專利名稱：還原酮羧酸酯的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及由相應的酮羧酸酯制備對映體富集的α-和β-羥基羧酸酯的方法，以及可用于該方法的固定的過渡金屬絡合物。
背景技術：
對映體富集的α-和β-羥基羧酸酯是用于旋光拆分的重要試劑，并且是制備藥物和農(nóng)用化學品的重要中間體。通常，對映體富集的α-和β-羥基羧酸酯是通過對相應的α-和β-酮羧酸酯進行催化加氫得到的，此過程常常使用具有手性膦為配體的過渡金屬絡合物作為催化劑(參見，例如，Genet等人，Tetrahedron，Asymmetry，1994，5(4)，675-690)。手性膦的缺點是它們的價格高且氧化敏感，這是為什么它們在工業(yè)上主要用于均相過程的原因，但即使使用也極少。
另外，使用通過quinchona生物堿或酒石酸衍生物改性的鈀或鎳催化劑的方法是已知的(T.Mallat等人，F(xiàn)ine Chemicals through Heterogeneous Catalysis，Wiley-VCH，2001，p.449ff)。
還有，F(xiàn)errand等人(Tetrahedron，Asymmetry，13，2002，pp1379-1384)描述了將具有手性二胺的銠、釕和銥絡合物用于酮酯的加氫。但是，對于所有這些方法而言，通常它們最多也不過提供中等的對映體過量。
因此，需要提供這樣的催化劑，該催化劑尤其能夠在制備對映體富集的α-和β-羥基羧酸酯的方法中獲得高收率和高的對映異構選擇性。

發(fā)明內容
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了式(I)的化合物
其中 是對映體富集的手性氮化合物，連接基是同時與對映體富集的手性氮化合物和載體共價連接的基團，載體是微、中或大孔的載體物質，(Mm+)是化合價為m的金屬，L是陰離子或不帶電的配體，n是1、2、3或4，(Anq-)是化合價為q的陰離子，和p是(m-陰離子配體L的數(shù)目)/q。
對于本發(fā)明，對映體富集的化合物是對映異構純的化合物或者化合物的對映體混合物，該混合物中一個對映體相對于其他對映體來說是對映體過量的(在下文中也稱ee)。優(yōu)選，所述對映體過量為10-100％ee，特別優(yōu)選90-100％ee，非常優(yōu)選95-100％ee。
對于本發(fā)明，上文以及下文所列的、在一般意義或者在優(yōu)選范圍，即特定范圍與優(yōu)選范圍內的所有基團定義、參數(shù)和說明均可以按照需要進行組合。
烷基、烷氧基、亞烷基和亞烯基在下文中分別各自獨立地為直鏈、環(huán)狀、支鏈或無支鏈的烷基、烷氧基、亞烷基和亞烯基，每一種均可以任選被C1-C4烷氧基進一步取代。相同的原則適用于芳烷基的非芳部分。
C1-C4烷基是，例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基和叔丁基；另外C1-C8烷基是，例如，正戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，新戊基，1-乙基丙基，環(huán)己基，環(huán)戊基，正己基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，正庚基和正辛基；C1-C20烷基還另外是，例如，金剛烷基，異構的基，正壬基，正癸基和正十二烷基。
C1-C4烷氧基是，例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基；C1-C8烷氧基另外是，例如，正戊氧基，1-甲基丁氧基，2-甲基丁氧基，3-甲基丁氧基，新戊氧基，1-乙基丙氧基，環(huán)己氧基，環(huán)戊氧基，正己氧基和正辛氧基，C1-C20烷氧基還另外是，例如，金剛烷氧基，異構的氧基，正癸氧基和正十二烷氧基。
C1-C4亞烷基是，例如，亞甲基，1，1-亞乙基，1，2-亞乙基，1，1-亞丙基，1，3-亞丙基，1，4-亞丁基；C1-C8亞烷基另外是，例如，1，2-環(huán)亞己基和1，2-環(huán)亞戊基。
C2-C8亞烯基是，例如，1，1-亞乙烯基，2-乙氧基-1，1-亞乙烯基和2-甲氧基-1，1-亞乙烯基。
鹵代烷基、鹵代烷氧基和鹵代亞烷基分別各自獨立地為直鏈、環(huán)狀、支鏈或無支鏈的烷基、烷氧基和亞烷基，其中每一種均被鹵素原子單、多或全部取代。
例如，C1-C20鹵代烷基是三氟甲基，氯甲基，2-氯乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，九氟丁基，七氟異丙基，全氟辛基，全氟癸基和全氟十六烷基。
芳基在各種情況下均獨立地為具有5-14個骨架碳原子的雜芳基，其中每一環(huán)上有零個，一個，兩個或三個骨架碳原子，但是在整個分子中至少一個骨架碳原子可被選自氮、硫或氧的雜原子取代，且優(yōu)選為具有6-14個骨架碳原子的碳環(huán)芳基。
具有6-14個骨架碳原子的碳環(huán)芳基的實例為苯基、聯(lián)苯基、萘基、菲基、蒽基或芴基，具有5-14個骨架碳原子的雜芳基，其中每一環(huán)上有零個，一個，兩個或三個骨架碳原子，但是在整個分子中至少一個骨架碳原子可被選自氮、硫或氧的雜原子取代，這樣的雜芳基的實例為，例如，吡啶基、噁唑基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基或喹啉基。
碳環(huán)芳基或雜芳基也可被每環(huán)多達五個相同或不同的取代基取代，這樣的取代基選自，例如，硝基，氰基，氯，氟，C1-C12烷基，C1-C12鹵代烷基，C1-C12鹵代烷氧基，C1-C12鹵代烷硫基，C1-C12烷氧基，二(C1-C8烷基)氨基或三(C1-C6烷基)硅烷氧基。
亞芳基是在芳烴骨架上有另外的鍵位的芳基，因此是二價的。
芳烷基在各種情況下獨立地為可被如上定義的芳基單、多或全取代的如上所定義的直鏈、環(huán)狀、支鏈和無支鏈的烷基。
亞芳烷基是在芳烴骨架上有另外的鍵位的芳烷基，因此是二價的。
式(I)化合物的優(yōu)選范圍定義如下
優(yōu)選是如下式(II)的對映體富集的手性氮化合物， 其中鍵頭表示與連接基的鍵合點，和R1，R2和R4各自獨立地為氫、C1-C8烷基、C5-C15芳烷基或C4-C14芳基，或NR1R2作為一個整體為總共具有4-20個碳原子的環(huán)氨基，R3為具有2-30個碳原子的二價基團或R3和R1、R2與R4中的至少一個一起為總共具有4-20個碳原子的環(huán)氨基的一部分。
優(yōu)選的式(II)化合物為這樣的化合物，其中R1、R2和R4各自獨立地為氫、C1-C8烷基、C5-C15芳烷基或C4-C14芳基，或NR1R2作為一個整體為5或6元單環(huán)氨基，其任選在碳骨架上被C1-C4烷基單、二、三或四取代。
R3為二價基團，選自C2-C8亞烷基，該亞烷基任選還可被C4-C14芳基單或二取代，C5-C15亞芳烷基，C4-C14亞芳基或二(C4-C14亞芳基)，或者R3和R1、R2與R4中的一個一起為5或6元單環(huán)氨基的一部分，該氨基任選還在碳骨架上被C1-C4烷基單、二、三或四取代。
特別優(yōu)選的式(II)化合物是這樣的化合物，其中R1，R2和R4各自獨立地為氫，甲基或乙基，和R3為選自1，2-二(C4-C14芳基)-1，2-亞乙基，1，2-亞環(huán)己基，1，1’-2，2’-二(C4-C14亞芳基)的二價基團或R3和R1、R2與R4中的一個一起為吡咯烷基或哌啶基的一部分。
非常優(yōu)選的式(II)化合物衍生自以下化合物(1R，2R)-1，2-二苯基亞乙基二胺，(1S，2S)-1，2-二苯基亞乙基二胺，(1R，2R)-1，2-二甲基亞乙基二胺，(1S，2S)-1，2-二甲基亞乙基二胺，(1R，2R)-1，2-亞環(huán)己基二胺，(1S，2S)-1，2-亞環(huán)己基二胺，(S)-2-氨甲基-1-乙基吡咯烷，(R)-2-氨甲基-1-乙基吡咯烷，(S)-2-氨甲基1-甲基吡咯烷，(R)-2-氨甲基-1-甲基吡咯烷，(R)-1，1’-二氨基-2，2’-聯(lián)萘，(S)-1，1’-二氨基-2，2’-聯(lián)萘，(R)-1，1’-二氨基-6，6’-二甲氧基-2，2’-聯(lián)苯和(S)-1，1’-二氨基-6，6’-二甲氧基-2，2’-聯(lián)苯，甚至更優(yōu)選為(R)-2-氨甲基-1-乙基吡咯烷和(S)-2-氨甲基-1-甲基吡咯烷。
載體優(yōu)選為微或中孔載體材料。適用于本發(fā)明目的的對微、中和大孔的定義，以及沸石的命名方法均參照IUPAC給以解釋(McCusker等人，Pure Appl.Chem，第73卷，第2期，381-394頁，2001)。適合的載體的例子包括硅膠或如下沸石MOR，X，Y，MCM，ZSM，F(xiàn)AU，MFI，L，BEA，F(xiàn)ER，A和SBA型或AlPO，MAlPO和SAPO型，且所述沸石可任選為同形取代的。特別優(yōu)選中孔沸石，尤其是MCM型，如MCM-41。
優(yōu)選的連接基-載體組合是可以通過如下步驟制得的那些對載體表面進行有機改性，改性方式使其在改性后具有一個或多個官能團(下文稱之為活化載體)并通過這些官能團將其與以上定義的對映體富集的手性氮化合物鍵聯(lián)起來。特別優(yōu)選的官能團是可與胺反應來增加胺的價態(tài)(如由仲胺形成叔胺或由伯胺形成仲胺)的官能團。這種官能團的實例包括氯、溴或碘原子，以及全氟?；a(chǎn)物或磺酸酯基團。
所述有機改性，即，活化載體的制備方法是充分已知的并且可通過本身已知的方式實施，例如.令載體與氯化劑，如四氯化碳，亞硫酰氯，四氯化鈦或五氯化磷反應(參見Beck等人，J.Am.Chem.Soc 1992，114，10834)并隨后與官能化的醇或烷氧基硅烷反應，或.令載體與四氯化硅反應，隨后與仲胺反應，并進一步與官能化的醇或烷氧基硅烷(參見Petrucci等人，Bull.Chem.Soc.Japan，1990，63，988)或硅氮烷反應，或優(yōu)選通過.令載體與四氯化硅或如下式的氯硅烷反應，SiClr(C1-C8烷基)s(C4-C14芳基)t(C5-C15芳烷基)u，其中r為1，2或3且r+s+t+u＝4，并隨后與官能化的醇，氯硅烷或烷氧基硅烷反應。
特別優(yōu)選的活化載體是通過使載體與如下式SiClr(C1-C8烷基)s(C4-C14芳基)t(C5-15芳烷基)u，其中r為1，2或3且r+s+t+u＝4的氯硅烷反應，并隨后與官能化的烷氧基硅烷或如式(IIIa)或(IIIb)的鹵硅烷反應得到的那些Hal-(C2-C12亞烷基)-Si[O(C1-C8烷基)]3(IIIa)Hal-(C2-C12亞烷基)-SiHal3(IIIb)其中，式(III)中，Hal為氯或溴。
非常特別優(yōu)選的活化載體是可以通過使載體與二苯基二氯硅烷反應，隨后與3-溴丙基三氯硅烷反應得到的那些。
同樣在式(I)中，(Mm+)優(yōu)選為呈0，+2和+3形式氧化態(tài)的鈷，呈+1和+3形式氧化態(tài)的銠和銥，呈0和+2形式氧化態(tài)的鎳、鈀和鉑及呈+2形式氧化態(tài)的釕，優(yōu)選為RhI，IrI和PdII。
L優(yōu)選為以下配體類型單烯烴，如乙烯，環(huán)辛烯和環(huán)己烯；二烯烴，如1，5-環(huán)辛二烯(cod)，降冰片二烯(nbd)和丁二烯；腈，如乙腈(ACN)，苯基氰和苯甲基氰；芳烴，如苯，均三甲苯和甲基·異丙基苯；以及陰離子配體，如烯丙基，甲基烯丙基，苯基烯丙基，C1-C8烷基?；珻1-C8烷基?；?，氯，溴和碘。
(Anq-)優(yōu)選為非配位或弱配位的陰離子，如硝酸根，高氯酸根，硫酸根，六氟磷酸根，六氟銻酸根，六氯銻酸根，硼酸根，例如四氟硼酸根和四苯基硼酸根或磺酸根，例如三氟甲磺酸根和九氟丁磺酸根。
作為整個片斷，特別優(yōu)選Rh(cod)BF4，Ir(cod)BF4，Rh(cod)PF6，Ir(cod)PF6，Rh(cod)SbF6，Ir(cod)SbF6，Rh(cod)ClO4，Ir(cod)ClO4，Rh(nbd)BF4，Ir(nbd)BF4，Rh(nbd)PF6，Ir(nbd)PF6，Rh(nbd)SbF6，Ir(nbd)SbF6，Rh(nbd)ClO4，Ir(nbd)ClO4，Pd(烯丙基)BF4，Pd(烯丙基)PF6和Pd(ACN)2(BF4)2。
非常特別優(yōu)選的式(I)化合物是具有如下式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的那些

其中，在各種情況下*表示立體中心，它是R-或S-構型，前提是不包括內消旋式(式(Ic)和(Id)的化合物)，M+是銠I或銥I，和L是cod或nbd，和An-是高氯酸根，六氟磷酸根，三氟甲磺酸根或四氟硼酸根。
為了制備式(I)的化合物，特別是式(Ia)-(Id)的化合物，優(yōu)選這樣的步驟在步驟A)中，式(IV)的活化載體鹵-連接基-載體 (IV)其中，連接基與載體具有式(I)中所述的定義與優(yōu)選范圍，與式(IIa)對映體富集的手性氮化合物反應 其中，適用式(I)中所述的定義與優(yōu)選范圍，反應任選在有機溶劑存在下進行，以及在步驟B)中，通過這種方式所得的式(V)化合物 任選在有機溶劑存在下，與過渡金屬化合物反應得到式(I)的化合物。
本發(fā)明也包括式(V)的化合物，式(I)中所述的優(yōu)選范圍以相同的方式適用。
優(yōu)選的過渡金屬化合物是具有式(VIa)的那些M1(An1)p1(VIa)其中，M1為釕、銠、銥、鎳、鈀或鉑，和An1為氯、溴、乙酸根、硝酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或乙?；蚿1對于釕、銠和銥來說為3，對于鎳、鈀和鉑來說為2，
或式(VIb)的過渡金屬化合物M2(An2)p2L12(VIb)其中，M2為釕、銠、銥、鎳、鈀或鉑，和An2為氯、溴、乙酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根、高氯酸根、六氟銻酸根、四(雙-3，5-三氟甲基苯基)硼酸根或四苯基硼酸根，和p2對于銠和銥來說為1，對于鎳、鈀、鉑和釕來說為2，和L1在各種情況下均為(C2-C12)-烯，如乙烯或環(huán)辛烯，或是腈，如乙腈、苯基腈或苯甲基腈，或L12一起構成(C4-C12)-二烯，如降冰片二烯或1，5-環(huán)辛二烯，或式(VIc)的過渡金屬化合物[M3L2An32]2(VIc)其中，M3為釕，和L2為cod，nbd，烯丙基，甲基烯丙基或芳基，例如，甲基·異丙基苯、1，3，5-三甲基苯、苯，和An3為氯、溴、乙酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根、高氯酸根、六氟銻酸根、四(雙-3，5-三氟甲基苯基)硼酸根或四苯基硼酸根，或式(VId)的過渡金屬化合物M4p3[M5(An3)4](VId)其中，M5為鈀、鎳、銥或銠，和An3為氯或溴，和M4為鋰、鈉、鉀、銨或有機銨，和P3對于銠和銥來說為3，對于鎳、鈀和鉑來說為2，或式(VIe)的過渡金屬化合物[M6(L3)2]An4(VIe)其中，
M6為銥或銠，和L3為(C4-C12)-二烯，例如，降冰片二烯或1，5-環(huán)辛二烯，和An4為非配位或弱配位的陰離子，如甲磺酸根、三氟甲磺酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根、高氯酸根、六氟銻酸根、四(雙-3，5-三氟甲基苯基)硼酸根或四苯基硼酸根。
另外適合的過渡金屬化合物的實例包括Ni(cod)2，Pd2(二亞芐基丙酮)3，環(huán)戊二烯基2Ru，Rh(乙酰丙酮根)(CO)2，Ir(吡啶)2(cod)OTf或多核橋連絡合物，例如，[Pd(烯丙基)Cl]2，[Pd(烯丙基)Br]2，[Rh(cod)Cl]2，[Rh(cod)Br]2，[Rh(乙烯)2Cl]2，[Rh(環(huán)辛烯)2Cl]2，[Ir(cod)Cl]2和[Ir(cod)Br]2，[Ir(乙烯)2Cl]2和[Ir(環(huán)辛烯)2Cl]2。
特別優(yōu)選的過渡金屬化合物是[Pd(烯丙基)Cl]2，[Pd(烯丙基)Br]2，[Rh(cod)Cl]2，[Rh(cod)2Br]，[Rh(cod)2]ClO4，[Rh(cod)2]BF4，[Rh(cod)2]PF6，[Rh(cod)2]OTf(OTf＝三氟甲磺酸根)，[Rh(cod)2]BPh4，[Rh(cod)2]SbF6，RuCl2(cod)，[(甲基·異丙基苯)RuCl2]2，[(苯)RuCl2]2，[(1，3，5-三甲基苯)RuCl2]2，[(甲基·異丙基苯)RuBr2]2，[(甲基·異丙基苯)RuI2]2，[(甲基·異丙基苯)Ru(BF4)2]2，[(甲基·異丙基苯)Ru(PF6)2]2，，[(甲基·異丙基苯)Ru(BPh4)2]2，[(甲基·異丙基苯)Ru(SbF6)2]2，[Ir(cod)2Cl]2，[Ir(cod)2]PF6，[Ir(cod)2]ClO4，[Ir(cod)2]SbF6，[Ir(cod)2]BF4，[Ir(cod)2]OTf，[Ir(cod)2]BPh4，[Rh(nbd)Cl]2(nbd＝降冰片二烯)，[Rh(nbd)2Br]，[Rh(nbd)2]ClO4，[Rh(nbd)2]BF4，[Rh(nbd)2]PF6，[Rh(nbd)2]OTf，[Rh(nbd)2]BPh4，[Rh(nbd)2]SbF6，RuCl2(nbd)，[Ir(nbd)2]PF6，[Ir(nbd)2]ClO4，[Ir(nbd)2]SbF6，[Ir(nbd)2]BF4，[Ir(nbd)2]OTf，[Ir(nbd)2]BPh4，Ir(吡啶)2(nbd)OTf，[Ru(DMSO)4Cl2]，[Ru(ACN)4Cl2]，[Ru(PhCN)4Cl2]和[Ru(cod)Cl2]n，甚至更優(yōu)選[Pd(烯丙基)Cl]2，[Rh(cod)2]OTf，[Rh(cod)2]PF6，[Rh(cod)2]SbF6，[Ir(cod)2]BF4，[Rh(cod)2]OTf，[Ir(cod)2]PF6，[Ir(cod)2]SbF6和[Ir(cod)2]BF4。
要指出，當使用含鹵素的過渡金屬化合物時，另外使用與所存在的鹵素大約等摩爾量的如上定義的非配位或弱配位陰離子的銀或鉀鹽常常是有利的。
可用于步驟A)和B)的有機溶劑一般是脂肪族或芳族的，任選鹵代的烴，如石油醚，苯，甲苯，二甲苯異構體，氯苯，二氯苯異構體，己烷，環(huán)己烷，二氯甲烷或氯仿，以及優(yōu)選醚，如二乙醚，二異丙醚，二氧六環(huán)，四氫呋喃，甲基叔丁基醚或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚。特別優(yōu)選的有機溶劑是甲苯、二乙醚、四氫呋喃和甲基叔丁基醚。
對映體富集的手性氮化合物與活化載體的重量比可以是，例如并優(yōu)選0.02∶1-100∶1，特別優(yōu)選0.1∶1-5∶1，非常特別優(yōu)選0.1∶1-1∶1?？梢允褂酶罅康膶τ丑w富集的手性氮化合物，但不經(jīng)濟。
過渡金屬化合物與式(V)化合物的重量比可以是，例如并優(yōu)選0.005∶1-1∶1，特別優(yōu)選0.01∶1-0.2∶1，非常特別優(yōu)選0.02∶1-0.1∶1。
在步驟A)中，反應溫度是，例如并優(yōu)選0-100℃，特別優(yōu)選20-80℃，非常特別優(yōu)選40-60℃。
在步驟B)中，反應溫度是，例如并優(yōu)選-20-80℃，特別優(yōu)選0-60℃，非常特別優(yōu)選10-30℃。
式(I)化合物可以用本身已知的方式通過過濾和/或離心和/或沉降進行處理，并任選隨后用有機溶劑洗滌，洗滌可以，例如，間歇或連續(xù)進行。為了貯存目的，式(I)的化合物優(yōu)選為干燥的。
式(I)的化合物可以直接用作不對稱反應的催化劑。
因此，本發(fā)明還包括含式(I)化合物的催化劑。
本發(fā)明也包括催化制備對映體富集的化合物的方法，其特征在于使用的催化劑是那些含式(I)化合物的催化劑。
制備對映體富集的化合物的優(yōu)選方法是不對稱加氫，例如氫化前手性的C＝C鍵，如前手性的烯胺、烯烴、烯醇醚；C＝O鍵，如前手性的酮和C＝N鍵，如前手性的亞胺。特別優(yōu)選的不對稱加氫是氫化前手性的酮，特別是α-和β-酮羧酸酯。
優(yōu)選的α-和β-酮羧酸酯是式(VII)的化合物 其中，R5和R7各自獨立地為C1-C12烷基，C1-C12鹵代烷基，C5-C15芳烷基或C4-C14芳基，和
R6不存在或為1，1-(C1-C4亞烷基)。
優(yōu)選，R5和R7各自獨立地為C1-C4烷基或苯基，和R6為亞甲基或不存在。
特別優(yōu)選的式(VII)化合物是苯基乙醛酸甲酯和氯代乙酰乙酸乙酯。
根據(jù)本發(fā)明，α-和β-酮羧酸酯加氫得到對映體富集的式(VIII)的化合物 其中*表示立體中心，其為S-或R-構型，和R5，R6和R7各自具有如式(VII)中所述的定義和優(yōu)選范圍。
可以根據(jù)本發(fā)明制備的化合物特別適合于作為旋光拆分試劑或用在制備藥物或農(nóng)用化學品的方法中。
在本發(fā)明不對稱加氫的優(yōu)選實施方案中，反應溫度為0-200℃，優(yōu)選10-150℃，氫分壓為，例如0.1-200巴，優(yōu)選0.9-100巴，特別優(yōu)選4-30巴。
可用于本發(fā)明不對稱加氫的溶劑特別是脂肪族或芳族的，任選鹵代的烴，如石油醚，苯，甲苯，二甲苯異構體，氯苯，二氯苯異構體，己烷，環(huán)己烷，二氯甲烷或氯仿；醚，如二乙醚，二異丙醚，二氧六環(huán)，四氫呋喃，甲基叔丁基醚或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚，以及優(yōu)選醇，如甲醇、乙醇和異丙醇。
式(I)化合物與底物的重量比為，例如1∶1-1∶10000，優(yōu)選1∶5-1∶1000。
本發(fā)明的優(yōu)點是可以高產(chǎn)率和以有效的方式制備非均相催化劑，并且這些催化劑使得在不對稱合成中獲得高的轉化率和對映異構選擇性。這一事實被認為是特別令人驚奇的，因為如對比例所示，不固定的式(I)化合物的類似物只帶來極低的對映選擇性，即便是有的話。
具體實施例方式
實施例實施例1(用于對比)[鈀(η3-烯丙基)((S)-2-氨甲基-1-乙基吡咯烷)BF4]的制備將[Pd(η3-烯丙基)Cl]2(70毫克，0.19毫摩爾)溶于THF(10毫升)中，與AgBF4(80毫克，0.41毫摩爾)混合并攪拌1小時。把混合物過濾，向濾液中加入胺(48毫克，0.38毫摩爾)并把混合物攪拌30分鐘。沉淀出白色固體，再加入20毫升己烷使得更多的產(chǎn)物沉淀出來。將溶液過濾，用己烷(2×20毫升)和乙醚(2×20毫升)洗滌，殘余物減壓干燥，得到白色粉末(100毫克，理論產(chǎn)率的73％)。
分析計算值C10H21N2PdBF4C，33.14；H，5.80；N，7.73測量值C，33.40；H，5.81；N，7.551H NMR(CD3OD)1.30-4.0(m，CH2烯丙基和胺，18H)，5.55(m，CH，1H)13C NMR(CD3OD)14.8(1)，22.2(4)，25.3(5)，44.2(7)，50.1(2)，53.2(3)，60.3(CH2烯丙基)，69.9(6)，116.3(CH，烯丙基)ESI＝275(M+)，233(M+-烯丙基)實施例2共價固定的[鈀(η3-烯丙基)((S)-2-氨甲基-1-乙基吡咯烷)BF4]的制備a)MCM-41的活化將二氯二苯基硅烷(0.48克)加入到處于THF(15毫升)中的干燥的焙燒過的MCM-41(2.0克)中并攪拌1小時。把溶液冷卻到-78℃，并與3-溴丙基三氯硅烷(1.10克)混合。使混合物緩慢升到室溫并再攪拌8小時。隨后將混合物在50℃下攪拌1小時，濾出活化的載體MCM-41并通過使用THF進行Soxhlet萃取而純化。最后，將載體減壓干燥。
分析C，4.70；H，0.87b)與(S)-2-氨甲基-1-乙基吡咯烷偶聯(lián)將處于THF(15毫升)中的活化載體MCM-41(700毫克)與胺(0.15毫升)一起在50℃下加熱20小時，之后，過濾產(chǎn)物并通過使用THF進行Soxhlet萃取而純化。最后，將產(chǎn)物減壓干燥。
分析C，9.82；H，2.0；N，1.51c)與鈀絡合在Schlenk容器中，將[PdCl(烯丙基)]2(30毫克，0.08毫摩爾)和AgBF4(30毫克，0.15毫摩爾)溶于THF(10毫升)中并攪拌1小時。把溶液過濾，與b)步所得改性的MCM-41混合并攪拌4小時，過濾白色固體，用THF(4×20毫升)洗滌并減壓干燥。
分析C，11.67；H，2.32；N，1.46實施例3(用于比較)[鈀(η3-烯丙基)((1R，2R)-1，2-二苯基亞乙基二胺)BF4]的制備將[Pd(η3-烯丙基)Cl]2(70毫克，0.19毫摩爾)溶于THF(10毫升)中，與AgBF4(80毫克，0.41毫摩爾)混合并攪拌1小時。把混合物過濾，向濾液中加入胺(80毫克，0.38毫摩爾)并把混合物攪拌30分鐘。沉淀出白色固體，再加入20毫升己烷使得更多的產(chǎn)物沉淀出來。將溶液過濾，用己烷(2×20毫升)和乙醚(2×20毫升)洗滌，殘余物減壓干燥，得到白色粉末(156毫克，理論產(chǎn)率的88％)。
分析計算值C17H21N2RhBF4C，45.74；H，4.71；N，6.27測量值C，45.25；H，4.62；N，5.981H NMR(CD3OD)2.98(m，CH反，2H)，4.02(s，NCH，2H)，4.20(m，CH順，2H)，5.47(m，CH中心，1H)，7.1-7.25(m，Ph，10H)13C NMR(CD3OD)56.72(CH2)，64.24(NCH)，114.87(CH)，127.0，127.70，128.25，139.73(Ph)+veESI＝359(M+)實施例4共價固定的[鈀(η3-烯丙基)((1R，2R)-1，2-二苯基亞乙基二胺)BF4]的制備a)MCM-41的活化將二氯二苯基硅烷(0.48克)加入到處于THF(15毫升)中的干燥的焙燒過的MCM-41(2.0克)中并攪拌1小時。把溶液冷卻到-78℃，并與3-溴丙基三氯硅烷(1.10克)混合。使混合物緩慢升到室溫并再攪拌8小時。隨后將混合物在50℃下攪拌1小時，濾出活化的載體MCM-41并通過使用THF進行Soxhlet萃取而純化。最后，將載體減壓干燥。
分析C，4.70；H，0.87b)與(1R，2R)-1，2-二苯基亞乙基二胺偶聯(lián)將處于THF(15毫升)中的活化載體MCM-41(500毫克)與胺(150毫克)一起回流加熱20小時，之后，過濾產(chǎn)物并通過使用THF進行Soxhlet萃取而純化。最后，將產(chǎn)物減壓干燥。
分析C，9.72；H，1.92；N，0.15c)與鈀絡合在Schlenk容器中，將[PdCl(烯丙基)]2(55毫克，0.15毫摩爾)和AgBF4(60毫克，0.3毫摩爾)溶于THF(10毫升)中并攪拌1小時。把溶液過濾，與b)步所得改性的MCM-41混合并攪拌4小時，過濾固體，用THF(4×20毫升)洗滌并減壓干燥。
分析C，10.67；H，2.31；N，0.13實施例5(用于比較)[Rh(cod)((1R，2R)-1，2-二苯基亞乙基二胺)BF4]的制備將[RhCl(cod)]2(64毫克，0.13毫摩爾)溶于THF(10毫升)中，加入AgCF3SO3(50毫克，0.26毫摩爾)并把溶液攪拌1小時。隨后將溶液過濾，將濾液與(1R，2R)-1，2-二苯基亞乙基二胺(50毫克，0.26毫摩爾)混合并把所得溶液攪拌1小時。隨后將溶液減壓濃縮，與己烷(25毫升)混合，沉淀出產(chǎn)品，將混合物過濾，產(chǎn)品用己烷(2×20毫升)和乙醚(2×20毫升)洗滌并減壓干燥，得到黃色粉末(185毫克，90％)。
分析計算值C22H28N2RhBF4C，51.76；H，5.50；N，5.50測量值C，51.44；H，5.57；N，5.291H NMR(CD3OD)1.95(br，m，CH2，4H)，2.46(br，m，CH2，4H)，4.01(s，NCH，2H)，4.24(m，CH，2H)，4.35(m，CH，2H)，7.1-7.3(m，Ph，10H)13C NMR(CD3OD)31.6(CH2)，66.3(NCH)，81.4(CH)，128.5，129.2，129.6，140.5(Ph)+veESI＝423(M+)實施例6共價固定的[Rh(cod)((1R，2R)-1，2-二苯基亞乙基二胺)BF4]的制備a)MCM-41的活化將二氯二苯基硅烷(0.48克)加入到處于THF(15毫升)中的干燥的焙燒過的MCM-41(2.0克)中并攪拌1小時。把溶液冷卻到-78℃，并與3-溴丙基三氯硅烷(1.10克)混合。使混合物緩慢升到室溫并再攪拌8小時。隨后將混合物在50℃下攪拌1小時，濾出活化的載體MCM-41并通過使用THF進行Soxhlet萃取而純化。最后，將載體減壓干燥。
分析C，4.70；H，0.87b)與(1R，2R)-1，2-二苯基亞乙基二胺偶聯(lián)將處于THF(15毫升)中的活化載體MCM-41(500毫克)與胺(150毫克)一起回流加熱24小時，之后，過濾產(chǎn)物并通過使用THF進行Soxhlet萃取而純化。最后，將產(chǎn)物減壓干燥。
分析C，9.72；H，1.92；N，0.15；Br，1.30c)絡合在Schlenk容器中，將[RhCl(cod)]2(30毫克，0.06毫摩爾)和AgBF4(30毫克，0.15毫摩爾)溶于THF(10毫升)中并攪拌1小時。把溶液過濾，與b)步所得改性的MCM-41混合并攪拌4小時，溶液慢慢脫色，過濾黃色固體，用THF(4×20毫升)洗滌并減壓干燥。
分析C，11.23；H，2.02；N，0.12實施例7(用于比較)[Rh(cod)((S)-2-氨甲基-1-乙基吡咯烷]BF4的制備將[RhCl(cod)]2(100毫克，0.20毫摩爾)溶于THF(10毫升)中，加入AgCF3SO3(80毫克，0.41毫摩爾)并把溶液攪拌1小時。隨后將溶液過濾，將濾液與(S)-2-氨甲基-1-乙基吡咯烷(51.2毫克，0.40毫摩爾)混合并把所得溶液攪拌1小時。隨后將溶液減壓濃縮，與己烷(25毫升)混合，沉淀出產(chǎn)品，將混合物過濾，產(chǎn)品用己烷(2×20毫升)和乙醚(2×20毫升)洗滌并減壓干燥，得到黃色粉末(185毫克，90％)。
分析計算值C15H28N2RhBF4C，42.25；H，6.57；N，6.57測量值C，42.79；H，6.61；N，6.591H NMR(CDCl3)1.76(br，m，4H，CH2烯烴)，2.45(br，m，4H，CH2烯烴)，1.55-3.30(m，14H，胺)13C NMR(CDCl3)12.3(1)，21.7(4)，24.3(5)，45.9(7)，51.0(2)，56.6(3)，70.0(6)，30.4，30.7(CH2)，79.7，83.6(CH)+veESI＝339(M+)，231(M+-COD)
實施例8共價固定的[Rh(cod)((S-2-氨甲基-1-乙基吡咯烷]BF4的制備a)MCM-41的活化將二氯二苯基硅烷(0.48克)加入到處于THF(15毫升)中的干燥的焙燒過的MCM-41(2.0克)中并攪拌1小時。把溶液冷卻到-78℃，并與3-溴丙基三氯硅烷(1.10克)混合。使混合物緩慢升到室溫并再攪拌8小時。隨后將混合物在50℃下攪拌1小時，濾出活化的載體MCM-41并通過使用THF進行Soxhlet萃取而純化。最后，將載體減壓干燥。
分析C，4.70；H，0.87b)與(S)-2-氨甲基-1-乙基吡咯烷偶聯(lián)將處于THF(15毫升)中的活化載體MCM-41(700毫克)與胺(0.15毫升)一起在50℃下加熱20小時，之后，過濾產(chǎn)物并通過使用THF進行Soxhlet萃取而純化。最后，將產(chǎn)物減壓干燥。
分析C，9.82；H，2.0；N，1.51；c)與鈀絡合在Schlenk容器中，將[RhCl(cod)]2(30毫克，0.06毫摩爾)和AgBF4(30毫克，0.15毫摩爾)溶于THF(10毫升)中并攪拌1小時。把溶液過濾，與b)步所得改性的MCM-41混合并攪拌4小時，過濾白色固體，用THF(4×20毫升)洗滌并減壓干燥。
分析C，12.45；H，2.45；N，1.6019F MAS NMR譜證實存在BF4-陰離子。
實施例9-15在不對稱加氫中使用催化劑的一般過程在由不銹鋼制成的容量為150毫升的高壓釜中進行不對稱加氫。在每一種情況下，均將10毫克均相催化劑或50毫克固定的催化劑在惰性氣氛下轉移到高壓釜中。
加入苯基乙醛酸甲酯(0.5克)，甲醇(30克)和內標(環(huán)十二烷)并封閉高壓釜。隨后通過用氮氣吹掃三次對高壓釜及其進料口和出料口進行惰化，并且為試驗密封性，最終將其置于5巴的氫壓下。之后，將氫壓增加到20巴，把高壓釜置于反應溫度(313K)下并用機械攪拌器以400rpm的速率攪拌內容物。
使用小型自動取樣閥取內容物樣品以便能檢測反應進程。在反應結束時，將高壓釜在冰浴中冷卻2小時并解除壓力，通過使用手性柱(Chiraldex，20m×0.25mm)的氣相色譜(GC，Varian，型號3400 CX)鑒別產(chǎn)品。
加氫試驗的結果匯總于下表中。

權利要求
1.式(I)的化合物 其中 是對映體富集的手性氮化合物，連接基是同時與對映體富集的手性氮化合物和載體共價連接的基團，載體是微、中或大孔的載體物質，(Mm+)是化合價為m的金屬，L是陰離子或不帶電的配體，n是1、2、3或4，(Anq-)是化合價為q的陰離子，和p是(m-陰離子配體L的數(shù)目)/q。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其特征在于 是如下式(II)的對映體富集的手性氮化合物， 其中鍵頭表示與連接基的鍵合點，和R1、R2和R4各自獨立地為氫、C1-C8烷基、C5-C15芳烷基或C4-C14芳基，或NR1R2作為一個整體為總共具有4-20個碳原子的環(huán)氨基，R3為具有2-30個碳原子的二價基團或R3和R1、R2與R4中的至少一個一起為總共具有4-20個碳原子的環(huán)氨基的一部分。
3.根據(jù)權利要求2的化合物，其特征在于R1、R2和R4各自獨立地為氫、C1-C8烷基、C5-C15芳烷基或C4-C14芳基，或NR1R2作為一個整體為5或6元單環(huán)氨基，其任選在碳骨架上被C1-C4烷基單、二、三或四取代，和R3為二價基團，選自C2-C8亞烷基，該亞烷基還可任選被C4-C14芳基單或二取代，C5-C15亞芳烷基，C4-C14亞芳基或二(C4-C14亞芳基)，或者R3和R1、R2與R4中的一個一起為5或6元單環(huán)氨基的一部分，該氨基任選還在碳骨架上被C1-C4烷基單、二、三或四取代。
4.根據(jù)權利要求1-3中至少一項的化合物，其特征在于載體是微-或中孔載體物質。
5.根據(jù)權利要求1-4中至少一項的化合物，其特征在于載體是硅膠或如下沸石MOR，X，Y，MCM，ZSM，F(xiàn)AU，MFI，L，BEA，F(xiàn)ER，A和SBA型或AlPO，MAlPO和SAPO型，且所述沸石可任選為同形取代的。
6.根據(jù)權利要求1-5中至少一項的化合物，其特征在于載體是中孔沸石。
7.根據(jù)權利要求1-6中至少一項的化合物，其特征在于(Mm+)可以是呈0，+2和+3形式氧化態(tài)的鈷，呈+1和+3形式氧化態(tài)的銠和銥，呈0和+2形式氧化態(tài)的鎳、鈀和鉑及呈+2形式氧化態(tài)的釕。
8.根據(jù)權利要求1-7中至少一項的化合物，其特征在于L是如下種類的配體單烯烴，二烯烴，腈，芳族化合物以及陰離子配體。
9.根據(jù)權利要求1-8中至少一項的化合物，其特征在于(Anq-)為硝酸根，高氯酸根，硫酸根，六氟磷酸根，六氟銻酸根，六氯銻酸根，硼酸根或磺酸根。
10.根據(jù)權利要求1-9中至少一項的化合物，其特征在于它們具有如下式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id) 其中，在各種情況下*表示立體中心，它是R-或S-構型，前提是不包括內消旋式(式(Ic)和(Id)的化合物)，M+是銠I或銥I，和L是cod或nbd，和An-是高氯酸根，六氟磷酸根，三氟甲磺酸根或四氟硼酸根。
11.式(V)的化合物 其中 是對映體富集的手性氮化合物，連接基是同時與對映體富集的手性氮化合物和載體共價連接的基團，載體是被連接基改性的微、中或大孔的載體物質。
12.含有權利要求1-10中一項或多項的化合物的催化劑。
13.權利要求1-10中一項或多項的化合物作為不對稱反應催化劑的用途。
14.催化制備對映體富集的化合物的方法，其特征在于所使用的催化劑是包含權利要求1-10中一項或多項的化合物的那些。
15.根據(jù)權利要求14的方法，其特征在于制備對映體富集的化合物的方法是不對稱加氫。
16.根據(jù)權利要求14的方法，其特征在于不對稱加氫是α-和β-酮羧酸酯的加氫。
17.根據(jù)權利要求16的方法，其特征在于α-和β-酮羧酸酯是具有式(VII)的那些 其中，R5和R7各自獨立地為C1-C12烷基，C1-C12鹵代烷基，C5-C15芳烷基或C4-C14芳基，和R6不存在或為1，1-(C1-C4亞烷基)。
18.根據(jù)權利要求15-17中至少一項的方法，其特征在于在不對稱加氫的情況下，反應溫度為0-200℃，氫分壓為0.1-200巴。
19.根據(jù)權利要求15-18中至少一項的方法，其特征在于使用的溶劑是脂肪族或芳族的任選鹵化的烴，醚和/或醇。
20.根據(jù)權利要求14-19中至少一項的方法，其特征在于根據(jù)權利要求1-10中至少一項的化合物與底物的重量比為1∶1-1∶10000。
21.通過權利要求14-20中至少一項的方法所制備的化合物作為旋光拆分試劑或在制備藥物或農(nóng)用化學品的方法中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及由相應的酮羧酸酯制備對映體富集的α－和β－羥基羧酸酯的方法，以及可用于該方法的固定的過渡金屬絡合物。
文檔編號C07C67/31GK1530367SQ20041002830
公開日2004年9月22日 申請日期2004年2月12日 優(yōu)先權日2003年2月12日
發(fā)明者J·M·托馬斯, B·F·G·約翰森, R·拉亞, M·D·瓊斯, G 約翰森, J M 托馬斯, 瓊斯 申請人:拜爾化學品股份公司