3-酮-4-雄烯-17β羧酸及其甲酯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物的合成方法，特別涉及3-酮-4-雄烯-17 β羧酸及其甲酯的合成 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 非那雄胺、度他雄胺分別是美國默克公司和葛蘭素公司開發(fā)研制的良性前列腺增 生及脫發(fā)的治療藥物，療效確切，副作用小。其重要中間體3-酮-4-雄烯_17β羧酸及其 甲酯的傳統(tǒng)合成方法是以黃姜提取物皂素為原料，經(jīng)多步反應(yīng)得到（參考文獻(xiàn)Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2007 (16)233 - 235 ；Fine Chemicals Vol. 20. No. 50 May 2003 307-309)，其反應(yīng)通式如下：
[0003]
[0004] 在20世紀(jì)90年代末以前，由于中國的勞動(dòng)力成本低，環(huán)保監(jiān)管不到位，種植黃姜 提取皂素的成本低，皂素的價(jià)格在20萬元/噸以下，但是，現(xiàn)在隨著中國勞動(dòng)力成本和環(huán)保 成本的增加，目前皂素的價(jià)格在80萬元/噸以上，加之，從皂素往后合成各種留體化合物， 一般步驟較長，基本上分子量是大大減小的，因此，收率較低，成本較高。
[0005] 因此，開發(fā)一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的，以4AD或與4AD結(jié)構(gòu)相似的化合物（4AD的衍 生物）為原料合成3-酮-4-雄烯-17 β羧酸及其甲酯的方法就顯得尤其重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種3-酮-4-雄烯-17 β羧酸及其甲酯的合成方法。
[0007] 為達(dá)到上述目的，具體采用如下的技術(shù)方案：一種3-酮-4-雄烯-17 β羧酸的合 成方法，反應(yīng)歷程為：
[0008]
[0009] 具體包括以下步驟：
[0010] (1)在溶劑中，睪丸素（化合物03)與含氯化合物發(fā)生氯代反應(yīng)得化合物04 ;
[0011] (2)在溶劑中，化合物04與原甲酸三乙酯發(fā)生酸催化醚化反應(yīng)得化合物05 ;
[0012] (3)化合物05與鎂發(fā)生插入反應(yīng)得化合物05的格氏試劑，所述化合物05的格氏 試劑與二氧化碳發(fā)生格氏加成反應(yīng)，水解后得3-酮-4-雄烯-17 β羧酸（化合物01)。
[0013] -種3-酮-4-雄烯-17 β羧酸甲酯的合成方法，反應(yīng)歷程為：
[0014]
[0015] 具體包括以下步驟：
[0016] (1)在溶劑中，睪丸素與含氯化合物發(fā)生氯代反應(yīng)得化合物04 ;
[0017] (2)在溶劑中，化合物04與原甲酸三乙酯發(fā)生酸催化醚化反應(yīng)得化合物05 ;
[0018] (3)化合物05與鎂發(fā)生插入反應(yīng)得化合物05的格氏試劑，所述化合物05的格 氏試劑與過量的碳酸二甲酯發(fā)生格氏加成反應(yīng)，在弱酸性環(huán)境下20°C以下（優(yōu)選為0~ 20°C )水解得3-酮-4-雄烯-17 β羧酸甲酯（化合物02)。
[0019] 在上述3-酮-4-雄烯-17 β羧酸的合成方法和3-酮-4-雄烯-17 β羧酸甲酯的 合成方法中，步驟（1)和步驟（2)完全相同。其中采用的睪丸素為4AD的衍生物，可選用市 售的所有產(chǎn)品。
[0020] 本發(fā)明的技術(shù)方案中，步驟（1)中的含氯化合物為本領(lǐng)域常用的氯代反應(yīng)的反應(yīng) 物，可選自氯化亞砜、草酰氯或三氯氧磷中的一種或幾種，優(yōu)選為氯化亞砜，更加優(yōu)選地按 摩爾比，睪丸素：氯化亞砜=1. 0 :(1· 05~L 25)，優(yōu)選為L 0 :(L 05~L 15)。
[0021] 具體的，步驟（1)的操作方法為：在反應(yīng)容器中加入睪丸素和溶劑，然后降溫到 〇°C以下（優(yōu)選為-10~0°C )，緩慢滴加含氯化合物，滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)4~5小時(shí)，然 后升至室溫反應(yīng)4~5小時(shí)，反應(yīng)完成后，旋干溶劑即得化合物04。
[0022] 更加具體的，步驟（1)中氯代反應(yīng)的溶劑選用非質(zhì)子溶劑，例如甲苯、四氫呋喃、 乙二醇二甲醚、乙醚、二氯甲烷，優(yōu)選為乙醚。
[0023] 本發(fā)明的技術(shù)方案中，步驟（2)的操作方法為：在反應(yīng)容器中，加入反應(yīng)溶劑和原 甲酸三乙酯，攪拌，然后加入酸催化劑和化合物04,在35~40°C反應(yīng)，點(diǎn)板至反應(yīng)完全，將 至室溫，加入三乙胺攪拌后，緩慢倒入冰水中，過濾、洗滌、干燥得化合物05。
[0024] 具體的，步驟（2)中醚化反應(yīng)的溶劑選自乙醇、二氯甲烷或四氫呋喃中的一種。
[0025] 步驟⑵中的酸催化劑選自對(duì)甲苯磺酸（PTS. H2O)或濃硫酸，所述酸催化劑的用 量為化合物04的重量的5~15%〇。
[0026] 步驟⑵中按摩爾比，化合物04 :原甲酸三乙酯=I : (1~4)，優(yōu)選為I : (1~2)。
[0027] 對(duì)于3-酮-4-雄烯-17 β羧酸的合成方法，步驟（3)的具體操作步驟為：
[0028] (a)在反應(yīng)容器中加入無水溶劑1，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下加入THF和鎂肩，升溫至 回流，停止加熱，加碘1~2粒，滴加1/10~1/5的化合物05的甲苯溶液，當(dāng)回流加劇時(shí)， 視為格氏反應(yīng)啟動(dòng)；
[0029] (b)確認(rèn)反應(yīng)啟動(dòng)后，繼續(xù)滴加化合物05的甲苯溶液，調(diào)節(jié)滴加速度，使在不加熱 的前提下維持回流反應(yīng)，待化合物05的甲苯溶液滴加完畢后，回流反應(yīng)2~3小時(shí)，得化合 物05的格氏試劑；
[0030] (c)在化合物05的格氏試劑中緩慢通二氧化碳，35~40°C保溫反應(yīng)，點(diǎn)板至反應(yīng) 完全，氮?dú)獗Ｗo(hù)降溫至l〇°C以下（優(yōu)選為0~KTC )，將反應(yīng)液緩慢加入氯化銨溶液中，常 壓濃縮，濃盡甲苯后，降至40°C以下（優(yōu)選為30~40°C )，過濾，水洗至中性，抽干，烘干得 3-酮-4-雄烯-17 β羧酸。
[0031] 在上述操作步驟中，所述無水溶劑1為經(jīng)過重蒸的溶劑，重蒸為本領(lǐng)域常規(guī)的技 術(shù)手段，在此不再贅述，所述無水溶劑1選自無水甲苯、無水四氫呋喃、無水乙醚或無水二 甲醚中的一種，優(yōu)選為無水甲苯，此時(shí)可以提高收率和降低成本。
[0032] 3-酮-4-雄烯-17 β羧酸甲酯的合成方法與3-酮-4-雄烯-17 β羧酸的合成方 法相比，僅在步驟（3)中的（c)步驟不同，具體的3-酮-4-雄烯-17β羧酸甲酯的合成方 法中（c)的具體操作為：
[0033] 在化合物05的格氏試劑中緩慢加入碳酸二甲酯，20~30°C保溫反應(yīng)，點(diǎn)板至反應(yīng) 完全，氮?dú)獗Ｗo(hù)降溫至l〇°C以下（優(yōu)選為0~KTC )，將反應(yīng)液緩慢加入冰醋酸溶液中，常 壓濃縮，濃盡甲苯后，降至40°C以下（優(yōu)選為30~40°C )，過濾，水洗至中性，抽干，烘干得 3-酮-4-雄烯-17 β羧酸甲酯。
[0034] 步驟（3)中，按摩爾比化合物05 :鎂：二氧化碳=I. 0 :(1· 05~1. 20) :(1. 1~ I. 4)，優(yōu)選為 1.0 : (I. 05 ~I. 15) : (I. 2 ~I. 4)。
[0035] 步驟⑶中，按摩爾比化合物05 :鎂：碳酸二甲酯=I. 0 :(1. 05~1. 20) :(1. 1~ 1. 4)，優(yōu)選為 L 0 : (1. 05 ~L 15) : (1. 2 ~L 4)。
[0036] 本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明所述方法從根本上改變合成路線，采用更廉價(jià)的 起始原料，減少反應(yīng)步驟，更簡單、經(jīng)濟(jì)、環(huán)保，更便于工業(yè)化實(shí)施。
【具體實(shí)施方式】
[0037] 以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
[0038] 實(shí)施例1
[0039] 本實(shí)施例為3-酮-4-雄烯-17 β羧酸的合成方法，具體包括以下步驟：
[0040] (1)化合物04的合成
[0041] 在1000 mL反應(yīng)瓶中加睪丸素28g，無水乙醚500mL，然后降溫到0°C，慢慢滴加氯化 亞砜12g，滴加完后，繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)。然后升至室溫過夜，反應(yīng)完成后，旋干溶劑，得到黃色 化合物04 28. 28g，摩爾收率為94. 90%。
[0042] (2)化合物05的合成