一種高純度普拉曲沙固體及其制備方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種高純度普拉曲沙固體及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領域。
【背景技術(shù)】
[0002] 普拉曲沙商品名為Folotyn，具有式（I)所示的結(jié)構(gòu)，化學名稱為 (2S)-2-[[4-[(lRS)-l-[(2,4-二氨基喋啶-6-基）甲基]-3-丁炔基]苯甲?；鵠氨基] 戊二酸，是首個獲批上市的治療復發(fā)性及難治性的外周T淋巴細胞瘤（PTCL)的藥物。在美 國每年有約9500名患者發(fā)病，被確定為罕見性疾病，F(xiàn)olotyn被指定為孤兒藥。FDA通過 快速審批程序批準該藥，用于治療復發(fā)性或其它化學療法療效不佳的PTCL患者。此外，普 拉曲沙還有其它適應癥，包括皮膚T-細胞淋巴瘤（III期）、非何杰金氏淋巴瘤（NHL，I/II 期）、與吉西它濱聯(lián)用治療惡性淋巴增生（I/IIa期）、與維它命B12、葉酸添加劑聯(lián)用治療 復發(fā)或轉(zhuǎn)移的頭頸部鱗狀細胞癌（II期）、與多西紫杉醇聯(lián)用治療鉬治療失敗的晚期食道 癌與胃癌（II期）、與順鉬聯(lián)用治療不可切除的或轉(zhuǎn)移的食道癌、胃癌或胃食道連接部癌癥 (II期）、何杰金氏疾?。↖I期）、膀胱癌（II期）、乳腺癌（II期）、與硼替佐米聯(lián)用治療多 發(fā)性骨髓瘤（I期）、與卡鉬聯(lián)用治療復發(fā)的鉬敏感性的卵巢癌或初期腹膜癌、與5-氟尿嘧 啶聯(lián)用治療實體瘤。
[0003]
[0004] DeGraw等在文獻SynthesisandAntitumorActivityofl〇-Propargyl-l〇-dea zaaminopterin,J.MedChem.1993, 36, 2228-2231中公開了普拉曲沙的制備方法，美國專利 US535475UUS6028071中也公開了普拉曲沙及其制備方法。
[0005] 制備普拉曲沙過程中所用到的IN0222 (2, 4-二氨基-6-氯甲基喋啶）或其類似物 具有遺傳毒性，目前已通過細菌回復突變試驗（AmesTest)確證了IN0222或其類似物的 遺傳毒性。因此，歐洲說明書規(guī)定，普拉曲沙的生產(chǎn)過程必須將IN0222的含量嚴格控制在 0· 00013% 以內(nèi)。
[0006] 雖然W02012061469公開了普拉曲沙的A、B、C三種晶型以及相對應的制備方法，但 是該專利所用的方法為懸浮打漿法轉(zhuǎn)晶，所得產(chǎn)物的純度均在99. 0%以下，難以滿足制藥 產(chǎn)業(yè)的生產(chǎn)要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供了一種高純度的普拉曲沙固體，其特征在于由普拉曲沙粗品在低級烷 基酮的水溶液重結(jié)晶制備得到。
[0008] 所述的低級烷基酮為Q~C6烷基酮，優(yōu)選丙酮、2- 丁酮、2-戊酮或其中一種以上 的混合溶劑，進一步優(yōu)選丙酮。
[0009] 所述的低級烷基酮與水的體積比為1:3~3:1，優(yōu)選3:2。
[0010] 所述的普拉曲沙粗品與低級烷基酮的水溶液的質(zhì)量體積比為lg:l〇〇mL~lg: 10mL,優(yōu)選lg:55mL~lg:25mL，進一步優(yōu)選lg:50mL。
[0011] 在某些特定的實施例中，所述的普拉曲沙粗品為普拉曲沙D晶型。
[0012] 本發(fā)明的另一方面提供了一種制備高純度的普拉曲沙固體的方法，其特征在于將 低級烷基酮的水溶液加熱至50°C~80°C，加入普拉曲沙粗品，攪拌溶清后，冷卻析晶，過 濾，干燥。
[0013] 所述的低級烷基酮為Q~C6烷基酮，優(yōu)選丙酮、2-丁酮、2-戊酮或其中一種以上 的混合溶劑，進一步優(yōu)選丙酮。
[0014] 所述的低級烷基酮與水的體積比為1:3~3:1，優(yōu)選3:2。
[0015] 所述的普拉曲沙粗品與低級烷基酮的水溶液的質(zhì)量體積比為lg:l〇〇mL~ lg: 10mL,優(yōu)選lg:55mL~lg:25mL，進一步優(yōu)選lg:50mL。
[0016] 所述的加熱的溫度優(yōu)選55°C~60°C。
[0017] 在某些特定的實施例中，所述的普拉曲沙粗品為普拉曲沙D晶型。
[0018] 在某些特定的實施例中，進一步采用乙醇、乙腈洗滌過濾所得的濾餅，并在60°C 下，-〇· 09~-〇·IMpa下干燥。
[0019] 本發(fā)明中的制備方法，可以對投料順序做出調(diào)整，包括但不限于"向低級烷基酮水 溶液中加入普拉曲沙粗品"、"向普拉曲沙粗品中加入低級烷基酮水溶液"或"向低級烷基酮 水溶液中分批次加入普拉曲沙粗品"。
[0020] 本發(fā)明中的制備方法，可以對投料與加熱順序做出調(diào)整，包括但不限于"將低級烷 基酮的水溶液加熱至50°C~80°C，加入普拉曲沙粗品"、"將普拉曲沙粗品加入低級烷基酮， 再加熱至50°C~80°C"。
[0021] 典型地，本發(fā)明的一個具體實施例的高純度的普拉曲沙晶體的X-射線粉末衍射 光譜用2Θ值和相對強度表示為：
[0023]
[0024] 典型地，本發(fā)明的另一個具體實施例的高純度的普拉曲沙晶體的X-射線粉末衍 射光譜用2Θ值和相對強度表示為：
[0026] 典型地，本發(fā)明的另一個具體實施例的高純度的普拉曲沙晶體的X-射線粉末衍 射光譜用2Θ值和相對強度表示為：
[0028] 非限制性地，本發(fā)明提供的高純度普拉曲沙晶體的一個典型實例的差示掃描量熱 (DSC)測量圖在約237. 9°C處有吸收峰。
[0029] 非限制性地，本發(fā)明提供的高純度普拉曲沙晶體的一個典型實例的差示掃描量熱 (DSC)測量圖在約238. 8°C處有吸收峰。
[0030] 非限制性地，本發(fā)明提供的高純度普拉曲沙晶體的一個典型實例的差示掃描量熱 (DSC)測量圖在約239. 1°C處有吸收峰。
[0031] 本發(fā)明的另一方面提供了一種藥物組合物，其中包含治療有效量的上述高純度普 拉曲沙固體。
[0032] 本發(fā)明的另一方面提供了上述高純度普拉曲沙固體或上述藥物組合物在制備用 于預防或治療腫瘤的藥物中的用途；優(yōu)選其在制備用于預防或治療復發(fā)性及難治性的外周 T淋巴細胞瘤的藥物中的用途。
[0033] 本發(fā)明中，除特殊指定外，所使用的乙醇均為無水乙醇。
[0034] 本發(fā)明中，普拉曲沙粗品包括但不限于通過"SynthesisandAntitumor Activityofl〇-Propargyl-l〇-deazaaminopterin，'J.Med.Chem. 1993, 36:2228-2231. "、 TO2012061469所公開的普拉曲沙制備方法制備得到的產(chǎn)品。
[0035] 本發(fā)明中，IN0222 (2, 4-二氨基-6-氯甲基喋啶）或其類似物指2, 4-二氨基-6-氯 甲基喋啶、2, 4-二氨基-6-氟甲基喋啶、2, 4-二氨基-6-溴甲基喋啶或2, 4-二氨基-6-碘 甲基喋啶。
[0036] 本發(fā)明中，依據(jù)中國藥典2010版附錄IXF，樣品的X-射線粉末衍射光譜在下述 條件下測定，儀器及其型號：D/Max-RA日本RigakuXMiniFlexIIX-射線粉末衍射儀；射 線：單色Cu-Κα射線;掃描方式：Θ/2Θ，掃描范圍：0-40°電壓：30Kv，電流 15mA;檢測環(huán)境條件：溫度：23. 9°C，濕度：38. 6%。
[0037] 本發(fā)明中，依據(jù)中國藥典2010版附錄WQ，DSC光譜在下述條件下測定，檢測儀 器：MettlerToledoDSC1 ;測試條件：10°C/分鐘的速度從80°C加熱至300°C;檢測；檢測 環(huán)境條件：室溫：21°C，濕度：50%。
[0038] 需要說明的是，在X-射線粉末衍射光譜（XRD)中，由晶體化合物得到的衍射譜圖 對于特定的晶型往往是特征性的，其中譜帶（尤其是在低角度）的相對強度可能會因為晶 體條件、粒徑和其它測定條件的差異而產(chǎn)生的優(yōu)勢取向效果而變化。因此，衍射峰的相對強 度對所針對的晶型并非是特征性的，判斷是否與已知的晶型相同時，更應該注意的是峰的 相對位置而不是它們的相對強度。此外，對任何給定的晶型而言，峰的位置可能存在輕微誤 差，這在結(jié)晶學領域中也是公知的。例如，由于分析樣品時溫度的變化、樣品移動、或儀器的 標定等，峰的位置可以移動，2Θ值的測定誤差有時約為±0.2°。因此，在確定每種結(jié)晶結(jié) 構(gòu)時，應該將此誤差考慮在內(nèi)。在XRD圖譜中通常用2Θ角或晶面距d表示峰位置，兩者之 間具有簡單的換算關系：d=λ/2??ηθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射線的波長，Θ 為衍射角。對于同種化合物的同種晶型，其XRD譜的峰位置在整體上具有相似性，相對強度 誤差可能較大。還應指出的是，在混合物的鑒定中，由于含量下降等因素會造成部分衍射線 的缺失，此時，無需依賴高純試樣中觀察到的全部譜帶，甚至一條譜帶也可能對給定的晶體 是特征性的。
[0039] DSC測定當晶體由于其晶體結(jié)構(gòu)發(fā)生變化或晶體熔融而吸收或釋放熱時的轉(zhuǎn)變溫 度。對于同種化合物的同種晶型，在連續(xù)的分析中，熱轉(zhuǎn)變溫度和熔點誤差典型的在約5°C 之內(nèi)，通常在約:3°C之內(nèi)，當我們說一個化合物具有一給定的DSC峰或熔點時，這是指該DSC峰或熔點±5°C。DSC提供了一種辨別不同晶型的輔助方法。不同的晶體形態(tài)可根據(jù)其不 同的轉(zhuǎn)變溫度特征而加以識別。需要指出的是對于混合物而言，其DSC峰或熔點可能會在 更大的范圍內(nèi)變動。此外，由于在物質(zhì)熔化的過程中伴有分解，因此熔化溫度與升溫速率相 關。
[0040] DSC測得的熔點越高，表明晶體穩(wěn)定性越高，在制劑及儲存過程中穩(wěn)定性越高，不 容易分解，不易產(chǎn)生具有毒副作用的雜質(zhì)；可以保障藥品的安全性和有效性。
[0041] 本發(fā)明提供的高純度普拉曲沙固體具有純度高、單雜含量低、熔點高、穩(wěn)定性好等 優(yōu)點；本發(fā)明提供的高純度普拉曲沙固體未檢測到IN0222 (2, 4-二氨基-6-氯甲基喋啶） 或其類似物，不具有遺傳毒性，具有更高的安全性；同時本發(fā)明提供的高純度普拉曲沙固體 在加速試驗中亦表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性與安全性。
[0042] 本發(fā)明提供的高純度普拉曲沙固體的制備方法簡單，溶劑價廉易得，結(jié)晶條件 溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明提供的高純度普拉曲沙固體的制備方法能夠有效去除 IN0222(2, 4-二氨基