一種高純度馬西替坦的精制方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種化學(xué)藥物的純化方法，具體地說是一種內(nèi)皮素受體拮抗劑馬西替 坦的精制方法。 二、
【背景技術(shù)】
[0002]馬西替坦(Macitentan)是一種雙向內(nèi)皮素受體詰抗劑，由瑞士愛可泰隆制藥公司(ActelionPharmaceuticalsInc.)開發(fā)。2013年10月18日獲美國FDA批準，商品名為 0?訓(xùn)111^，用于治療肺動脈高壓(？4!〇，以延緩疾病進展。其化學(xué)名為^[5-(4-溴苯基)-6-[2_[ (5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-Ν'-丙基磺酰胺，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式(I):
[0004]馬西替坦所含的雜質(zhì)與其結(jié)構(gòu)及合成工藝密切相關(guān)，其分子結(jié)構(gòu)按下圖式，可分 成四個關(guān)鍵片段:5-(4-溴苯基)-4,6_二取代嘧啶（片段1)、Ν-丙基磺酰胺基(片段2)、二乙 氧基(片段3)和5-溴-2-取代嘧啶(片段4)。
[0006]根據(jù)組成片段構(gòu)建相應(yīng)的合成原料，依次為5-(4-溴苯基）-4,6_二氯嘧啶（式 (IV))、N-丙基磺酰胺(或鉀/鈉鹽）（式(V))、乙二醇和5-溴-2-氯嘧啶(式(VI))，目前通用的 合成方法為:式(IV)與式(V)縮合制得N-[5-(4-溴苯基)-6-氯代-4-嘧啶基]-Ν'-丙基磺酰 胺(式(III))，式（III)再與丙二醇縮合制得Ν-[5-(4-溴苯基)-6-(2-羥基乙氧基)-4-嘧啶 基]-Ν'-丙基磺酰胺(式（II))，最后式（II)與5-溴-2-氯嘧啶(式(VI))縮合得馬西替坦。具 體制備方法文獻報道的基本類似（如:MartinH.Bollietall.JournalofMedicinal Chemistry.Pages7849-7861.)〇
[0007]
[0008]由于5-(4-溴苯基)-4,6_二氯嘧啶(式（IV))及乙二醇分子中均有兩個活性等同的 反應(yīng)位點（氯原子、羥基），反應(yīng)過程中會產(chǎn)生雙縮合雜質(zhì)：雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C及雜質(zhì)D;式 (III)、式（IV)及式(VI)分子中活性氯原子水解產(chǎn)生雜質(zhì)E、雜質(zhì)F及雜質(zhì)G;馬西替坦、式 (II)及式（III)分子中不穩(wěn)定的磺酰胺結(jié)構(gòu)水解產(chǎn)生雜質(zhì)H、雜質(zhì)I及雜質(zhì)J;馬西替坦芳醚 結(jié)構(gòu)水解產(chǎn)生雜質(zhì)E及雜質(zhì)K;馬西替坦氧化降解產(chǎn)生雜質(zhì)I及雜質(zhì)J。
[0010]馬西替坦降解雜質(zhì)與N-丙基磺酰胺側(cè)基及二乙氧醚鍵穩(wěn)定性有關(guān)，尤其是N-丙基 磺酰胺側(cè)基，實驗證明其在高溫、光照、酸、堿、氧化條件下均不穩(wěn)定，易降解成雜質(zhì)J;在實 際制備過程中往往兩個側(cè)基同時發(fā)生降解，產(chǎn)生降解雜質(zhì)N。馬西替坦結(jié)晶物在加熱溶解過 程中均會引起雜質(zhì)J、雜質(zhì)N、雜質(zhì)K的增加，并且雜質(zhì)J在常用有機溶劑中溶解性差，結(jié)晶清 除較難。
[0011] 文獻（MartinH.Bollietall.JournalofMedicinalChemistry.Pages7849-7861.)采用甲醇精制，實驗證明該方法能有效清除馬西替坦工藝雜質(zhì)，但不能有效清除降 解雜質(zhì)J，并且會引起雜質(zhì)L及雜質(zhì)Μ的增加，經(jīng)甲醇重結(jié)晶后雜質(zhì)J、雜質(zhì)L及雜質(zhì)Μ會進一步 增加，廣品純度提尚有限。
[0012] 專利CN201410778483.8采用甲醇常溫打漿精制，實驗證明該方法不會引起雜質(zhì)L 及雜質(zhì)Μ的增加，但不能清除雜質(zhì)J，除雜不徹底，不適合工業(yè)生產(chǎn)。
[0013]現(xiàn)有精制方法不能有效清除降解雜質(zhì)J，加熱精制后氧化雜質(zhì)L、雜質(zhì)Μ的增加不可 避免，不能有效提尚廣品純度。 三、
【發(fā)明內(nèi)容】

[0014]本發(fā)明旨在提供一種高純度馬西替坦的精制方法，以有效提高馬西替坦純度，并 且方法簡單，易于生產(chǎn)。
[0015] 本發(fā)明高純度馬西替坦的精制方法，包括如下步驟：
[0016]避光條件下，將馬西替坦粗品用新沸過的溶劑加熱溶解，加入活性炭脫色5-15min，趁熱壓濾，濾液避光降溫至45-55°C攪拌析晶l_2h，再緩慢降溫至20-30°C攪拌析晶 l-2h，過濾，干燥，得馬西替坦純品，收率大于85%，純度大于99.9% (HPLC檢測）。
[0017]所述馬西替坦粗品包括通用的工業(yè)化方法合成的馬西替坦及采用本發(fā)明方法精 制所得結(jié)晶母液回收的馬西替坦。
[0018] 所述溶劑選自乙酸乙酯、甲醇、正己烷中的一種或兩種。
[0019]所述溶劑優(yōu)選為乙酸乙酯，或者為乙酸乙酯和甲醇混合溶劑，或者為乙酸乙酯和 正己烷混合溶劑。乙酸乙酯和甲醇混合溶劑中乙酸乙酯和甲醇的體積比為1:0.2-0.4,優(yōu)選 為1:0.2;乙酸乙酯和正己烷混合溶劑中乙酸乙酯和正己烷的體積比為1:1.5-2,優(yōu)選為1: 1.5〇
[0020] 馬西替坦粗品與所述溶劑的投料比為lg:5-25ml。
[0021] 所述加熱溶解的溫度為60-80°C。
[0022] 所述活性炭與馬西替坦粗品的投料比為馬西替坦粗品:活性炭=lg:0.01g。
[0023] 所述干燥為35-45°C下減壓干燥4-8h。
[0024] 活性炭若為使用過的首先需進行脫附處理，脫附條件為60_80°C下減壓干燥6-12h〇
[0025]發(fā)明人在對馬西替坦粗品精制工藝條件進行篩選過程中，發(fā)現(xiàn)馬西替坦在溶液狀 態(tài)下對熱、光均不穩(wěn)定性，主要降解生成雜質(zhì)J，并且易氧化生成雜質(zhì)L、雜質(zhì)M。馬西替坦溶 液在高溫60-80°C條件下，隔氧、避光能減緩其降解，而在室溫10_30°C環(huán)境下，隔氧、避光對 其穩(wěn)定性影響不大。說明馬西替坦溶液在高溫條件下，氧和光會加速其降解。進一步研究發(fā) 現(xiàn)馬西替坦溶液在高溫光照隔氧條件下主要促進雜質(zhì)J的生成，在高溫光照不隔氧條件下 雜質(zhì)J、雜質(zhì)L及雜質(zhì)Μ均會增長，而在高溫避光隔氧及避光不隔氧條件下僅雜質(zhì)J緩慢增長， 說明光是加速其降解主要因素。因此，本發(fā)明方法包含避光操作，并對精制溶劑及試劑進行 適度脫氧處理過程。
[0026] 另外，發(fā)明人通過試驗發(fā)現(xiàn)0_30°C析晶，收率差異不明顯，并且20°C以下析晶及 20-60°C內(nèi)快速降溫析晶，雜質(zhì)J、雜質(zhì)B、雜質(zhì)L及雜質(zhì)Μ析出均增加，除雜效果較差。經(jīng)比較 20-60°C內(nèi)緩慢降溫攪拌析晶與靜置析晶，結(jié)果攪拌析晶產(chǎn)品純度明顯高于靜置析晶，進一 步研究結(jié)果表明不同攪拌速度對產(chǎn)品純度影響不明顯，活性炭對雜質(zhì)J、雜質(zhì)A及雜質(zhì)B吸附 作用明顯。因此，本發(fā)明方法包含活性炭脫色，20-60°C內(nèi)分段降溫析晶過程。
[0027]發(fā)明人在全面總結(jié)馬西替坦工藝雜質(zhì)譜和降解雜質(zhì)譜基礎(chǔ)上，通過工藝合成，富 集、分離提純了雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C、雜質(zhì)D、雜質(zhì)E、雜質(zhì)F、雜質(zhì)G、雜質(zhì)H、雜質(zhì)I、雜質(zhì)J、雜質(zhì) K、雜質(zhì)L、雜質(zhì)Μ及雜質(zhì)N，建立了全面的雜質(zhì)高效液相(HPLC)分析方法，并用該方法跟蹤精 制過程中雜質(zhì)殘留。所用高效液相分析方法如下：
[0028] 色譜柱:反向硅膠C18;
[0029] 流動相:Α:乙腈-水-甲酸(49:51:0.1);
[0030]Β:乙腈-水-甲酸(85:15:0.1)
[0031]所述的比例為體積比。
[0032]梯度洗脫，程序如下：
[0034]檢測波長：260nm
[0035]稀釋劑:碳酸氫銨緩沖液(取碳酸氫銨1.58g，加水1000ml使溶解，用氨水調(diào)節(jié)pH值 至 9.0)