dǎo)致的理化因子、生物因子吸人以及人口年齡老化等因 素，使近年來(lái)呼吸系統(tǒng)疾病如肺癌、支氣管哮喘的發(fā)病率明顯增加，慢性阻塞性肺疾病居高 不下（40歲以上人群中超過(guò)8%)。肺結(jié)核發(fā)病率雖有所控制，但近年又有增高趨勢(shì)。肺血栓 栓塞癥已經(jīng)構(gòu)成了重要的醫(yī)療保健問(wèn)題，肺動(dòng)脈高壓近年來(lái)也日益受到關(guān)注。肺部彌漫性 間質(zhì)纖維化及免疫低下性肺部感染等疾病發(fā)病率日漸增多。艾滋病的主要死亡原因?yàn)榉尾?感染，特別是卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎。從2002年底以來(lái)，在我國(guó)及世界范圍內(nèi)暴發(fā)的傳染性非典 型肺炎（嚴(yán)重急性呼吸綜合征，SARS)疫情，由于多發(fā)生于中青年，其傳染性強(qiáng)，病死率高， 又缺乏針對(duì)性的藥物，因而引起了群眾的恐慌，同時(shí)給國(guó)民經(jīng)濟(jì)造成巨大損失。目前在多個(gè) 國(guó)家出現(xiàn)的人禽流感病死率超過(guò)60%。而禽流感病毒侵人體內(nèi)主要的靶器官也是肺。這正 說(shuō)明呼吸系統(tǒng)疾病對(duì)我國(guó)人民健康危害仍是很大的，其防治任務(wù)艱巨。
[0004] 鹽酸氨溴索（AmbroxolHydrochloride)又稱(chēng)鹽酸溴環(huán)己胺醇，化學(xué)名為反 式_4-[ (2-氨基3, 5-二溴芐基）氨基]環(huán)已醇鹽酸鹽，它是祛痰藥溴己新的活性代謝物 (N-去甲基，環(huán)己基對(duì)位引入反式羥基)，毒性低于溴己新，而活性高于溴己新。鹽酸氨溴索 是由德國(guó)勃林格殷格翰公司研發(fā)的黏液溶解劑，該藥于20世紀(jì)80年代初首先在德國(guó)上 市，隨后在法國(guó)、意大利、日本、西班牙等許多國(guó)家相繼上市，是新一代黏痰溶解劑，可以改 善排痰，并具有促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)和氣道分泌及纖毛運(yùn)動(dòng)的作用。鹽酸氨溴索在臨床上 可以調(diào)節(jié)黏液與黏漿分泌，活化纖毛擺動(dòng)，易于稀釋痰液，強(qiáng)化黏液向外運(yùn)輸，易于排出，它 也可以促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)合成，以維持肺泡張力，保證肺部功能指標(biāo)；促進(jìn)抗生素向組織 滲透，以提高濃度，增強(qiáng)殺菌作用；抗氧化，減少炎性介質(zhì)釋放，以減輕炎癥反應(yīng)；與支氣管 解痙物質(zhì)協(xié)同，以提高解痙藥物的療效。因此，該藥在臨床上可以廣泛用于伴有呼吸道異常 分泌的急慢性呼吸道疾患，特別是慢性支氣管炎的祛痰治療，新生兒呼吸窘迫癥以及肺部 手術(shù)的輔助治療，具有毒性低、療效確切、并能與抗生素并用產(chǎn)生良好的協(xié)同效果等優(yōu)點(diǎn)， 為最常用的祛痰藥之一。近幾年在我國(guó)主要城市的重點(diǎn)醫(yī)院用藥排名中，它一直居前?，F(xiàn) 有劑型有口服液、片劑、膠囊、微丸等。
[0005] 硫酸沙丁胺醇（SalbutamolSulfate)又名舒喘靈，其主要成分是沙丁胺醇，化學(xué) 名為1-(4-羥基-3-羥甲基苯基）-2-(叔丁胺基）乙醇，是一種高選擇性的激動(dòng)支氣管平 滑肌的β-腎上腺受體興奮劑，使支氣管平滑肌松弛，從而解除支氣管平滑肌痙攣。對(duì)支氣 管擴(kuò)張作用較強(qiáng)，而對(duì)心臟的β?-受體作用較弱，是目前較安全、最常用的平喘藥。適用于 防治支氣管哮喘，喘息性支氣管炎與肺氣腫病人的支氣管痙攣，緩解因支氣管哮喘、慢性支 氣管炎和肺氣腫等氣道阻塞性疾病引起的呼吸困難等癥狀，其優(yōu)點(diǎn)是起效快，可迅速改善 病人癥狀，解痙、平喘、祛痰，缺點(diǎn)是作用不持久，僅僅起到緩解病人哮喘癥狀的作用；較長(zhǎng) 時(shí)間應(yīng)用可導(dǎo)致β-受體向下調(diào)節(jié)，使患者出現(xiàn)對(duì)β受體激動(dòng)劑失敏，甚至對(duì)哮喘治療無(wú) 效的耐藥現(xiàn)象。現(xiàn)在已有的劑型有片劑、控釋片、氣霧劑等。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)存在含有鹽酸氨溴索和硫酸沙丁胺醇的溶液劑和顆粒劑等劑型， 但是未見(jiàn)片劑的報(bào)道。
[0007] 此外，硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索為活性成分在同一個(gè)最小制劑單位中，長(zhǎng)期保 存時(shí)，由于各成分間可能發(fā)生化學(xué)配伍變化，容易產(chǎn)生副產(chǎn)物，因此會(huì)降低效果或增加副作 用，產(chǎn)品穩(wěn)定性不夠理想。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 考慮到鹽酸氨溴索和硫酸沙丁胺醇的協(xié)同作用，本發(fā)明的目的即是提供一種安全 有效，質(zhì)量穩(wěn)定，患者適應(yīng)性強(qiáng)，效果顯著，可有效治療急慢性支氣管炎和哮喘等呼吸系統(tǒng) 疾病的氨溴索沙丁胺醇片劑。
[0009] 在研究中，我們意外發(fā)現(xiàn)，在制劑的制備時(shí)適量地加入的泊洛沙姆188、葡甲胺和 甘露醇，能夠顯著提高制劑中鹽酸氨溴索和硫酸沙丁胺醇的穩(wěn)定性和生物利用度，對(duì)于藥 品的臨床使用具有重要意義。
[0010] 本發(fā)明解決該技術(shù)問(wèn)題的技術(shù)方案是： 一種氨溴索沙丁胺醇片劑，該片由下列重量的組分制成： 硫酸沙丁胺醇：6-8g; 鹽酸氨溴索：16_20g; 泊洛沙姆188:6-10g; 葡甲胺：2-4g; 甘露醇：6-8g; 填充劑：40-50g; 崩解劑：2-4g; 粘合劑：適量； 潤(rùn)滑劑：適量。
[0011] 優(yōu)選處方為： 硫酸沙丁胺醇：6g; 鹽酸氨溴索：16g; 泊洛沙姆188:8g; 葡甲胺：4g; 甘露醇：6g; 填充劑：40g; 崩解劑：3g; 粘合劑：適量； 潤(rùn)滑劑：適量。
[0012] 所述填充劑選自淀粉、乳糖和糊精中的一種或幾種。
[0013] 所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉和海藻酸鈉中的一種或幾種。
[0014] 所述粘合劑選自淀粉、預(yù)膠化淀粉、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素和聚維酮中的一種 或幾種。
[0015] 所述上述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠中的一種或幾種。
[0016] 制備方法為： 1) 稱(chēng)取處方量的原輔料，分別過(guò)80-120目篩備用； 2) 取過(guò)篩后的粘合劑加入蒸餾水，制成粘合劑溶液； 3) 將過(guò)篩后的硫酸沙丁胺醇、鹽酸氨溴索、葡甲胺、泊洛沙姆188、甘露醇、填充劑和崩 解劑按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材； 4) 用40目篩制粒后，50-70°C下干燥30-60min，過(guò)20目篩整粒，加入潤(rùn)滑劑混勻后壓 片即得。
[0017] 優(yōu)選制備方法為： 1) 稱(chēng)取處方量的原輔料，分別過(guò)100目篩備用； 2) 取過(guò)篩后的粘合劑加入蒸餾水，制成粘合劑溶液； 3) 將過(guò)篩后的硫酸沙丁胺醇、鹽酸氨溴索、葡甲胺、泊洛沙姆188、甘露醇、填充劑和崩 解劑按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材； 4) 用40目篩制粒后，60°C下干燥45min，過(guò)20目篩整粒，加入潤(rùn)滑劑混勻后壓片即得。
[0018] 本發(fā)明的有益效果是所述氨溴索沙丁胺醇片劑的活性成分含量顯著增加；穩(wěn)定性 大幅提高；因此質(zhì)量穩(wěn)定，效果顯著，可有效治療急慢性支氣管炎和哮喘等呼