一種高純度(z)-他莫昔酚的制備方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】-種高純度（z)-他莫昔齡的制備方法 【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于催化有機(jī)合成制備化學(xué)領(lǐng)域，具體地說(shuō)設(shè)及一種高純度狂)-他莫昔 酪的制備方法。 【【背景技術(shù)】】
[0002] 狂)-他莫昔酪是一種合成的非醬體類(lèi)S苯乙締衍生物，其化學(xué)名稱(chēng)為狂-N，N-二 甲基-2-[4-(i，2-二苯基-1-下締基）苯氧基]乙胺（化合物1)，結(jié)構(gòu)式如下?？?-他莫 昔酪屬于非固醇類(lèi)抗雌素藥物，主要用于治療晚期乳腺癌和卵巢癌。它通常WZ型和E型 兩種異構(gòu)體存在，但只有Z型具有治療效果。但是目前很多合成方法都會(huì)產(chǎn)生Z型和E型 兩種構(gòu)型，由于運(yùn)兩種構(gòu)型的性質(zhì)相似，在分離提純上具有一定的難度。狂)-他莫昔酪由帝 國(guó)化學(xué)工業(yè)公司研制開(kāi)發(fā)，1971年首次應(yīng)用于臨床，并于1978年獲美國(guó)抑A批準(zhǔn)用于治療 絕經(jīng)前后各期乳腺癌，此外它也可用于不孕癥-宮內(nèi)膜異位癥和宮內(nèi)膜癌等婦科及腫瘤疾 病。
[0003]
[0004] 目前報(bào)道的狂)-他莫昔酪的制備方法主要有W下幾種：
[00化]1.帝國(guó)化學(xué)工業(yè)公司報(bào)道了W苯基（4-徑基苯基）酬為原料，經(jīng)酸化、加成、脫水S步反應(yīng)制備了狂)-他莫昔酪（見(jiàn)圖1，EP168175,US4536516)，但該方法的區(qū)域、立體選 擇性較差，產(chǎn)品中Z型含量較低。
[0006] 2. 2005年，Larock等人報(bào)道了S組分"一鍋法"制備狂)-他莫昔酪的方法（見(jiàn)圖 2,J.化g.化em.，2005, 70, 3765.)。該方法W艦苯、苯基乙基烘和苯棚酸作為原料，在Pd催 化下，一步法直接制備了狂)-他莫昔酪的方法。該方法反應(yīng)步驟簡(jiǎn)便，區(qū)域、立體選擇性較 高，但反應(yīng)的總收率及立體、區(qū)域選擇性均較低。
[0007] 3. 2006年，0'化ea等人報(bào)道了W二苯乙烘作為起始原料，經(jīng)芳基化、棚燒化和偶 聯(lián)反應(yīng)制備狂)-他莫昔酪的方法（見(jiàn)圖3,J.化g.化em.，2006, 71，9552.)。該方法反應(yīng)過(guò) 程較為簡(jiǎn)便，但反應(yīng)過(guò)程中使用了對(duì)反應(yīng)條件要求非?？量痰姆蓟e試劑，且反應(yīng)選擇性 較差，總產(chǎn)率較低。
[0008] 4. 2009年，Reiser報(bào)道了Pd催化下，二面代締控化合物經(jīng)棚燒化，Pd催化逐個(gè)偶 聯(lián)，成功制備了狂)-他莫昔酪的方法（見(jiàn)圖4,Angew.Chem.Int.Ed.，2009, 45, 2838.)。該 反應(yīng)具有較高的立體、區(qū)域選擇性，但在二棚燒化締控逐步偶聯(lián)芳（燒）基化過(guò)程反應(yīng)的選 擇性較差，故目標(biāo)產(chǎn)物的總收率較低。
[0009] 上述方法中均存在著反應(yīng)選擇性差的問(wèn)題，反應(yīng)過(guò)程中均生成了Z型和E型兩種 異構(gòu)體，運(yùn)兩種異構(gòu)體的性質(zhì)相似，分離純化具有較大的難度，同時(shí)也導(dǎo)致了反應(yīng)收率及 產(chǎn)品純度的降低。有一些文獻(xiàn)報(bào)道了在一定濃度的酸性條件下，通過(guò)構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，將混合產(chǎn)物 中的E構(gòu)型產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為Z構(gòu)型產(chǎn)物，從而提高產(chǎn)物中Z構(gòu)型產(chǎn)物的純度。運(yùn)些方法主要有： Wl2mol/L的鹽酸的酸性條件下實(shí)現(xiàn)Z構(gòu)型產(chǎn)物的翻轉(zhuǎn)巧P127128);在濃硫酸或者濃鹽酸 等酸性載35-60°C下反應(yīng)，成鹽后E構(gòu)型產(chǎn)物只有0. 2%-0. 4% (CN1062901)。盡管通過(guò)構(gòu) 型轉(zhuǎn)化可W很大程度上提高反應(yīng)的產(chǎn)率和產(chǎn)物的純度，但是目前合成狂)-他莫昔酪的方 法中還存在著所用試劑昂貴，反應(yīng)條件苛刻等缺陷，運(yùn)些缺陷導(dǎo)致了生產(chǎn)成本和生產(chǎn)難度 的增加。因此急需開(kāi)發(fā)出一種操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和、立體、區(qū)域選擇性高的方法來(lái)制備 狂)-他莫昔酪。 【
【發(fā)明內(nèi)容】
】
[0010] 本發(fā)明的目的在于提供一種操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和、立體、區(qū)域選擇性高的制備 狂)-他莫昔酪的方法。該方法針對(duì)目前路線(xiàn)存在的問(wèn)題，提出一種新的制備高純度狂)-他 莫昔酪的方法。該方法W廉價(jià)的苯乙烘作為起始原料，通過(guò)加成反應(yīng)、偶聯(lián)反應(yīng)、烷基化反 應(yīng)得到高純度的狂)-他莫昔酪目標(biāo)產(chǎn)物（化合物1，見(jiàn)圖5)。本工藝W有機(jī)硫基團(tuán)作為導(dǎo) 向基團(tuán)，與傳統(tǒng)的面代控相比，有機(jī)硫族基團(tuán)具有很好的立體、區(qū)域選擇性，從而解決了傳 統(tǒng)方法中選擇性差的問(wèn)題。該工藝反應(yīng)條件較為溫和，反應(yīng)操作簡(jiǎn)便，工藝穩(wěn)定，目標(biāo)產(chǎn)物 的純度和收率較高，為狂)-他莫昔酪的規(guī)?；商峁┝艘环N新的選擇。
[0011] 本發(fā)明的技術(shù)方案：一種高純度狂)-他莫昔酪的制備方法，其特征在于具體制備 步驟如下： 陽(yáng)〇1引 （1)加成反應(yīng)：向反應(yīng)管中加入苯乙烘和二芳（燒）基二硫酸，加入催化量的無(wú)機(jī) 堿金屬和鹽催化劑和溶劑，反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下在0-50°C下反應(yīng)5-30h。反應(yīng)結(jié)束后， 除去溶劑得到狂)-1，2-二芳（燒）硫基苯乙締（化合物2)。 陽(yáng)〇1引 似金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)：向反應(yīng)管中加入狂)-1,2-二芳（燒）硫基苯乙締（化合 物2)和苯基格式試劑，加入金屬催化劑和溶劑，反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下在0-50°C下反應(yīng) 10-30h。反應(yīng)結(jié)束后，除去溶劑，經(jīng)快速柱層析得狂)-1-芳（燒）硫基-2-苯基苯乙締（化 合物3)。
[0014] (3)面化反應(yīng)，金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)：將狂)-1-芳（燒）硫基-2-苯基苯乙締（化合 物3)溶解于有機(jī)溶劑中，攬拌下滴加面化物和有機(jī)溶劑混合液，反應(yīng)混合物在室溫下攬拌l-5h。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)乙醇重結(jié)晶得純巧)-1-芳（燒）硫基-2-面 代二苯乙締。巧)-1-芳（燒）硫基-2-面代二苯乙締與4-(N，N-二甲基乙氧基）苯棚酸加入 到反應(yīng)管中，加入金屬催化劑和溶劑，反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下在50-150°C下反應(yīng)8-25h。 反應(yīng)結(jié)束后，除去溶劑經(jīng)快速柱層析得巧)-1-芳（燒）硫基-2-(4-(N，N-二甲基乙氧基）） 二苯乙締（化合物4)。 陽(yáng)〇1引 （4)乙基化反應(yīng)：向反應(yīng)管中加入巧)-1-芳（燒）硫基-2-(4-(N，N-二甲基乙氧 基））二苯乙締（化合物4)和乙基格式試劑，加入金屬催化劑、有機(jī)麟配體和溶劑，反應(yīng)混 合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下在0-50°C下反應(yīng)10-3化。反應(yīng)結(jié)束后，除去溶劑經(jīng)快速柱層析得狂)-他 莫昔酪（化合物1)。
[0016] 上述步驟（1)的加成反應(yīng)中，所述二芳（燒）基二硫酸為二苯基二硫酸、二丙基二 硫酸、二（4-甲基苯基）二硫酸或二（4-氯苯基）二硫酸。所述無(wú)機(jī)堿金屬和鹽催化劑為 氨氧化裡、氨氧化鋼、氨氧化鐘、氨氧化飽、碳酸裡、碳酸鋼、碳酸鐘、碳酸飽中的一種，催化 劑用量為10%-100%。所述反應(yīng)溶劑為四氨巧喃燈HF)、N，N-二甲基乙酷胺值MF)、甲苯、 乙臘或二甲亞諷值MS0);反應(yīng)溫度為0-50°C，反應(yīng)時(shí)間為5-30h。
[0017] 上述步驟似的偶聯(lián)反應(yīng)中，所述狂)-l-芳（燒）硫基-2-苯基苯乙締為 狂)-1-苯硫基-2-苯基苯乙締、狂)-1-丙硫基-2-苯基苯乙締、狂)-1-(4-甲基苯硫 基）-2-苯基苯乙締或狂)-1-(4-氯基苯硫基）-2-苯基苯乙締。所述金屬催化劑為氯化 儀（NiClz)、漠化儀（Ni化2)、醋酸儀（化(Ac0)2)、乙酷丙酬儀（Ni(acac)2)、氣化儀（NiFz)、 硫酸儀（NiS〇4)、二（立苯基麟）二氯化儀（Ni化腫h3)2)、四（立苯基麟）儀（NUPPh3)4)， 1，2-雙二苯基麟乙燒二氯化儀（NiClz(化pe))，六水合氯化儀（NiClz&0)、醋酸鈕 任(1(4(3〇)2)、四（；苯基麟）鈕任(1腫113)4)，氯化鈕任祀12)，醋酸銅（化(4(3〇)2)或艦化亞 銅（化I)中的一種；苯基格式試劑為苯基漠化儀或苯基氯化儀，格式試劑用量為1. 0-5. 0個(gè) 當(dāng)量；反應(yīng)溶劑為四氨巧喃（THF)、二氯甲燒、甲苯、乙臘或N，N-二甲基乙酷胺值MF);反應(yīng) 溫度為0-50°C，反應(yīng)時(shí)間為10-3化。 陽(yáng)01引上述步驟做的面化反應(yīng)中，所述狂)-1-芳（燒）硫基-2-苯基苯乙締為 狂)-1-苯硫基-2-苯基苯乙締、狂)-1-丙硫基-2-苯基苯乙締、狂)-1-(4-甲基苯硫 基）-2-苯基苯乙締或狂)-1-(4-氯基苯硫基）-2-苯基苯乙締。所述面化物為艦、漠素、 NBS中的一種；所述有機(jī)溶劑為四氨巧喃燈H巧、二氯甲燒、甲苯、乙臘或N，N-二甲基乙 酷胺值MF)、冰醋酸中的一種；偶聯(lián)反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑為四氨巧喃（THF)、二氯甲燒、甲苯、 乙臘或N，N-二甲基乙酷胺值MF);金屬催化劑為醋酸鈕（Pd(AcO)2)、四苯基麟）鈕 GM(；PPh3)4)、氯化鈕GMClz)、氯化儀(NiClz)、漠化儀(NiB。)、酉昔酸儀(Ni(Ac0)2)、乙酉先丙酉同 儀（Ni(acac)2)、氣化儀（NiFz)、硫酸儀（NiS〇4)、二（立苯基麟）二氯化儀（NiClz腫h3)2)、 四（立苯基麟）儀（化腫h3)4)，l，2-雙二苯基麟乙燒二氯化儀（Ni化(dppe))或六水合氯 化儀（NiClz.&O);反應(yīng)溫度為50-150°C，反應(yīng)時(shí)間為8-25h。
[0019] 上述步驟（4)的乙基化反應(yīng)中，所述巧)-l-芳（燒）硫基-2-(4-(N，N-二甲基乙 氧基））二苯乙締為巧)-1-苯硫基-2-(4-(N，N-二甲基乙氧基））二苯乙締、巧)-1-丙硫 基-2- (4- (N，N-二甲基乙氧基））二苯乙締、似-1- (4-甲基苯硫基）-2- (4- (N，N-二甲基乙 氧基））二苯乙締或巧)-1-(4-氯苯硫基）-2-(4-(N,N-二甲基乙氧基））二苯乙締；所述催 化劑醋酸鈕（Pd(AcO)2)、四苯基麟）鈕（Pd(PPh3)4)、氯化鈕（Pdcy、氯化儀（Nicy、漠 化儀（Ni化2)、醋酸儀（化(Ac0)2)、乙酷丙酬儀（Ni(acac)2)、氣化儀（NiFz)、硫酸儀（NiS〇4)、 二（立苯基麟）二氯化儀（Ni化腫hs) 2)、四（立苯基麟）儀（Ni腫113) 4)，1，2-雙二苯基 麟乙燒二氯化儀（NiCl2(化pe))、六水合氯化儀（NiClz.&O)中的一種；所述乙基格式試劑 為乙基漠化儀或乙基氯化儀，格氏試劑用量為1. 2-5. 0當(dāng)量；反應(yīng)溶劑為T(mén)HF、二氯甲燒、甲 苯、乙臘或DMF;反應(yīng)溫度為0-50°C，反應(yīng)時(shí)間為10-3化。
[0020]上述步驟（2)的偶聯(lián)反應(yīng)和步驟（4)的乙基化反應(yīng)中，所述有機(jī)麟配體為=苯基 麟、（時(shí)-(+) -2' -二苯基麟-1，1' -聯(lián)糞-2-醇、二漠=苯基麟、（乙氧基幾基甲基苯基氯 化麟、N-Boc-亞氨基-(=苯基）麟、苯基麟酸二乙醋、=環(huán)己基麟、二苯基氧麟、4, 5-雙二 苯基麟-9, 9-二甲基氧雜蔥、1,4-雙（二苯基麟）下燒、1,3-雙（二苯基麟）丙烷、S(間 甲苯基）麟、=(對(duì)甲苯基）麟、=(鄰甲苯基）麟、1，2-雙（二苯基麟）乙燒、乙氧基二苯 基麟、二苯基-2-化晚基麟、2-二苯基麟-6-甲基化晚、雙（二苯基麟）甲燒、1,5-雙（二 苯基麟基）戊燒、（1R，2R)-雙[(2-甲氧基苯基）苯基麟]乙燒、1,3-雙（二環(huán)己基麟）丙 燒、S(2-巧喃基）麟、S(4-甲氧基苯基）麟、環(huán)己基二苯基麟、S(2-甲氧基苯基）麟、 雙（2-二苯基麟基苯基）酸或=(1-糞基）麟。
[OOW 本發(fā)明的優(yōu)越性：
[0022] 1.針對(duì)已有的過(guò)渡金屬催化下面代締控與金屬試劑偶聯(lián)反應(yīng)方法中的選擇性差 的缺點(diǎn)，本工藝使用有機(jī)硫族基團(tuán)作為導(dǎo)向基團(tuán)。有機(jī)硫族基團(tuán)作為導(dǎo)向基團(tuán)具有立體、區(qū) 域選擇高，反應(yīng)條件溫和，易于控制等優(yōu)點(diǎn)。最終得到的目標(biāo)產(chǎn)物的純度達(dá)到99. 4%W上。
[0023] 2.步驟（2)和步驟（4)的偶聯(lián)反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)空氣氧化，得到的主要副產(chǎn)物為二苯 基二硫酸，該化合物是步驟（1)，加成反應(yīng)的主要原料，該原料的成功回收利用，降低了生產(chǎn) 成本，符合綠色化學(xué)和原子經(jīng)濟(jì)性要求。
[0024] 3.本工藝反應(yīng)條件較為溫和，操作簡(jiǎn)單，工藝穩(wěn)定，收率和純度較高，為狂)-他莫 昔酪的工業(yè)化生產(chǎn)提供了一條有效的途徑。 【【附圖說(shuō)明】】
[00巧]圖1為【背景技術(shù)】中帝國(guó)化學(xué)工業(yè)公司報(bào)道的制備狂)-他莫昔酪的反應(yīng)路線(xiàn)圖。
[0026]圖2為【背景技術(shù)】中Larock等人報(bào)道的"一鍋法"制備狂)-他莫昔酪的反應(yīng)路線(xiàn) 圖。
[0027]圖3為【背景技術(shù)】中0'化ea等人報(bào)道了W二苯乙烘作為起始原料制備狂)-他莫昔 酪反應(yīng)路線(xiàn)圖。
[0028]圖4為【背景技術(shù)】中Reiser報(bào)道了Pd催化下制備狂)-他莫昔酪反應(yīng)路線(xiàn)圖。
[0029] 圖5為本發(fā)明所設(shè)一種高純度狂)-他莫昔酪的制備方法的反應(yīng)路線(xiàn)圖。 【【具體實(shí)施方式】】
[0030] 下面結(jié)合具體的制備實(shí)例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明：
[0031]連施例1: 陽(yáng)03引（1)加成反應(yīng)：向100血反應(yīng)管中加入lOmmol的苯乙烘、lOmmol二苯基二硫酸、 5mmol氨氧化飽和6mL四氨巧喃，反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在室溫下反應(yīng)12h。反應(yīng)結(jié)束 后，除去溶劑得到狂)-1，2-二苯硫基苯乙締（化合物2)，產(chǎn)率為81 %。 陽(yáng)03引 似金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)：在100血反應(yīng)管中加入5mmol狂)-1，2-二苯硫基-苯乙 締（化合物2)、6mmol苯基漠化儀和1