他達(dá)拉非新晶型的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及他達(dá)拉非晶型β及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 他達(dá)拉非（Tadalafil，TD)是環(huán)磷酸鳥苷（cGMP)特異性磷酸二酯酶5(PDE5)的選 擇性、可逆性抑制劑，其化學(xué)名稱為（6R-12aR)-6-(1，3-苯并二惡茂-5-基）-2-甲基-2， 3,6,7，12，12&-六氫化吡嗪并[1'，2'-1，6]-吡啶并[3,4-13]吲哚-1，4-二酮，屬于第 二代TOE5抑制劑。2003年經(jīng)FDA批準(zhǔn)作為治療男性勃起功能障礙（MED)的藥物在美國(guó)上 市。他達(dá)拉非屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)II類藥物，水溶性小，口服吸收生物利用度較低，提 高其溶解度及溶出有利于改善其吸收和生物利用度。目前他達(dá)拉非片劑所用原料藥為他達(dá) 拉非晶型α，我們通過(guò)大量研究發(fā)現(xiàn)了一種他達(dá)拉非晶型β，其在水中的溶解度較晶型α 有極顯者的提尚。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供他達(dá)拉非晶型β。
[0004]本發(fā)明的他達(dá)拉非晶型β，具有如下特征：
[0005] 1、粉末X射線衍射
[0006] 儀器：XTRA/3KWX射線衍射儀（瑞士ARL公司）
[0007]靶：Cu-Κα輻射
[0008]波長(zhǎng)：1·5406Α
[0009]管壓：40KV
[0010] 管流：40mA
[0011]步長(zhǎng)：0.02°
[0012] 掃描速度：10°/min
[0013] 結(jié)果表明：他達(dá)拉非晶型β的衍射峰與現(xiàn)有技術(shù)中的他達(dá)拉非晶型a衍射峰 有明顯差異。他達(dá)拉非晶型a的特征衍射峰為7.337°、9. 125°、10. 680°、12. 613°、 13.536 °、14.594 °、15.633 °、17.003 °、18.499 °、19.533 °、20.819 °、21.740 °、 24.240 °、25· 071°，他達(dá)拉非晶型β的特征衍射峰為4.617 °、7· 113°、9· 243 °、 9.667 °、11.448 °、12.163 °、13.488 °、17.783 °、18.202 °、19.163 °、19.792 °、 20.440°、21· 124°、22· 512°、23· 785°、24· 776°。
[0014] 2、差示掃描量熱法（DSC)
[0015] 儀器：Pyris1DSC差示掃描熱分析儀（PerKinElmer，USA)
[0016]范圍：50-250°C
[0017]升溫速度：10°C/min
[0018] 他達(dá)拉非晶型a在302. 5°C的吸熱峰為其熔點(diǎn)。
[0019] 他達(dá)拉非晶型β在188. 2°C存在一個(gè)放熱峰，在302. 8°C的吸熱峰為其熔點(diǎn)。
[0020] 3、紅外光譜
[0021] 儀器：TENSOR27 型紅外光譜儀（Bruker，Germany)
[0022] 他達(dá)拉非晶型α(溴化鉀壓片）的紅外光譜波數(shù)（cm1)為：3326. 8、3060· 1、 2904.0、2774.8、1869.2、1677.3、1647.6、1490. 0、1436.6、1400.4、1322.9、1299.7、1269.0、 1241. 1、1198. 3、1050. 1、1097. 6、1041. 2、939. 4、921. 6、793. 3、746. 2、697. 3、599.lcm工。
[0023] 他達(dá)拉非晶型β(溴化鉀壓片）的紅外光譜波數(shù)（cm1)為：3324. 7、3072· 6、 2978.6、2901.1、2779.1、1676. 4、1657. 9、1501. 0、1485. 6、1423. 7、1400. 5、1324. 1、1268. 2、 1239.2、1159.0、1098.3、1033. 6、920. 6、743. 3、694. 8、599. 3cm^
[0024] 本發(fā)明的另一目的是提供他達(dá)拉非晶型β的制備方法。
[0025] 本發(fā)明制備該他達(dá)拉非晶型β的方法如下：
[0026] 將他達(dá)拉非原料加入二氯甲烷中攪拌溶解，再加入石油醚得到沉淀，過(guò)濾除去溶 劑，將所得沉淀物置25°C真空干燥，所得干燥粉末加入甲醇成漿狀攪拌，過(guò)濾除去溶劑，將 固體物質(zhì)置25°C真空干燥即得。
[0027] 石油醚的用量為二氯甲燒用量的0. 5-1. 5倍，優(yōu)選用量為0. 6-1. 0倍。
[0028] 甲醇的用量為每克他達(dá)拉非原料中加入4-12ml，優(yōu)選用量為6-10ml/g。
【附圖說(shuō)明】
[0029] 圖1是他達(dá)拉非晶型α的粉末X射線衍射圖。
[0030] 圖2是他達(dá)拉非晶型β的粉末X射線衍射圖。
[0031] 圖3是他達(dá)拉非晶型α的DSC圖。
[0032] 圖4是他達(dá)拉非晶型β的DSC圖。
[0033] 圖5是他達(dá)拉非晶型α的紅外光譜圖。
[0034] 圖6是他達(dá)拉非晶型β的紅外光譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0035] 實(shí)施例1 :他達(dá)拉非晶型β的制備
[0036] 將20g他達(dá)拉非原料加入10L二氯甲烷中攪拌溶解，再加入8L石油醚得到沉淀， 過(guò)濾除去溶劑，將所得沉淀物置25°C真空干燥6h，得到白色粉末16. 8g。所得干燥粉末每 l〇g中加入80mL甲醇攪拌8h，過(guò)濾除去溶劑，將固體物質(zhì)置25°C真空干燥5h，得到白色粉 末 9. 5g〇
[0037] 將該粉末進(jìn)行有關(guān)晶體測(cè)試，結(jié)果如下：
[0038] 1、粉末X射線衍射
[0039] 儀器：XTRA/3KWX射線衍射儀（瑞士ARL公司）
[0040] 靶：Cu-Κα輻射
[0041] 波長(zhǎng)：1·5406Α
[0042] 管壓：40KV
[0043] 管流：40mA
[0044] 步長(zhǎng)：0.02。
[0045] 掃描速度：10°/min
[0046] 結(jié)果表明：他達(dá)拉非晶型β的衍射峰與現(xiàn)有技術(shù)中的他達(dá)拉非晶型α衍射峰有 明顯差異。
[0047] 2、差示掃描量熱法（DSC)
[0048] 儀器：Pyris1DSC差示掃描熱分析儀（PerKinElmer，USA)
[0049] 范圍：50-25(TC
[0050] 升溫速度：10°C/min
[0051] 他達(dá)拉非晶型β在188. 2°C存在一個(gè)放熱峰，在302. 8°C的吸熱峰為其熔點(diǎn)。
[0052] 3、紅外光譜
[0053] 儀器：TENSOR27 型紅外光譜儀（Bruker，Germany)
[0054] 他達(dá)拉非晶型β(溴化鉀壓片）的紅外光譜波數(shù)（cm1)為：3324. 7、3072· 6、 2978.6、2901.1、2779.1、1676. 4、1657. 9、1501. 0、1485. 6、1423. 7、1400. 5、1324. 1、1268. 2、 1239.2、1159.0、1098.3、1033. 6、920. 6、743. 3、694. 8、599.3cm^
[0055] 上述結(jié)果表明，他達(dá)拉非晶型β與現(xiàn)有技術(shù)中的他達(dá)拉非晶型α有明顯差異。
[0056] 4、溶解度測(cè)定
[0057] 分別測(cè)定他達(dá)拉非晶型β、他達(dá)拉非晶型α在水及不同pH溶液中的溶解度。分 別量取l〇ml的介質(zhì)（水、〇·Olmol/LHC1溶液和pH6. 8的磷酸鹽緩沖液）于西林瓶中，加 入過(guò)量的藥物，將西林瓶密封置37°C水浴恒溫?cái)嚢?小時(shí)，經(jīng)0. 45μm濾膜過(guò)濾，取續(xù)濾液 在284nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度。
[0058] 對(duì)照品溶液的配制：精密稱取他達(dá)拉非對(duì)照品12. 5mg，至50ml量瓶中，用50 %乙 腈水溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取〇. 8ml置10ml量瓶中，加水稀釋后在284nm的 波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，計(jì)算溶解度。
[0059] 結(jié)果見表1。
[0060] 表1他達(dá)拉非晶型β和α在不同介質(zhì)中的溶解度比較（μg/ml)
[0061]
[0062] 由此可見，他達(dá)拉非晶型β在不同pH溶液中溶解度均高于他達(dá)拉非晶型α。
[0063] 5、溶出度測(cè)定
[0064] 將他達(dá)拉非晶型α過(guò)80目篩，分別稱取他達(dá)拉非晶型β10mg與他達(dá)拉非晶型α 過(guò)篩后粉末l〇mg，按照《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄XC第二法（槳法）裝置，溶出介質(zhì) 分別為500ml水，轉(zhuǎn)速lOOrprn，溫度37°C。分別于10、15、30、45、60、90min取樣3ml，并及時(shí) 補(bǔ)液3ml，樣品過(guò)0.22 μm濾膜，進(jìn)樣于HPLC，計(jì)算溶出度。結(jié)果見表2。
[0065] 固定相：以辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（實(shí)際使用UltimateLP-C8柱， 4. 6mmX1 50mm,5μm)
[0066] 流動(dòng)相：乙腈-水-三氟醋酸（35 : 65 : 0.01)
[0067] 流速：1.Oml/min
[0068] 檢測(cè)波長(zhǎng)：285nm
[0069] 柱溫：3(TC
[0070] 表2他達(dá)拉非晶型β和α在水中的溶出百分量/%
[0071]
[0072] 可見他達(dá)拉非晶型β在水中的溶出度極顯著高于他達(dá)拉非晶型α。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種他達(dá)拉非晶型β，其制備方法是將他達(dá)拉非原料加入二氯甲烷中攪拌溶解，再 加入石油醚得到沉淀，過(guò)濾除去溶劑，所得沉淀物置25°C真空干燥，所得干燥粉末加入甲醇 成漿狀攪拌，過(guò)濾除去溶劑，將固體物質(zhì)置25°C真空干燥即得；晶型β使用Cu-Κα輻射， 以度2Θ表示的X射線粉末衍射光譜的特征衍射峰為4.617°、7. 113°、9. 243°、9. 667°、 11.448 °、12.163 °、13.488 °、17.783 °、18.202 °、19.163 °、19.792 °、20.44 °、 21.124。、22· 512。、23· 785。、24· 776。，熔點(diǎn)為 302. 8Γ。
【專利摘要】本發(fā)明涉及他達(dá)拉非晶型β，是一種新的他達(dá)拉非結(jié)晶形態(tài)，與已公開的他達(dá)拉非晶型α的粉末X射線衍射、差示掃描量熱分析、紅外光譜均不同，且其水溶性顯著高于晶型α。
【IPC分類】C07D471/14
【公開號(hào)】CN105272981
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510821652
【發(fā)明人】高緣, 覃蕾, 鄭雪琴, 凌運(yùn)妮, 申亞靜
【申請(qǐng)人】中國(guó)藥科大學(xué)
【公開日】2016年1月27日
【申請(qǐng)日】2015年11月19日